成人慢性粒细胞白血病诊疗规范版.docx
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成人慢性粒细胞白血病诊疗规范版
成人慢性粒细胞白血病诊疗规范(2018年版)
一、概述
慢性髓性白血病(CML,常称为慢性粒细胞白血病)是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤,常以外周血白细胞异常升高及中性中、晚幼粒及成熟粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞增多为其特征。
95%以上的患者具有Ph染色体,所有的CML都有BCR和ABL1基因重排。
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以伊马替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)作为一线治疗药物使CML患者的10年生存率达85%~90%,尼洛替尼、达沙替尼等二代TKI一线治疗CML能够获得更快更深的分子学反应,亦成为CML患者的一线治疗药物选择。
TKI治疗获得持续稳定的深度分子学反应超过2年以上的患者,部分能够获得长期的无治疗缓解(TFR,treatmentfreeremission,),即功能性治愈。
异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)曾经是CML的一线治疗方案,但供者来源、患者年龄、移植相关风险等多种因素限制其应用,逐步成为TKI治疗失败或不耐受后的二线甚至三线治疗选择。
在CML的治疗中应该在详细评估患者的全面情况后,向其推荐优先治疗药物选择,参考患者的治疗意愿,进行下一步治疗。
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二、诊断技术和应用
(一)高危人群的监测筛查
CML约占成人白血病的15%,全球年发病率约为(1.6~2)/10万人。
我国年发病率为(0.36~0.55)/10万人。
随着年龄增加,CML发病率有逐步升高的趋势。
美国低于20岁人群年发病率大约0.2/10万,80~90岁人群年发生率增加至10/10万,中位发病年龄67岁;欧洲患者中位年龄为60岁。
中国CML患者较西方更为年轻化,国内几个地区的流行病学调查显示CML中位发病年龄45~50岁。
CML致病的病因比较复杂,较为公认的因素是电离辐射,暴露于辐射的人群有较高的CML发病率。
没有证据表明其他因素与CML的相关性。
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(二)临床表现
1.症状
CML起病缓慢,其自然病程包括慢性期、加速期及急变期。
70%患者是在症状出现之后方去就诊并得以诊断。
部分患者在体检或其他原因检验血细胞计数时才发现血液异常。
90-95%的患者初诊时为慢性期。
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慢性期患者主要临床表现为贫血和脾脏肿大相关的症状。
包括疲乏无力、消瘦、萎靡不适、纳差、早饱感、左上腹或腹部的疼痛不适等。
早期一般无出血症状,后期约有30%患者表现不同程度的出血,如鼻出血、齿龈出血、皮肤瘀斑、消化道出血、视网膜出血等。
女性可有月经过多。
颅内出血少见。
出血原因与血小板减低(少见)或血小板功能异常有关。
少数患者出现血小板及白细胞显著增高导致栓塞及其相关症状,例如脾梗塞引起的左上腹急性剧烈疼痛,阴茎异常勃起。
部分患者存在尿酸增高导致的痛风性关节炎,嗜碱性粒细胞增多导致组胺释放过多引起消化道溃疡。
尽管CML慢性期患者白细胞显著升高,部分大于100×109/L,但患者出现心肺血管白细胞淤滞相关症状并不常见。
白细胞淤滞相关症状包括:
肺动脉淤滞导致的气短、脑血管淤滞引起的嗜睡、运动协调能力减低或丧失、头晕症状等。
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CML疾病进展包括加速期和急变期,其临床表现是一个循序渐进、逐渐加剧的过程,难以绝对分开,并且约有20%~25%的患者不经加速期而直接进入急变期。
进展期患者消耗性症状增加,例如不明原因的发热、乏力、纳差、盗汗、消瘦加重等,部分出现头痛、骨关节疼痛,伴有与白细胞不成比例的脾脏迅速肿大伴压痛,淋巴结突然肿大,贫血常进行性加重;急变期患者除伴有上述症状外还可出现髓外浸润表现,如皮肤结节,睾丸浸润,阴茎异常勃起,眼眶浸润出现绿色瘤等。
急变患者出现严重感染、出血症状,危及生命。
