注射用奥扎格雷钠工艺20mg参考资料.docx
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注射用奥扎格雷钠工艺20mg参考资料.docx
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注射用奥扎格雷钠工艺20mg参考资料
题目
注射用奥扎格雷钠(20mg)工艺规程
编号
STP-MA-GY-015-02
制定人
制定日期
年月日
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审核人
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版本状态
第2版
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年月日
变更内容
颁发部门
生产技术部
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制定日期
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批准日期
年月日
审核人
审核日期
年月日
复制份数
4份
生效日期
年月日
分发部门
行政管理部、质量保证部、粉针制剂车间
1、产品概述……………………………………………………………………………………2
2、批准文号……………………………………………………………………………………2
3、处方与依据…………………………………………………………………………………2
4、生产工艺流程图和生产环境洁净区划分…………………………………………………2
5、操作过程及工艺条件………………………………………………………………………4
6、环境卫生和工艺卫生.……………………………………………………………………8
7、纯化水和注射用水的质量标准…………………………………………………………10
8、原辅料的质量标准及检查方法…………………………………………………………10
9、中间体质量标准及检查方法……………………………………………………………10
10、包装材料质量标准及检查方法…………………………………………………………10
11、成品质量标准及检查方法……………………………………………………………11
12、原辅料消耗定额、经济技术指标、物料平衡及计算公式…………………………11
13、设备一览表及主要设备生产能力………………………………………………………12
14、技术安全和劳动保护……………………………………………………………………13
15、劳动组织及岗位定员、生产定额………………………………………………………13
1.产品概述
1.1产品名称:
Aozhageleina
SodiumforInjection
1.2剂型:
注射剂(无菌冻干品)
1.3性状:
本品为白色或类白色疏松块状物。
1.4适应症:
适用于治疗急性血栓性脑梗死和脑梗死所伴随的运动障碍。
1.5用法用量:
成人一次80mg,一天2次,溶于500ml生理盐水或5%葡萄糖溶液中,静脉滴注,2周为一疗程。
1.6规格:
20mg(以奥扎格雷钠C13H11N2NaO2计)
1.7有效期:
二年
1.8贮藏条件:
遮光,密闭保存。
2.批准文号:
国药准字H
3.处方和处方依据:
3.1处方:
奥扎格雷182.4g(折干折纯)
氢氧化钠35g
甘露醇800g
枸掾酸2.0g
0.1mol/L盐酸溶液或0.1mol/L氢氧化钠溶液适量
注射用水加至20000ml
制成10000支
3.2处方依据:
《国家食品药品监督管理局标准》注射用奥扎格雷钠项下规定
4.生产工艺流程图和生产环境洁净区划
提示说明:
局部百级区万级区
十万级区一般区
※关键控制点
☆为物料需要进行供应商质量审计
关键控制点控制项目:
工序
质量控制点
质量控制项目
频次
制水
纯化水
电导率
1次/2小时
酸碱度
1次/2小时
全检
1次/周
注射用水
电导率
在线监控
pH值
1次/2小时
《中国药典》全项
1次/周
配制
混合后
pH值
1次/班
滤后药液
溶液的颜色
1次/班
可见异物
有关物质
含量
洗瓶
过滤后注射用水
可见异物
随时/班
清洗后西林瓶
清洁度
随时/班
干燥、灭菌
温度网带速度
随时/班
灌装
灭菌后西林瓶
可见异物
1次/班
灌装后半成品
装量
随时/班
可见异物
加塞率
冻干
冻干过程
温度、时间
2小时/班
轧盖
轧盖过程
铝盖圆整性、轧盖紧密闭度、外观
随时/台
包装
在线包装品
异物检查
随时/班
贴标
内容、字迹
随时/班
装盒
