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EMA制剂成品生产指南中英文完整版
EMA制剂成品生产指南-2017
4JJuly2017
EMA/CHMP/QWP/245074/2015
CommitteeforHumanMedicinalProducts(CHMP)
Guidelineonmanufactureofthefinisheddosageform
制剂成品生产指南
Thisguidelinereplacesthe“NoteforGuidanceonManufactureoftheFinishe
dDosageForm”
(CPMP/QWP/486/95)
原创:
2017-09-19翻译组GMP办公室
翻译:
王世华
校对:
Owen
Executivesummary综述
Thisguidelinereplacesthenoteforguidanceonthemanufactureofthefinish
eddosageform(CPMP/QWP/486/95).Thenoteforguidancehasbeenupdat
edtoreflecttherequirementsaslaiddowninthecurrentlegislationDirective
2001/83/EC,andtofollowtheformatandcontentoftheCommonTechnicalD
ocument(CTD)Module3dossier.Italsoaddressescurrentmanufacturingpra
cticesintermsofcomplexsupplychainsandworldwidemanufacture.Inadditi
on,thecontentandprinciplesoftheICHQ8guideline(ref1)arealsotakenint
oaccount.
这份指南取代了制剂成品生产指南的条款(CPMP/QWP/486/95),指南条款的
更新反映了当前已提出的立法机构指令2001/83/EC的要求,并且遵循通用技术
文件模块3文件的格式和内容。
从复杂的供应链和世界范围内生产的方面看,她
也代表了当前的生产活动。
另外,也应考虑ICHQ8指南的内容和原则。
Thisguidelinedoesnotintroducenewrequirementsonauthorisedmedicinalp
roductsforhumanuse.Howeverasstatedinarticle23ofDirective2001/83/E
C,afteramarketingauthorisation(MA上市许可
证)hasbeenapproved,theauthorisationholdershould,inrespectofthemeth
odsofmanufactureandcontroltakeaccountofscientificandtechnicalprogre
ssandintroduceanychangesthatmayberequiredtoenablethemedicinalpr
oducttobemanufacturedandcontrolledbymeansofgenerallyacceptedscie
ntificmethods.
这份指南没有对已授权的人用药品给出新的要求,然而在指令2001/83/EC23
章提到在一份上市许可批准之后,上市许可持有人应该在关于生产方法和控制方
面考虑科学和技术的改进,推行一些被要求的变更,通过一般可接受的科学方法
来进行药品的生产和控制。
1.Introduction(background)
介绍(背景)
Theobjectiveoftheguidelineonthemanufactureofthefinisheddosageform
istoprovideclarificationonthetypeandlevelofinformationthatshouldbein
cludedintheCTDModule3ofthemarketingauthorisationapplication(MAA
上市许可申请)dossierwithrespecttothemanufacturingprocessdescription
生产工艺描
述.Thisdescriptionshouldincludeinformationaboutcriticalstepsandinterme
diatesandprovidesalinkbetweenthepharmaceuticaldevelopment,theprop
osedcontrolstrategyandprocessvalidation.Theguidelinealsoaddressesas
pectsrelatedtooutsourcingandnewmanufacturingpracticessuchascomple
xmanufacturingchainsorissueswithprolongedholdingtimesandtransportat
ionconditions.Detailedinformationaboutrequirementsofthesterilisationpro
cessisprovidedinaseparateguideline.
制剂成品生产指南的目的是为了在通用技术文件模块3—上市许可申请文件中
关于生产工艺描述应该包含的信息的类型和详细程度提供说明。
这个说明应该包
括关于关键步骤和中间体的信息,提供一个在药品研究、计划控制策略与工艺验
证之间的连接桥梁。
这个指南同时也提到了关于外包和新的生产活动,比如复杂
生产链条或者延长存放时间和转移条件的观点。
关于灭菌工艺详细信息的要求在
一份单独的指南中进行提供。
2.Scope
范围
Thisguidelineisapplicabletothemanufactureofthefinisheddosageformof
chemicalandherbalmedicinalproductsforhumanuseintendedformarketing
authorisation.Italsoappliestovariationsforauthorisedproductsincaseswh
erechangestothemanufacturingprocessaffectingtheMAareproposed.
这份指南适用于为取得上市许可证的人用化学药品和植物药品制剂成品生产。
同
时,它也适用于已经批准的产品在计划实施变更生产工艺影响MA的变更情况。
Theprinciplesdescribedareingeneralalsoapplicabletobiologicalmedicinal
products.Whererelevant,theprinciplesofthisguidelinemayalsobeappliedt
oradiopharmaceuticalsandtochemicalinvestigationalmedicinalproducts.
