胆固醇7α-羟化酶调节的研究进展.doc
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胆固醇7α-羟化酶调节的研究进展
曹扬,贝伟剑#
【摘要】:
胆固醇7α-羟化酶(cholesterol7α-hydroxylase,CYP7A1)是在肝脏合成并促使胆固醇转化成胆酸的限速酶,对维持体内胆固醇代谢平衡起到关键作用。
CYP7A1基因表达受脂代谢相关的多个核因子的精细调控,诸如HNF4a,LXR,FXR,SHP和FGF15/19及相关激素等其它因子,以维持胆固醇代谢平衡;多种中药及饮食成分对CYP7A1的基因表达也有明显调节作用,进而影响血脂代谢。
本文就近十年来有关CYP7A1调节的研究进展概述如下。
【关键词】:
胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1);胆固醇代谢;核受体;基因表达调控;中药
Researchprogressoftheregulationtocholesterol7α-hydroxylaserelatedtolipidmetabolism
YangCao,WeijianBei#,JiaoGuo
KeyunitofModulatingLivertoTreatHyperlipemiaSATCM(StateAdministrationofTraditionalChineseMedicine),SATCMLevel3LabofLipidMetabolism,InstituteofChineseMedicinalSciences,GuangdongPharmaceuticalUniversity,GuangzhouHigherEducationMegaCentre,Guangzhou,510006,P.R.China
【Abstract】:
Cholesterol7α-hydroxylase(CYP7A1),synthesizedinliver,istherate-limitingenzymethatinducescholesterolconversetobileacid,anditplaysavitalroleinkeepinghomeostasisofcholesterolmetabolism.TheexpressionofCYP7A1iswellcontrolledbynuclearfactorsthatrelatedtolipidmetabolismsuchasHNF4a,LXR,FXR,SHP,FGF15/19andotherhormones.SomeTraditionalChineseMedicineandfoodingredientsalsoshowregulationtoCYP7A1.HerewillmakeasummaryforreferencesabouttherelatedresearchprogressonCYP7A1intherecentdecades.
【keywords】:
Cholesterol7α-hydroxylase(CYP7A1);cholesterolmetabolism;nuclearreceptor;geneexpressionregulation;Chinesemedicine
广东药学院中医药研究院,国家中医药管理局脂代谢三级实验室及高脂血症调肝降脂重点研究室(广州 510006)
[基金项目]国家自然科学基金项目(NO.30973913)国家科技重大专项,(2009ZX09103-407)
[作者]曹扬(1986-),女(汉),硕士研究生。
从事中药药理研究,Tel:
(020)39352607;E-mail:
yy0410@
[通讯作者]贝伟剑(1963-),男(汉),博士,研究员。
从事中药药理研究和新药研发,Tel:
(020)39352607;E-mail:
beiwj2000@
胆固醇是机体内重要的营养成分,在吸收、合成、排泄、分解以及利用等各环节受到多种因素的精密调节,血胆固醇水平增加,会造成高胆固醇血症、引发动脉硬化(AS)等严重疾病。
肝脏是维持胆固醇平衡的重要脏器,主要通过3条代谢途径发挥作用[1-3]:
(1)内源性胆固醇合成途径,此过程中醋酸盐转化成胆固醇并向细胞输送;
(2)外源性途经,LDL受体家族成员相互结合,然后把其携带的胆固醇微粒从血液吸收到肝组织中;(3)分解代谢途径,胆固醇转化成胆汁酸,它是机体排出胆固醇的主要途径,人体约50%的胆固醇通过这种方式排出体外。
胆固醇7α-羟化酶(cholesterol7α-hydroxylase,CYP7A1)是细胞色素P450家族成员之一。
胆汁酸有“经典”和“替代”两条合成途径,前者合成占70%以上。
CYP7A1是胆汁酸经典合成途径的限速酶,其表达量和活性对胆汁酸的合成起制约作用[4]。
研究发现,CYP7A1-/-小鼠的胆汁酸合成基础速率只有CYP7A1+/+小鼠的50%,且胆汁酸池明显缩小;在人原代肝细胞中转染CYP7A1基因22小时后,胆汁酸的合成速率增加73%,48小时后增加393%[5]。
1.CYP7A1的调节
1.1生化因素
研究人员发现疏水性胆汁酸能抑制CYP7A1的活性,特别是内源性法呢醇X受体(FXR)配体、小异源二聚体蛋白(SHP)的抑制作用最大[1-3]。
胰岛素能够抑制CYP7A1表达进而减少胆酸合成[3]。
甲基状腺素(T3、T4)抑制CYP7A1表达[3]。
糖皮质激素双向影响CYP7A1的活性并显示昼夜节律变化[3];雌激素对CYP7A1有负性调节作用[7]。
1.2药物因素
苯巴比妥可促进CYP7A1的表达;贝特类药物抑制其表达;利福平、石胆酸会促进孕烷受体(PXR)的活性,抑制CYP7A1表达[1-3]。
1.3膳食因素
食物纤维能调节CYP7A1的表达和活性,增加胆酸的排泄[8]。