数量、说明书、标签
随时/班
标签
内容、数量、使用记录
每批
装箱
数量、装箱单、印刷内容
每箱
5、操作过程及工艺条件
5.1核对原、辅料品名、规格、批准文号与生产品种要求一致。
5.2称量:
,标明品名、批号、数量。
5.2.2计算与称量应要双人复核,即一人操作,一人复核,并且工艺技术员现场监督,称量完毕后,要立即封闭原辅料。
5.3配液:
,加入总体70%注射用水适量,加热,搅拌使其全部溶解。
,搅拌均匀。
,补加注射用水至全量。
5.3.580℃保温30分钟。
,除碳后降温。
;车间控制项目:
酸碱度、可见异物)。
,并填写生产记录。
5.4西林瓶的清洗、灭菌:
5.4.1根据生产指令单领取所用的西林瓶。
5.4.2将除去外包的西林瓶整齐的码放在冻干盘中,运至洗瓶间。
5.4.3用纯化水粗洗,然后进行注射用水和压缩空气的水、气交替冲洗。
5.4.4然后进入隧道进行灭菌(灭菌温度大于310℃,网带速度<136mm/min,即灭菌时间12分钟)。
5.5丁基胶塞的洗涤和灭菌:
,首先进行真空加料。
5.5.5按下硅化,设定值为10分钟。
按10ml/万支加入硅油量。
加硅油时,应先打开硅油阀,使清洗箱排气,然后加硅油关上硅油阀,硅油加热温度为85℃。
,蒸气灭菌温度为121℃灭菌,灭菌时间为30分钟,灭菌后,真空干燥时间为8分钟。
,热风灭菌时间为10分钟,真空干燥时间为5分钟,烘干温度为110℃。
,冷却温度为60℃,挂上状态标识,待用。
5.6灌装:
,且无菌有效期为24小时。
,装量要求±4%。
,排空物料管道的气体。
,正式进入生产工作模式。
点击start,进行生产操作。
,确保灌装精度控制在±4%。
,进行生产排空,关掉本次批号。
进行Cip,如需要再进行Sip。
,清场,挂上状态标识。
5.7冻干:
,至冻结为止。
预冻的温度设定为-40℃,2小时后打开冷阱降温,再过1.5小时后开始抽真空。
板层温度设定为-10℃,同时打开真空控制150ubar,保持时间36小时。
,3个小时后产品达到35℃以上,关真空控制,保持1小时。
,在真空度0.40bar时,压塞,放气,出箱。
,清场,挂上状态标识。
5.8轧盖:
,状态标识是否符合生产要求,轧盖机及其辅助设施是否清洁,所用的容器工具是否已清洁、消毒,并在有效期之内。
铝盖中间产品是否符合质量要求,确认无误后,进行生产操作。
,随时观察扎盖情况。
,放入自动上盖器。
5.8.4开启上瓶和出瓶的理瓶机,打开传送带。
,建立本次生产的批号。
,清场,挂上状态标识。
5.9目检:
,状态标识是否符合生产要求,目检台及其辅助设施是否已清洁,容器具、工具是否已清洁,确认无误后,进行生产操作。
,打开灯检机。
,检查是否有冻型不良、掉底、歪盖、炸瓶等不合格品,并将其捡出的不合格品送不合格品室,按规定进行销毁处理。
,清场,挂上状态标识。
5.10贴标:
,双人核对无误后,将目检机输送过来的半成品贴标。
,不得有歪签、污签、破签等不合格品。
5.11包装:
,箱口处用胶带封口。
,同时填写请验单,中心化验室按成品取样方法取样,按成品项目进行检验。
,使之符合大箱的外形尺寸。
,封箱、喷码、捆扎。
,封箱效果和捆扎松紧度。
,清场,挂上状态标识。
6.环境卫生和工艺卫生
6.1.生产环境卫生
,室内墙面、地面、顶棚应光滑、无缝隙、不得有颗粒物质脱落,并能耐受清洗和消毒,且通道宽敞并具有足够的照明设备。
,温度为18℃-26℃,相对湿度为45%-65%,以保证药品质量;一般生产区设置了舒适性空调以改善操作工人的劳动环境。
,且在生产过程中液封不得打开。
,以防止飞虫进入。
6.1.7室内应布局合理,防止原辅料、半成品的交叉污染和混淆,并设置相应的半成品贮存室。
,无跑、冒、滴、漏,药物直接接触的设备表面光洁,易清洁耐腐蚀,与生产的药物不发生化学变化或吸附物料。
6.1.9设备、工具、容器按管理规范清洁、消毒并定置存放,清洁和灭菌有效期均为24小时。
,进行高效的更换。
,外观检查应无浮尘,无油渍、清洁整齐、地面无积水。
清洁工具应选用不掉纤维,不散尘埃的材料,按不同洁净区域严格划分:
万级下局部百级设备用带标记的丝光抹布,墙和地面用无标记的丝光抹布;万级设备用无标记的丝光抹布,墙和地面用黄色的丝光毛巾;十万级设备用粉色丝光毛巾,十万级墙和地面用蓝色丝光毛巾。
并且分别存放,清洗,各区专用,不得跨区使用,分别定置存放于清洁卫生工具间。
消毒清洁剂单月使用0.2%新洁尔灭、双月使用75%酒精等。
,每班生产前用臭氧发生器通过空气净化系统对室内熏蒸3小时。
且每月进行一次甲醛熏蒸。
6.2工艺卫生:
,每一年体检一次,不得患有传染性疾病和皮肤病。
,吃食品,不得存放与生产无关的物品和私人杂物。
,不得混用。
