来曲唑降低卵巢过激综合征发生的可能机制.docx

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来曲唑降低卵巢过激综合征发生的可能机制

来曲唑降低卵巢过激综合征发生的可能机制

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【关键词】卵巢过度刺激综合征；芳香酶抑制剂；三唑类；综述[文献类型]

卵巢过度刺激综合征（OHSS）是一种常见的医源性疾病，常发生于控制性超排卵患者。

随着辅助生殖技术的开展，促排卵药物的使用越来越普遍，如克罗米酚（clomiphene,CC）、尿促性腺激素（humanmenopausalgonadotrophin,HMG）、人绒毛膜促性腺激素（humanchorionicgonadotropin,hCG）、纯卵泡刺激素（purefollicle-stimulatinghomrmone,pureFSH）、促性腺激素释放激素（gonadotropinreleasinghormone，GnRH）等，OHSS的发生率呈上升趋势。

芳香化酶是雌激素合成的限速酶，来曲唑（letrozole,LE）是一种口服的非甾体类第三代芳香化酶抑制药，半衰期短（48h），不占据雌激素受体，多诱导单个卵泡发育，且没有外周抗雌激素的作用。

LE导致OHSS的发生罕见报道，主要与其对雌激素、孕激素、血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）等方面的影响有关，现就LE与OHSS发生之间的关系做一综述。

　　1OHSS与雌激素、孕激素、VEGF

OHSS是随着辅助生殖技术的开展，广泛使用超促排卵药物而出现的一类严重的医源性并发症。

OHSS以多卵泡的发育、血雌二醇（estradiol，E2）水平升高和卵巢增大为特点，严重者可出现肾功能衰竭和血管栓塞，甚至危及生命。

OHSS的发生率约为0.5%～5%，发病机制不明，可能是由于过多的外源促性腺激素使卵巢合成过多的雌激素、前列腺素，并激活了卵巢肾素血管紧张素系统，也与VEGF、白细胞介素家族（IL2,IL6,IL8,IL10,IL18）、细胞黏附分子、一氧化氮、血管性血友病因子、组胺、催乳素等有关[1]。

　　1.1OHSS与雌激素

　　多数学者认为，OHSS与hCG注射前的雌激素水平直接相关，雌激素水平越高，发生OHSS的可能性越大。

Gustofson等对47位E2水平明显升高的OHSS高危患者使用醋酸加尼瑞克（GnRH拮抗剂），E2水平明显下降，OHSS发生率降低，并获得68.1%的妊娠率[1]。

也有研究发现，hCG注射日血E2水平超过6000pg/mL,卵泡数30个者,都是辅助生殖技术中发生重度OHSS的高危因素。

Babyof等对28例多囊卵巢（polycysticovary，PCO）患者行体外授精（invitrofertilisation,IVF）治疗，应用FSH和GnRH拮抗剂促排卵，最后促卵泡成熟随机的分成两组，一组应用短效GnRH激动剂（GnRHa），另一组应用hCG.GnRHa组的抑制素A、E2和孕酮（progesterone,P）显著低于hCG组，以胚胎移植日最为明显，该组均未发生OHSS，而hCG组有4例发生严重的OHSS。

从而推断，用GnRHa代替hCG促卵泡最后成熟可以显著降低黄体期抑制素A、E2和P，预防OHSS的发生[2]。

注射hCG日E2浓度是判断OHSS高危病例的常用指标之一。

Aboulghar等研究发现，随着E2水平的升高，发生OHSS的风险也增加，监测E2可有效预防OHSS[3]。

在控制性超促排卵中，对有OHSS高危因素的患者，当血清E2值升高时停止注射促性腺激素，继续使用GnRH类似物，直至血清E2降至安全范围时再注射hCG可降低E2,降低OHSS的发生率[4]。

未发生OHSS者E2水平在注射hCG后不再继续增加，而OHSS者在注射hCG后E2仍继续显著增加，说明连续监测E2对OHSS的预测有一定作用。

　　1.2OHSS与孕激素

　　Ohba等通过建立OHSS大鼠模型，证实P可导致毛细血管渗透性增加、卵巢增大，与OHSS的病理生理过程有关。

抗孕激素美服培酮（Mifepristone,RU486）干预后，能减缓OHSS的病情发展，减少卵巢VEGF的产生，并呈剂量依赖性，证实P可能通过特异性增加卵巢VEGF的表达参与OHSS的发生[5]。

Manolopoulos等发现，9例使用HMG或重组FSH（recombinantFSH,rFSH）患者，给予GnRH诱导排卵后发生OHSS者，腹水和血清中E2、P显著升高[6]。

另外也有报道，在研究OHSS与E2、P之间的关系中，给予实验动物FSH及黄体生成素（LH）各75单位，共7d，最后给予2500单位hCG刺激排卵，与基础水平相比，给药后血E2和P明显升高。

