慢性疼痛与中医药防治.pdf
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慢性疼痛及中医药防治北京中医药大学北京中医药大学张硕峰张硕峰疼痛的概念1994年国际疼痛研究会(InternationalAssocia-tionfortheStudyofPain,IASP)将疼痛定义为“一种与组织损伤或潜在的组织损伤相关的不愉快的主观感觉和情感体验”这一定义强调了疼痛不仅是一种感觉现象,而且是一种多维度现象,包括感觉、情感、动机、环境及认知成分。
疼痛的阶段或类型,反映了经历感觉的整个过程,表达了不同的神经生理机制。
有学者将疼痛分为三种情况或三个阶段短暂的有害刺激的传入、处理和感觉(急性疼痛)长期有害刺激和组织损伤和周围炎症引起的疼痛信息(慢性疼痛)神经组织本身损伤,包括周围神经病变和中枢神经病变(神经性疼痛)慢性疼痛通常是指发病缓慢或急性发作的疼痛因种种原因持续个月以上或超过正常治愈时间或疼痛缓解后数月至数年又复发者IASP将慢性疼痛定义为/超过3个月或在创伤痊愈后仍持续存在的疼痛。
与急性疼痛不同,急性疼痛是疾病的一个症状,而慢性疼痛本身就是一种疾病。
慢性疼痛可引起情绪和心理紊乱,严重影响患者的生活质量。
慢性疼痛常表现为痛觉过敏或痛觉超敏,痛觉过敏指对正常致痛刺激的痛觉反应增强痛觉超敏指由正常情况下不能引起疼痛的刺激引起痛觉。
慢性疼痛依疼痛部位不同可分为腰背痛、颈痛、头痛、口面痛、肢痛等。
依疼痛的不同组织和病因可分为纤维肌性疼痛、骨骼肌痛、风湿痛和复合性局部疼痛症候群、癌痛、关节炎痛、术后痛等慢性疼痛的流行病学研究最常见的致残和致病原因之一普通人群中的发生率为20%-45%英国为11%加拿大为29%新西兰为14%-24%瑞典为40%德国人为24.9%美国为35%我国香港地区为34.19%我国,有调查结果显示,有慢性疼痛病史者可占人口的2530,慢性疼痛约占疼痛门诊病人的30%-60%,慢性疼痛的患者约为1亿人慢性疼痛严重损害患者的生活质量,给社会带来巨大的医疗资源和生产力的损耗,因此被认为是世界上第三大健康问题在美国,CNCP的患者当中有22%的患者停止工作5年以上,31%的患者将在10年后无法工作在芬兰,77%的患者无法胜任日常工作。
CNCP的发生率随年龄的增大而升高,80%以上的老年人曾经历着1种或者多种慢性疼痛,至少有18%的60岁以上的老年人因为慢性疼痛而接受一定的药物治疗。
中年人为2540老年人慢性疼痛的患病率为7085,其中半数以上患者部分或全部丧失生活、工作能力可达数周、数月、数年,或者导致永久性的伤残,给患者、家庭、社会造成了极大的负担2003年,Stewart等报道美国大约有8600万患者被某种慢性疼痛所困扰,包括医疗资源,生产力的损害等每年损失累计达1000亿美元左右,因为疼痛导致的生产力损失达到612亿美元,其中76.6%为工作能力受损所致。
有研究还显示:
在美国,单是背痛一项的生产力损失大约为男性1230美元/每年,女性773美元/每年第一节疼痛的研究正常情况下,伤害性感受器的激活是痛觉产生的基础。
伤害性感受器的传入冲动,经脊髓背角初步整合传递到脑,在脑的高级中枢加工后,最终产生痛觉。
病理状态下,痛觉产生机制更为复杂。