6.2.4操作人员应具有良好的卫生习惯,按照规定要求洗手、洗澡、剪指甲、更衣,保持个人清洁卫生。
6.2.5进入生产洁净区的岗位操作人员不得化妆、不得带饰物,按规定更衣,工帽、工鞋穿戴整齐,头发不得暴露,要求佩带无菌手套,不得裸手操作,且15分钟消毒一次。
,不得有大幅度的动作。
,必要时采取有效消毒措施,并按规定的净化程序进入洁净室,并有明显的状态标志。
6.2.9进入洁净区有严格的监控和管理制度,严格控制洁净区的人数,并对经批准的非本生产区进出人员及进出时间进行登记或记录。
,并能严格执行,记录完整。
,不得有遗留物。
,消毒剂应定期轮换使用,75%乙醇和0.2%新洁尔灭每月更换使用,一保证消毒效果。
附表洁净区空气净化监测表。
检测项目
检测方法
标准(万级)
标准(十万级)
测定位置
测定频次
温湿度
温、湿度计
温度18—26℃
湿度45—65%
温度18—26℃
湿度45—65%
室内
2次/班
压差
压差计
不同等级压差≥5Pa;与室外压差≥10Pa
不同等级压差>5Pa与室外压差≥10Pa
室内、外
2次/班
风速
换气次数
风速仪
>25次
>15次
进风口
1次/季度
尘挨粒子数
离地面1米
粒径≥0.5um
≤35万个/m3
粒径≥0.5um
≤350万个/m3
洁净室
1次/半月
沉降菌落
取9公分双碟露置30分钟后培养48h
平均≤3个
平均≤10个
洁净室
百级:
1次/每周
万十万级:
1次/半月
浮游菌
浮游菌检测仪
≤100个/m3
≤500个/m3
洁净室
万级:
1次/每月
7.纯化水、注射用水的质量标准和检验方法
7.1纯化水质量标准:
STP-MA-FL-002-02
7.2纯化水检验方法:
SOP-QC-4002-02
7.3注射用水质量标准:
STP-MA-FL-001-02
7.4注射用水的检验方法:
SOP-QC-4001-02
8.原辅料质量标准:
8.1奥扎格雷质量标准:
STP-MA-YL-007-02
8.2奥扎格雷检验方法:
SOP-QC-3007-02
8.3活性炭767型质量标准:
STP-MA-FL-023-02
8.4活性炭767型检验方法:
SOP-QC-4023-02
8.5甘露醇质量标准:
STP-MA-FL-017-02
8.6甘露醇检验方法:
SOP-QC-4017-02
8.7枸橼酸质量标准:
STP-MA-FL-022-02
8.8枸橼酸检查方法:
SOP-QC-4022-02
9.注射用奥扎格雷钠中间体质量标准和检验方法
9.1注射用奥扎格雷钠中间体质量标准:
SOP-QA-ZP-016-02
9.2注射用奥扎格雷中间体检验方法:
SOP-QC-5016-02
10.包装材料质量标准
10.1制抗生素玻璃瓶质量标准:
STP-MA-BC-006-02
10.3药用氯化丁基橡胶瓶塞质量标准:
STP-MA-BC-005-02
10.4铝塑组合盖质量标准:
STP-MA-BC-008-02
10.5注射用奥扎格雷钠说明书质量标准:
STP-MA-BC-021-02
10.6注射用奥扎格雷钠标签质量标准:
STP-MA-BC-022-02
10.7注射用奥扎格雷钠小盒质量标准:
STP-MA-BC-023-02
10.8注射用奥扎格雷钠外箱质量标准:
STP-MA-BC-024-02
10.9打包带质量标准:
STP-MA-BC-001-02
10.10塑托的质量标准:
STP-MA-BC-007-02
11.注射用奥扎格雷钠质量标准和检验方法
11.1注射用奥扎格雷钠质量标准:
STP-MA-CP-016-02
11.2注射用奥扎格雷钠检验方法:
SOP-QC-6016-02
12、原、辅料消耗定额、技术经济指标、物料平衡和计算方法
12.1原、辅料消耗定额
品名
单位
理论用量(8万支)
损耗率
消耗定额(8万支)
备注
奥扎格雷
Kg
1.46
5%
1.53
氢氧化钠
Kg
0.28
5%
0.294
甘露醇
Kg
6.4
5%
6.72
枸掾酸
Kg
0.016
5%
0.0168
活性炭
g
160
0
160
西林瓶
支
80000
5%
84000
胶塞
个
80000
3%
82400
铝盖
个
80000
2%
81600
标签
张
80000
5%
84000
塑托
个
13333
1%
13467
小盒
个
13333
2%
13600
说明书
张
13333
1%
13467
大箱
个
112
0
112
合格证
张
112
1%
113
胶带
米
168
1%
170
打包带
米
672
1%
679
12.2经济技术指标:
岗位名称
收率(%)
岗位名称
收率(%)
配制
85%--100%
目检
92%--100%
灌装