　　1.3OHSS与VEGF

　　1994年，Mcaure等第一次提出VEGF与OHSS发病的相关性，发现OHSS患者腹水中VEGF水平显著升高，VEGF抗血清可以减少70%的OHSS腹水形成。

Wang等研究也发现，hCG通过上调卵巢颗粒细胞VEGFmRNA，对于OHSS的发生起重要作用[7]。

动物研究证实，VEGFmRNA于LH峰值后表达增加，VEGFmRNA与hCG呈时间剂量依赖关系，血、腹水、卵泡液中VEGF与OHSS显著相关，发生严重OHSS者腹水中VEGF是血管高渗透的主要媒介。

也有研究发现，OHSS组取卵日的血清和卵泡液VEGF水平均明显高于非OHSS者，注射hCG后36h，卵泡液中的浓度约为腹水中的100倍，提示VEGF参与OHSS的发生。

Albert等选择人肺微血管内皮细胞（HUMECL）作为OHSS的体外模型，当HUMECL与高剂量的E2一起培养时，VEGF、IL6、IL1未见明显改变。

然而，当hCG作用于HUMECL，可引起VEGF的急剧释放和IL6的显著增加，同时导致VEGG受体表达增加，从而引起血管通透性增加，抗人VEGF抗体可逆转上述变化[8]。

Soares等提出，用LH或GnRH类似物诱导排卵可防止VEGF过度表达，减少OHSS的发生率[9]。

　　目前较一致的看法是，血清VEGF水平可预测OHSS发生。

对423位进行IVF治疗或IVF/卵母细胞单精子显微注射（intracytoplasmicsperminjection,ICSI）的患者分别测定hCG注射日、取卵日、移植日的血清VEGF，发生OHSS的患者，在hCG注射日和移植日的血清游离VEGF显著升高。

福建医科大学学报2009年9月第43卷第5期陈小莉等：

来曲唑降低卵巢过激综合征发生的可能机制

　　2LE调节OHSS的可能机制

LE的促排卵机制目前尚不清楚，可能通过中枢和外周机制来实现。

中枢性：

通过抑制芳香化酶活性，阻碍雄激素向雌激素的转化，降低机体内雌激素水平，从而解除雌激素对下丘脑/垂体的负反馈抑制，促性腺激素分泌增加，促进卵泡的发育和排卵；外周性：

通过抑制芳香化酶活性，在卵巢水平阻断雄激素向雌激素的转化，导致卵巢内雄激素短暂蓄积，从而增加卵巢内卵泡对FSH的敏感性。

研究发现，LE可明显降低OHSS的发生，推测可能与以下几点有关：

　　2.1LE通过降低雌激素水平影响OHSS的发生

　　在IVF或ICSI周期中，取卵后于黄体期给予LE2.5mg研究其对黄体功能的影响，发现LE减少E2水平,使LH峰快速回复，有利于防止OHSS[10]。

Fatemi等也报道,黄体期给予LE5mg，与安慰剂组相比，hCG注射后的第4，7，10天，E2明显降低[11]。

Bayar等对46位因男方不育或不明原因不孕的妇女给予LE或CC，两组hCG注射日雌激素水平分别是191.5pmol/L与476.0pmol/L，差异有显著性意义[1213]。

Topipat等也有相同报道[14]。

Gregoriou等对CC联合宫内人工授精（intrauterineinseminationIUI）失败者，采用LE联合IUI或FSH联合IUI方案，结果发现，LE组hCG注射日E2水平明显降低，OHSS风险也较低[1516]。

另外有报道，IUI中，LE联合rFSH组的E2峰明显低于CC联合rFSH组（914±187pg/mL；1207±309pg/mL）。

Sh等也做了相同研究，结果同前[17]。

Mitwally等对不明原因不孕及FSH促排卵低反应者进行研究，IUI周期中对比单用FSH与联合使用LE组，结果发现，后者所需FSH量显著下降，成熟卵泡数和临床妊娠率增加，每成熟卵泡的平均血E2水平明显降低[1819]。

Requena等也发现，LE可减少癌症治疗中有妊娠要求者的E2水平，对乳腺癌患者，用促性腺激素加上LE（5mg/d）促排卵，可明显降低E2水平，且不影响卵母细胞的质量、受孕率及所获的胚胎数目[20]。

　　2.2LE通过调节孕激素水平减少OHSS的发生

　　Steirteghem等发现，对15位接受IUI治疗者给予LE2.5mg/d和CC100mg/d，结果显示，月经第9，13，15天及IUI治疗后第3，6天LE组血E2明显降低，LH峰日血E2与P明显降低，卵泡数减少[21]。