一、伤害性感受器和痛觉传入纤维伤害性感受器20世纪初英国生理学家Sherrington在刺激皮肤引起脊髓反射的实验中提出实验证明外周神经中存在对伤害性机械和热刺激产生反应的初级感觉纤维形态上是无特化的游离神经末梢,广泛分布在皮肤、肌肉、关节、内脏皮肤“机械伤害性感受器”对机械刺激发生反应;“多觉伤害性感受器”对多种不同性质的伤害性刺激(化学、机械、灼热等)发生反应。
痛觉传入纤维A类传入纤维(有髓鞘):
可短暂激活背角细胞C类传入纤维(无髓鞘):
可产生长期的兴奋后电位高阈值机械伤害感受器(HTM):
多为A纤维,为高阈值、迅速传导的机械损伤感受器,但对高强度热刺激反应较差。
主要分布在光滑皮肤。
有髓的机械-热伤害感受器(MMTN):
A纤维,对逐渐增强的刺激产生反应。
阈值低,对疼痛热刺激就可迅速产生反应。
这些伤害感受器首先产生疼痛感觉。
C类机械-热伤害性感受器(CMH):
热阈值在3850,易疲劳、习惯化和敏化。
C多觉性感受器(CPN)生理状态下有相当数量的C纤维对常规的伤害性刺激不反应,但在组织炎症时,可产生强烈的持续性反应,这类感受器称为“沉默伤害性感受器”二、致痛因子和镇痛因子缓激肽(BK)PGsATPHA5-HTH+蛋白酶溶血磷脂酸(LPA)兴奋性氨基酸NOH2SIL神经生长因子(NGF)TNF-脑源性生长因子(BDGF)-转移生长因子(TGF-)阿片受体非神经细胞释放的致痛和镇痛物质缓激肽(BK)炎症或组织损伤激活蛋白水解酶,降解血浆蛋白而形成的九肽BK,是最强的一种内源性致痛物质。
可直接作用于感觉神经,也可通过非神经元释放的炎性因子(PGs)间接地激活感觉神经。
PGs损伤部位细胞的磷脂酶A2诱导花生四烯酸产生,进一步通过环氧合酶生成前列腺素。
PGD2、PGE2、PGF2、PGI2、TXA2,对应受体分别为DP、EP、FP、IP、TP。
伤害性感觉神经元上至少存在EP、IP两种受体。
增强伤害性感受器的敏感性,激活脊髓背角觉神经元PGE2致痛作用最强,PGF2刺激末梢释放P物质,加强伤害性感受器的敏感性,产生痛觉过敏。
ATP血小板含有丰富的。
组织损伤引起ATP大量释放。
直接兴奋神经末梢上的ATP受体,产生神经冲动。
炎症可诱导ATP受体在外周的表达增加。
ATP也作用于脊髓小胶质细胞,引起脊髓抑制性调控神经元去抑制,从而增强伤害性神经元的活动。
HA损伤部位的肥大细胞释放,兴奋神经末梢H1受体,引起钙离子内流,并导致细胞内钙释放,与BK的信号转导发生相互作用。
5-HT损伤引起血小板、肥大细胞释放5-HT。
可增强伤害性感受器的兴奋性。
H+在缺血和炎症等病理条件下,细胞外pH下降,引起伤害性感受器神经元产生失活速率较慢的长时程去极化,促使痛觉过敏的产生。
蛋白酶损伤和炎症时,周围组织释放各种凝血因子,如凝血酶、纤维蛋白溶酶等,兴奋蛋白酶激活受体,诱导痛反应溶血磷脂酸(LPA)组织损伤释放的一种脂质的代谢产物小的磷脂,主要来源于血清和某些癌细胞。
作用于神经末梢相应受体,可诱导神经纤维去髓鞘,产生痛觉过敏。
兴奋性氨基酸外周谷氨酸源于血浆、巨噬细胞、上皮细胞、树突细胞和施万细胞。
背根神经节神经元代谢型谷氨酸受体(mGlu)的表达与痛觉过敏形成有关。
NO通过细胞膜弥散进行信息传递,是细胞内重要的第二信使。
炎症时,NO从外周组织的内皮细胞、巨噬细胞和白细胞中释放,是炎症环境的组成部分。
皮下注射NO可引起剂量依赖性疼痛。