陈述的原则基本上也适用于生物制品。
如有相关,这个指导原则也适用于放射性
药品和化学试验药品。
3.Legalbasis
法定基础
ThisguidelineshouldbereadinconjunctionwithDirective2001/83/ECArticle
8.3(d),asamendedwhereitisstatedthattheapplicationforamarketingauth
orisationshallcontainadescriptionofthemanufacturingmethod.
这个指南应该与2001/83/EC指令8.3(d)章
((d)Descriptionofthemanufacturingmethod.)一起阅读,在上市许可申请中应
该包含一个生产方法的描述之处有所改进。
TherequirementsonthedescriptionofthemanufacturingmethodintheCTD
Module3ofmarketingauthorisationdossieraredescribedinAnnex1,Part1(
section3.2.2.3)tothisDirective.Furtherdetailsontheinformationtobeprovi
dedareoutlinedinthisguideline.
在通用技术文件模块3上市许可申请文件关于生产方法的描述要求在这份指令
的附件1第1部分(3.2.2.3节)有说明。
更多详细的信息在这份指南中有提供。
4.Manufacture
生产
TheheadingsofthisguidelinefollowthestructureoftheCTDformatModule3
Section3.2.P.3Manufacture.
这份指南的标题遵循CTD模块3下3.2.P.3节生产的结构。
Onlyproductspecificaspectsofmanufactureneedtobedescribedandinclud
edintheMAdossier;generalelementsofGoodManufacturingPractice(GMP
),(ref.3)shouldnotbeincluded.
只有生产的产品特性方面的描述需要包括在MA的文档中,常规的GMP的要素
不需要包括进去。
4.1.Manufacturer(s)
生产商
Foreachstageofthemanufacturingprocess,includingpackaging,detailssho
uldbegivenofalltheindividualsitesinvolved(includingthosefromthesame
company).
生产工艺的每一步包括包装,所有的细节都需要考虑到每一个包括在内的单独的
产地(包括来自同一家公司那些产地)。
Thename,addressandresponsibilityofeachmanufacturer,includingcontrac
tors,shouldbeprovided.Thisappliesalsotoallqualitycontrolsites,including
on-goingstabilitytestingifdifferentfromthemanufacturingsite(s).每一家生
产商包括合同商的名称、地址和职责都需要提供。
这个适用于所有质量控制场所,
包括正在进行的稳定性研究场所,如果与生产地址不同的话。
TheEUsiteresponsibleforbatchreleaseintheEUmarketshouldbespecifie
d.
要明确规定在欧盟市场上市产品由欧盟的公司负责批放行。
4.2.BatchFormula
批处方
Thebatchformulafortheintendedbatchsizeshouldbestated.Incasearang
eofbatchsizesisproposed,therangeshouldbestatedandthebatchformul
ashouldbeprovidedforatleastthelargestandsmallestbatchsizes.
根据拟定批量的批处方应该说明。
如果拟定批量是一个范围,则这个范围应该说
明,应提供至少最大批量和最小批量的批处方。
Anapplicationforarangeofbatchsizesshouldbeadequatelyjustifiedasnot
adverselyimpactingthecriticalqualityattributes(CQAs)ofthefinishedprodu
ctinaccordancewiththeguidelineonprocessvalidation(ref.4).
对于批量为一个范围的申请应该根据工艺验证指南被充分评估以防对成品的关
键质量属性(CQAs)造成不利影响(参见4)。
Ifthebulkproductisassembledintodifferentpresentationsorpacks,theprod
uctionbatchsizeshouldbedefinedbythebulkbeforeanydivision.Whenthe
lengthofthesubsequentprocessesandassemblyisconsideredcritical(e.g.fi
llingtimeforasepticallymanufacturedproducts),theworst-casescenarioofth
edivisionpattern(e.g.inrespectoftotalfillingtime)shouldbeindicated.
如果散装品被收集或包装成不同的形式,则生产批量应该根据分装之前的散装品
来定义。
当随后的工艺和装配的时间长度被认为是关键参数(比如无菌产品的灌
装时间),最坏情况的分配模式(比如关于总的灌装时间)应该要说明。
Thebatchsizeforaproducttobemarketedshouldnormallybecompatiblewi
thproductionscaleequipment.Itshouldbesufficientlylargetoberepresentati
veofcommercialmanufacturingtoenabledemonstrationofastateofcontrol.