LeeMS[9]等研究发现,绿茶中的儿茶素可以诱导CYP7A1启动子的表达,上调CYP7A1mRNA表达,进而降低血胆固醇,认为这是绿茶对动脉有保护作用的一种机制。
DelBasJM等[10]给正常大鼠喂饲原花青素水溶液,研究红葡萄酒中的多酚类化合物原花青素对脂代谢的调节和相关基因的调控作用,发现原花青素可以诱导肝细胞的CYP7A1和SHP基因过表达,降低大鼠体内LDL-C的含量。
1.4其他因素
CYP7A1的调节具有种属特异性。
目前大多数研究是以大鼠作为研究对象,但与人类相比,大鼠没有胆囊,小肠却很长,CYP7A1在其中高度表达[1-2]。
2.CYP7A1的调控分子机理
CYP7A1的表达主要受多个核受体调控,已知的有肝X受体(LXR)、肝核因子4-α(HNF4-α)[6]和过氧化物酶体增殖物激活受体-α(PPARα)能上调CYP7A1表达;而法尼醇X受体(FXR)、维甲酸X受体(RXR)和孕烷受体(PXR)等能抑制CYP7A1表达。
这些核受体通过被胆固醇类配体激活,再与CYP7A1基因中的各种调控元件结合,进而调节其表达[1-3]。
2.1正性调控因子
肝X受体(liverX-activatedreceptors,LXR),LXR是核受体超家族的成员,包括两种同源亚型LXRα(NR1H3)和LXRβ(NR1H2)。
LXRα主要在与脂代谢有关的组织中表达,如肝脏、小肠、肾脏、脾脏、脂肪组织等,LXRβ在多种组织中都有低水平的表达。
LXRs被内源性配体氧化甾醇或人工合成配体激活后,先与RXRα(retinoidXreceptorα)形成异二聚体,再与其靶基因的LXRs调控元件结合,通过转录调节脂代谢相关因素基因表达,调控胆固醇的代谢、储存、吸收和转运,维持甾醇和脂肪酸代谢平衡[1-3]。
CYP7A1是LXRα的下游基因。
胆固醇在体内的代谢中间产物是LXRα的天然配体,可激活LXRα,促进下游基因CYP7A1等的表达。
给LXRα-/-小鼠喂食富含胆固醇饲料,小鼠肝脏中的胆固醇酯积聚显著,这是由于LXRα-/-小鼠的肝脏不能产生CYP7A1,胆固醇转化成胆汁酸的能力被削弱,导致肝脏中胆固醇积聚[2]。
SatoK[11]等用LXR激动剂处理鸡原代肝细胞,CYP7A1mRNA的表达增加。
LXRs对CYP7A1的调控是具有种属特异性的,大鼠和小鼠CYP7A1的启动子区域有LXR的DR4型顺式作用元件,所以鼠类的CYP7A1是LXRs的靶基因;人类CYP7A1的启动子区域不存在肝X受体反应元件(LXRE),不受LXRs的调节[1-2,12]。
这可能是高胆固醇饲料不易造成大鼠高胆固醇血症,而高胆固醇饮食却易造成人类高脂血症和动脉粥样硬化的原因之一。
过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisomeproliferator-activatedreceptor,PPAR),PPAR是非类固醇激素受体超家族,其亚型包括PPARα、PPARγ和PPARσ。
PPARα主要表达于具有丰富线粒体和高级脂肪酸β氧化活性的组织如肝脏、肾脏、心脏和骨骼肌等。
PPARα被类花生酸类物质、游离脂肪酸和贝特类药物激活后,与RXR形成异二聚体PPARα/RXR,然后与靶基因上的LXR调节元件(PPARresponseelement,PPRE)结合,调节基因的转录[1-3,12,13]。
近年来的研究表明,CYP7A1是PPARα发挥调节胆汁酸作用的主要靶基因之一。
HuntMC[14]等给予小鼠PPARα配体食物后,肝CYP7A1mRNA的表达增加2~3倍,饥饿时,野生型小鼠CYP7A1mRNA表达增加,而PPARα基因敲除小鼠CYP7A1mRNA表达则不增加,这表明CYP7A1的转录表达依赖于PPARα。
所以PPARα很可能通过激活LXRα,从而上调CYP7A1表达,进而促进胆汁酸生成。
在小鼠体内,LXR激活还可以不经过胆管的固醇分泌途径,就能增加中性固醇在粪便中排出[15]。
肝细胞核因子HNF4-α对胆酸十分敏感,可促进CYP7A1基因的表达[6]。
石如玲[16]等研究发现肝脏双功能蛋白(D-3-羟脂酰辅酶A脱水酶,D-bifunctionalprotein,DBP)mRNA表达及活性升高的同时,CYP7A1mRNA表达加强,粪便中胆汁酸排出量也增加。
2.2负性调节因子
法呢醇X受体(farnesoidXreceptor,FXR),FXR是核受体超家族成员之一,在肝脏、小肠、肾和肾上腺都具有高水平的表达,而在脂肪和心脏中的表达较低。
在哺乳动物中,目前已知FXR有FXRα和FXRβ两种亚型。
研究发现胆汁酸不仅可与FXR直接结合,而且两者的相互作用可导致协同活化因子和辅助抑制因子的募集,这表明胆汁酸是内源性FXR配体,故FXR又称为胆汁酸受体(BAR),它与胆汁酸结合后调节胆汁酸代谢,维持胆汁酸稳态平衡[17,18]。
细胞内胆汁酸水平的升高使得胆汁酸与FXR的配体结合增加,随后调控FXR的靶基因,涉及到的分子机制有:
SHP[18]、c-Jun氨基末端激酶(JNK)[19]和成纤维细胞生长因子15(FGF-15)[20]。
其中,JNK是通过抑制HNF4-α和PPARgammacoactivator-1α(PGC-1α)的协同作用,来抑制CYP7A1的表达[22];而SHP与CYP7A1启动子肝受体同源物1(LRH1)形成抑制性复合物,使LXR介导的固醇调节元件结合蛋白-1c(SREBP-1c)转录活性下降,阻断CYP7A1和其他LRH1靶基因的转录,从而对胆汁酸合成的替代途径起一定的抑制作用;胆汁酸也能直接激活JNK通路,抑制CYP7A1[1,19];研究发现FGF-15在肠上皮细胞激活的FXR
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- 胆固醇 羟化酶 调节 研究进展