急变以急髓变多见,大约占60%,急淋变大约占30%,10%的患者急变为急性巨核细胞白血病或未分化急性白血病。
少数CML患者急变表现为髓外原始细胞浸润,骨髓及外周血仍然显示出典型的慢性期状态。
最常见的部位是淋巴结、皮肤和软组织、乳腺、胃肠道、泌尿道等,骨骼及中枢神经系统也可受累。
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2.体征
脾脏肿大和面色苍白是最常见的临床体征,40%~70%患者在初诊时脾脏肿大,脾脏肿大程度不一,轻则肋下刚及,重则达脐部,甚至于盆腔。
脾肿大程度与患者病情、病程及白细胞数密切相关。
腹部触诊通常无触痛,如有脾周围炎可有触痛或摩擦感。
胸骨压痛也是常见的体征,通常局限于胸骨体,因触痛而拒绝按压。
肝脏肿大患者少见,比例不超过10%。
慢性期患者淋巴结肿大、皮肤及其他组织浸润少见,淋巴结肿大以颈部、锁骨上窝及腋窝多见,但通常不大,只有少数患者直径在1cm以上。
进展期患者出现淋巴结等组织器官浸润的相关体征。
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(三)辅助检查
1.外周血细胞分析
白细胞数升高是本病的显著特征,诊断时白细胞通常在25×109/L以上,一半以上患者白细胞高达100×109/L以上,未治疗的患者白细胞进行性升高。
白细胞数增加与脾脏肿大呈正相关性。
分类中可见到各阶段原始及幼稚粒细胞,形态基本正常;嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞比例/绝对值增加。
中性粒细胞功能轻度异常,粒细胞数量的显著升高可弥补粒细胞功能的缺陷,因此慢性期患者罕有发生常见或机会型感染。
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血红蛋白及红细胞早期可正常,血片中可以见到少量有核红细胞,尤其是合并骨髓纤维化的患者。
网织红细胞正常或偏高,临床溶血罕见。
疾病发展过程中因出血、溶血、骨髓红细胞生成减少而出现血红蛋白下降。
贫血多为正细胞正色素性。
红细胞改变很少,部分出现红细胞分布宽度增加,红细胞畸形罕见,例如椭圆形或不规则性红细胞。
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血小板多数增高或正常,50%患者血小板在诊断时升高,部分可达1000×109/L以上,增高程度与白细胞水平无相关性。
血小板形态正常,功能多异常,尽管血小板升高,但血小板升高相关的血栓性事件少见,血小板功能异常相关的出血事件亦少见;少数患者血小板可减少。
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CML患者诊断时淋巴细胞总数升高,主要是T辅助和T抑制细胞数增加,脾脏的T淋巴细胞亦增加。
B淋巴细胞数无明显增加。
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2.骨髓细胞形态学
骨髓明显增生或极度增生,造血细胞占骨髓细胞的75%~90%,以粒系增生为主,红细胞及淋巴细胞相对减少,粒∶红常为10~30∶1,甚至50∶1(正常情况下粒细胞:
红细胞为2-4:
1)。
慢性期患者分类以近成熟阶段粒细胞为主,嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞比例升高,可见幼稚阶段的嗜碱及嗜酸性粒细胞。
粒细胞形态可异常,表现为核浆发育不平衡,颗粒多少不一。
红系统、淋巴细胞、单核系统比例相对减低。
巨核细胞数可增高也可正常,在一张涂片上可见数百或上千个巨核细胞,易见小巨核细胞。
巨核细胞形成血小板良好,涂片中血小板不少,可成堆分布。
进展期患者骨髓出现原始细胞比例显著增多。
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骨髓活检:
非必须检测项目。
部分患者活检显示骨髓纤维化,尤其是病程长并且未进行有效治疗的患者以及进展期患者。
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3.中性粒细胞碱性磷酸酶
外周血或骨髓的中性粒细胞碱性磷酸酶(ALP)水平明显减低,约90%左右CML患者粒细胞缺乏此酶。
ALP减低与Ph染色体阳性无相关性,但可因病情进展到急变期或感染而出现升高,也可随治疗好转而增加。
在明确BCR-ABL、JAK2突变对CML、PV等MPN诊断意义后,ALP活性不再作为CML与PV等疾病的鉴别手段。