90%--100%
包装
97%--100%
轧盖
95%--100%
总成品率:
80%--110%
12.3物料平衡及计算方法
品名
物料平衡%
品名
物料平衡%
药液
90%--100%
说明书
97%--100%
西林瓶
97%--100%
大箱
100%
胶塞
97%--100%
检封
97%--100%
铝盖
97%--100%
垫板
97%--100%
小盒
97%--100%
胶带
97%--100%
塑托
97%--100%
打包带
97%--100%
标签
97%--100%
物料平衡的计算方法:
实际用量+剩余量+损耗量
×100%
理论用量
13.设备一览表及主要设备生产能力
设备名称
规格型号
单位
数量
生产能力
生产厂家
配制罐
500L
台
1
500L
温州市商泰轻工有限公司
除菌过滤器
φ300
台
2
----
颇尔过滤器有限公司
超声波洗瓶机
HYDRA150021A
台
1
400瓶/分
伊马
灭菌干燥机
B.G1250FL
台
1
400瓶/分
伊马
灌装机
F2000
台
1
400瓶/分
伊马
冻干机
40m2
台
2
80000瓶
爱德华
轧盖机
AUL400
台
1
400瓶/分
伊马
胶塞清洗机
KJCS-4
台
1
12000只
温州亚光机械制造有限公司
目检机
DJ-60
台
4
60瓶/分
哈中意
贴签机
DJ型
台
1
43m/分
上海理丰
封箱机
YF-II
台
1
12箱/分
杭州永创
捆扎机
MH-102A
台
1
≥35/道
杭州永创
远红外烘箱
SHZ
台
2
----
哈中意
铝盖清洗机
LGQX
台
1
9万/次
哈尔滨中意制药机械厂
卫生级灭菌柜
XG1.DWX-0.36B
台
1
----
山东新华医疗器械厂
空压机
LGD-7/10-X
台
2
3.0米3/分
日本神钢
冷冻式干燥机
F-50A
台
1
3米3/分
富阳市盛大机电制造有限公司
纯蒸汽发生器
LQ500
台
1
500L/h
淄博华周制药设备有限公司
多效蒸馏水机
LD2000-5B-CC
台
1
2t/h
淄博华周制药设备有限公司
纯化水制备系统
-----
套
1
4t/h
宝应华东净化设备有限公司
卫生级灭菌柜
XG1.DWE-0.6B
台
1
----
山东新华医疗器械厂
卫生级灭菌柜
XG1.DWG-2.5B
台
1
----
山东新华医疗器械厂
洗衣机
XGB-15D
台
4
7kg
南京LG熊猫电器有限公司
14、技术安全和劳动保护
14.1生产操作人员上岗前必须进行劳动安全教育,生产时严格遵守各岗位的工艺规程并按岗位操作法操作,同时要严格注意下列事项:
14.1传动设备
14.1.1机械传动设备的传动部位设置可靠的防护装置,严防超负荷运转。
,清理机器排除故障,注油等时必须停车进行。
,要切断电源停车,不准一人检测另一人启动电机,以防发生事故。
14.2受压设备
14.2.1受压设备严禁撞击敲打,要定期试压检查,不准超温、超压。
,而且要定期检查,防止失灵。
14.3电器设备
,并设置可靠的接地装置。
14.3.2一切电器设备发生故障时,必须通知值班电工、仪表工进行维修。
14.3.3如发现电器设备有焦糊、味冒、火花等,应立即拉下电闸,通知值班电工维修。
14.3.4严格遵守紫外灯的使用规则则,紫外灯不可直射眼睛。
14.4化学物品
,必须建立严格的发放贮存制度,要有专人管理,贮存要有一定限度。
,为防止灼伤人体,操作时必须穿戴好防护用品,并严格按操作规程操作。
14.5发热设备
,以防干扰环境温度及避免烫伤事故发生。
14.5.2灭菌等岗位的操作人员应加强安全技术教育,严格按工艺规程操作,确保质量及安全。
,在设计中采取单独房间设置,以防干扰周围环境和其他岗位。
15、劳动组织及岗位定员、生产定额
岗位
班次
定员
每班工时
产量
备注
洗塞、洗瓶
1
3
8小时
80000
配制、过滤
1
4
5小时
80000
灌装
1
6
8小时
80000
冻干
3
6
8小时
80000
轧盖
1
2
8小时
80000
目检
1
6
8小时
80000
贴签包装
1
12
8小时
80000
制水
3
4
8小时
80000
洗衣、灭菌
1
2
8小时
80000
空调
3
3
8小时
80000
技术员
1
1
8小时
80000
核算员
1
1
8小时
80000
工段长
1
1
8小时
80000
主任
1
1
8小时
80000
卫生员
1
2
8小时
80000
维修工
1
1
8小时
80000
质量检员
1
1
8小时
80000
定员:
56人总工时:
436小时
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