Forexample,acommercialbatchsizeforsolidoraldosageformsshouldbea
tleast100,000unitsunlessjustificationisprovided(e.g.orphanmedicinalpro
ducts)(ref.4).
上市产品的批量通常应该与设备的生产能力相匹配。
它应该充分地最大限度地代
表商业化生产,并经能够证明处于受控状态。
比如,一个口服固体制剂的商业生
产批量至少在100,000个单位以上,除非提供正当理由(比如孤儿药品)(参
见4)
Ifsub-batchesarepreparedandcombinedforsubsequentprocessing,thissh
ouldbejustifiedasthefinalbatchisrequiredtobehomogeneous,theirformul
aeandthenumberofsub-batchesperintendedbatchsizeshouldbestated.I
naddition,ifabatchissub-dividedtowardstheendoftheprocesstoreflecte
quipmentprocessingcapability,thisshouldbeclearlyindicated(e.g.soliddos
ageformmanufacturewheresublotsarerequiredduetoequipmentcapacity)
.Thenumberofsub-batchesperintendedbatchsizeshouldbestated.
如果亚批制备后会在随后的工序中合并,这种情况应该以最终批来定批量,而且
要求是均质的,他们的处方和亚批的数量在每一批预定的批量中要说明。
此外,
如果一批在最后的工序分成亚批以适应设备的工艺能力,这种情况应明确(比如
固体制剂生产中当亚批批量要适合于设备工艺能力)。
每批预定批量中亚批的数
量应明确。
Incaseofcontinuousmanufacture,theinformationaboutbatchsizeintraditio
naltermsmightnotberelevant;however,informationastohowabatchisdefi
nedshouldbeprovided(e.g.expressedintermsofaperiodoftimeoraquant
ityofproduct,andmaybeexpressedasranges).
当连续生产,这个传统意义上的批量信息似乎意义不大。
然而,如何定义一批的
概念信息需要提供(比如批可以表达为一个时间段或者一定数量的产品,也可以
定义为某个范围内的产品)
Thenames,quantitiesandreferencetothequalitystandardsofallingredients
usedinthecourseofthemanufactureshouldbestated.Ingredientswhichar
eremovedfromtheproductduringtheproductionprocess,suchasgranulatio
nliquids,solventsandgasesshouldbeincludedbuttheirquantitiesmaybee
xpressedasranges.
在生产过程中用到的所有的成分的名称、数量和参考的质量标准需要说明。
在生
产过程中从产品中挥发的成分,比如制粒溶液、溶剂和气体应该包括进来,但是
他们的数量可以表示为一个范围。
Ingredientsthatareoptionallyused,suchasacidsandalkalisforpHadjustme
nt,shouldalsobementioned.Formulaoveragesmustbeclearlyindicatedinq
uantitativetermsandjustifiedinthepharmaceuticaldevelopmentsectionofth
edossier.Upperandloweracceptancelimitsfortheactualquantityofeachin
gredientmaybestatedinthebatchformula;however,theproposedacceptan
celimitsshouldbejustified.Whenthequantityofanactiveingredienttobeus
ediscalculatedfromtheactualassayvalueofthebatchofthatactiveingredi
ent("factorisation"),thisshouldbestatedandjustified.Ifanotheringredientis
usedtokeepthetotalmassperbatchequaltothequantityprovidedforinthe
batchmanufacturingformula,thisshouldalsobeindicated.
选择性使用的成分,比如调节PH值的酸和碱,也应该要说明,处方的过量投料
也应该在数量的条款中说明,并且在药品研发阶段文件中对此要进行评诂。
每一
种成分的实际数量的最高和最低接收限度应在批处方中应明确。
而且,这个拟定
可接受限度应该被评估。
当使用原料的数量是根据原料的实际含量计算出来的
(因式分解),这种情况应明确说明和评估。
如何让其他的成分来保持与所提供
批生产处方的每批总重量相平衡,这种情况也应明确。
4.3.DescriptionofManufacturingProcessandProcessControls
生产工艺和过程控制
Generalaspects
一般考虑
Anarrativedescriptionofthefullmanufacturingprocessshouldbeprovided,a
ccompaniedbyaflowchartdescribingeachstepoftheprocessincludingin-p
rocesscontrolsandshowingateachstagewherematerialsentertheprocess.
Incaseadesignspaceisproposed,thisshouldbeclearlyidentifiedanddesc
ribed.
应提供所有的生产工艺过程描述,同时有一个流程图描述每一步工艺过程,包括
过程控制和在每一个工序显示物料从哪里进入
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