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4.细胞遗传学
遗传学证据是确定CML诊断的必备条件。
细胞遗传学检查发现Ph染色体或BCR、ABL1基因重排(bcr/abl1融合基因)存在均可确定CML的诊断。
常规细胞遗传学检查是最常用的检测手段,95%的患者常规染色体分析可发现Ph染色体而明确诊断,部分患者可检测到Ph染色体以外的核型异常。
荧光原位杂交(FISH)是一项敏感、精确的检测BCR、ABL1基因重排技术,在部分核型正常的患者采用FISH方法证实BCR/ABL1重排明确诊断。
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变异型Ph染色体:
见于5%的患者,往往形成复杂易位(累积3条或以上染色体),除Y染色体以外其他染色体均可累及。
在变异型Ph染色体中,22q−存在,但缺失的部分易位至9号染色体以外染色体,或形成累及9、22、其他染色体的复杂遗传物质互换。
高分辨率技术(High-resolutiontechniques)分析显示无论经典还是复杂的Ph染色体,9q34与22q11融合是Ph染色体形成的根本。
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隐匿性Ph染色体:
9q34与22q11互换易位,9q34易位至22q11形成光学显微镜下22q-、9q+,光学显微镜下22q-是Ph染色体的辨认标志,少数情况下,易位后22q-相比经典型在光镜下加长而无法辨认,即所谓隐匿性Ph染色体,此时通过显带技术和分子学方法明确BCR-ABL的重排。
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慢性期大约70%患者为经典Ph染色体,20%患者合并有其他染色体异常,包括−Y、+8、22q−、+Ph等。
-Y在60岁以上正常人群比例为10%。
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5.分子学
来自9号染色体ABL1基因3’端片段易位至22号染色体并与BCR基因5’端片段融合形成bcr/abl1融合基因,转录为8.5kb的RNA转录本,翻译成为210kDa并具有酪氨酸激酶活性的融合蛋白p210BCR/ABL。
因断裂位点不同,bcr/abl融合基因片段长度及翻译形成蛋白大小有所差异。
在CML,BCR常见有3个断裂点区域:
M-bcr,m-bcr,u-bcr。
其中主要断裂点簇区M-bcr,可产生2种形式的bcr/abl融合转录本:
e13a2(b2a2),e14a2(b3a2),蛋白产物皆为P210(p210BCR-ABL);发生于次要断裂点m-bcr与abl第二外显子形成e1a2融合转录本,翻译成P190蛋白(p190BCR-ABL)。
此种形式发生在超过50%的Ph+急性淋巴细胞白血病(ALL)中;若bcr断裂位点位于M-bcr下游,命名为μ-bcr,形成e19a2转录本,蛋白产物为P230(p230BCR-ABL)。
绝大多数CML患者融合蛋白为p210BCR-ABL,可同时表达p190BCR-ABL,少数患者单纯表达p190BCR-ABL或p230BCR-ABL。
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RT-PCR(反转录-聚合酶链反应)是检测bcr/abl融合基因的重要方式,定量RT-PCR技术可以检测出10-6~10-4水平的残留白血病细胞,不仅是确定诊断,也是治疗反应评价的重要手段。
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7.生化检查
常见乳酸脱氢酶升高,尿酸升高亦常见,合并肝肾损害是可出现相关指标异常。
(四)CML的诊断标准
典型的临床表现、体征和(或)血液骨髓细胞检查异常,必需有Ph染色体和(或)有bcr/abl融合基因阳性方可确定诊断。
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(五)鉴别诊断
CML诊断基础在于遗传学检查发现Ph染色体和(或)bcr/abl融合基因,这也成为CML与下述疾病鉴别的关键。
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1.早期的慢性粒细胞白血病应与粒细胞类白血病反应相鉴别
粒细胞类白血病反应是机体应激而发生的类似于白血病的血象变化。
常见的原因为感染、中毒、癌肿、大出血、急性溶血、
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