Badawy等的研究发现，对438个多囊卵巢综合征（PCOS）患者（1063个排卵周期）随机给予LE和CC促排卵，结果同前[22]。

在研究LE与CC对小鼠子宫内膜容受性和激素水平的影响中发现，LE组模型E2、P明显低于CC组。

另有报道，采用LE0.1,0.5,1mg·kg-1·d-1,连续灌胃21d建立PCOS大鼠模型，模型组血E2、P明显降低，并与LE呈剂量依赖性。

　　2.3LE通过调节VEGF的水平影响OHSS的发生

　　LE在促排卵应用及动物实验中,与血清、卵泡液中的VEGF的关系鲜见报道。

Robb等研究发现，在狒狒的早期妊娠阶段，LE抑制E2可减少胎盘滋养层VEGF的表达[23]。

Bottini等发现,单用LE及加上环磷酰胺对早期乳癌患者进行治疗6月，对比治疗前与治疗后残余组织中的VEGF，发现2种方案均可明显降低VEGF的表达[24]。

另有报道，高浓度的三苯氧胺、LE等可抑制VEGFA基因转录。

Ludwig等对重度OHSS患者的血细胞比容、血hCG、血E2、血VEGF进行分析后发现，血E2与血VEGF呈统计学相关[25]。

研究表明,月经周期优势卵泡和黄体VEGF与血清E2、P呈正相关。

如上所述，推测LE可能通过降低E2减少VEGF的分泌而降低OHSS的发生率。

LE促排卵作用与VEGF的关系还有待临床及实验的进一步研究。

　　3LE应用于PCOS患者的临床观察

　　3.1PCOS是发生OHSS的高危因素

　　PCOS临床表现以月经稀发的慢性或持续无排卵、高雄激素血症和卵巢多囊样变为特征。

由于PCOS或PCO者对促性腺激素敏感，促排卵过程中卵泡数量较多，雌激素水平明显增高，使发生OHSS和多胎妊娠的危险性明显增加。

Tummon等对相关数据分析后发现，PCO与OHSS有明显的相关关系，辅助生殖技术前发现PCO者，采取缜密的措施使治疗更加平稳显得尤其重要[26]。

PCO/PCOS者IVF周期中无论是否发生OHSS均维持高水平的E2值，卵泡液VEGF在OHSS患者及PCO/PCOS者均升高。

该研究也发现，PCO/PCOS者发生OHSS的危险增加。

2002年，Agrawal等将黄体颗粒细胞与FSH、LH、hCG共同培养，PCO或PCOS者黄体颗粒细胞释放的VEGF均高于正常组，而最终发展为OHSS者黄体颗粒细胞释放的VEGF高于非OHSS者。

同时也提出，PCO的妇女的血VEGF较正常组高，卵巢基质血流较丰富，其观点与免疫组织化学法发现的卵巢多囊变基质中VEGF表达增加一致[27]。

近年来国内外的研究发现，某些卵巢局部调节因子的紊乱是PCOS发病的一个重要环节，白血病抑制因子和VEGF就是两种重要的卵巢局部调节因子，这两种因子的异常表达可能与PCOS的发病密切相关。

　　3.2LE对于PCOS患者的适用性

　　近来，有些学者提出，对于PCOS采用芳香化酶抑制剂模拟CC的作用，其目的在于提高排卵率和妊娠率,同时减少多胎妊娠率及OHSS的发生率。

对1387位CC促排卵失败的PCOS患者中，LE、CC/rFSH、rFSH三组的排卵率分别为79.30%，56.95%和89.89%；妊娠率分别为23.39%，14.35%和17.92%。

LE组排卵率、妊娠率均较高。

当基础雌激素60pg/mL时，LE促排卵更有效[28]。

对106位PCOS患者随机给予LE2.5mg或CC100mg，结果LE组观察到较高的排卵率和妊娠率，有可能成为PCOS不孕患者的一线用药。

Bayar等对74位PCOS不孕患者进行观察，hCG注射日E2水平相差悬殊，LE与CC组分别是189pg/mL和386pg/mL，前者可获得较高的排卵率与妊娠率[29]。

Mitwally的一项随机研究显示，与单用FSH相比，LE联合FSH可减少PCOS患者的FSH用量，提高卵巢对FSH的反应性，获得较高的妊娠率，减少OHSS发生率。

　　芳香化酶抑制剂——LE在生殖领域中的研究已取得一定的进展，特别是在促排卵治疗中的地位日益突出，已被证实能抑制雌激素合成，具有类似CC的促排卵作用，且能减少OHSS和多胎发生的危险，对子宫内膜的影响相对较小，无反应放弃率明显低于CC。

因此，LE可作为PCOS患者促排卵的另一种选择，特别是CC无反应、子宫内膜薄和曾经发生过OHSS的患者。

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