H2S由外周组织和神经系统中L-半胱氨酸形成,炎症时上调。
与痛觉过敏和脊髓Fos表达上调有关。
IL外周免疫细胞释放多种白细胞介素参IL-1、IL-2、IL-6、IL-10等,与疼痛调制。
神经生长因子(NGF)是联系炎症和痛觉过敏的主要纽带。
肥大细胞、施万细胞、吞噬细胞等细胞释放外周伤害性感受器上其受体TrkA的激活,可使P物质、NK-1受体和降钙素基因相关肽(CGRP)受体等多种信号因子上调,使其敏感性上调。
并激活肥大细胞,使其脱颗粒,诱导5-HT和组胺以及NGF释放,又作用于伤害性感受器,增加其兴奋性。
脑源性生长因子(BDGF)ATP可诱导小胶质细胞释放BDGF,引起痛觉过敏TNF-炎症诱导免疫细胞局部释放TNF-刺激其他炎症因子的释放,继发性参与疼痛调制-转移生长因子(TGF-)拮抗巨噬细胞产生NO。
阿片受体外周组织的T细胞、B细胞、单核细胞、巨噬细胞和角质细胞含有大量的-内啡肽和脑啡肽,以及少量的强啡肽。
炎症组织释放的IL-1和促皮质激素释放激素诱导阿片肽的释放,产生内源性镇痛作用。
伤害性感受神经细胞元释放的致痛和镇痛物质谷氨酸P物质:
兴奋NK-1受体,参与痛觉传递。
在炎症疼痛时,“沉默伤害性感受器”被激活,且合成新的SP,特别是不含SP的传导非伤害性信息的A神经元也部分表达SP,产生痛觉过敏。
NA:
作用于伤害性感受器,导致前列腺素的释放,影响伤害性感受器NO:
初级感觉神经元末梢中的NO,与调制递质的释放有关三、疼痛有关的神经递质和调质乙酰胆碱单胺类:
NA,DA,5-HT兴奋性氨基酸:
Glu、天冬氨酸(Asp)抑制性氨基酸:
GABA、甘氨酸(Gly)嘌呤类:
ATP、AMP、ADP其他非肽类递质/调质:
组胺、PGs、NO阿片肽:
脑啡肽其他神经肽:
速激肽、降钙素相关肽(CGRP)、胆囊收缩素、神经肽Y等疼痛通路中的神经递质/调质及其作用1、外周伤害性传入纤维(A、C)释放到脊髓背角的主要神经递质/调质SP、CGRP、EAAsSP通过NK1受体激活PLC,直接或去除GABA和Gly的紧张性抑制作用而兴奋脊髓投射神经元;或激活PKC、PKC对抗-阿片受体对脊髓投射神经元的抑制性作用,产生促伤害作用。
CGRP通过CGRP1、CGRP2激活CA发挥促伤害作用。
EAAs(Glu、Asp)作用于突触前膜NMDA受体,以正反馈方式促进EAAs、SP释放,并与SP、CGRP直接或通过兴奋性中间神经元兴奋和敏化脊髓投射神经元,发挥促伤害作用。
2、外周伤害性传入纤维和脊髓固有神经元共同释放到脊髓的主要神经递质/调质ATP、NO、PGs来自初级传入纤维、脊髓固有神经元、胶质细胞ATP作用P2X、P2Y受体,增强传入纤维EAAs的释放四、疼痛的高级整合疼痛需要来自高级中枢的整合活动才能最终形成只有足够复杂的神经系统的动物,其伤害性感觉过程才能形成真正意义上的疼痛。
伤害性信息自外周神经纤维产生后,通过脊髓背角上行至丘脑、皮层;与此同时,它激活了从延髓直至皮层水平非常广泛的神经网络。
导致针对疼痛相关信息的高级整合过程,直至最终产生痛觉。
信念对疼痛的影响安慰剂的应用同情心对疼痛的影响共情现象第二节慢性疼痛的研究由于组织损伤和持续性炎症的刺激,从损伤部位到中枢神经系统不仅有明显增多的传入信息,而且疼痛脊髓神经元修改了他们的反应,达到了更兴奋的状态。
在此阶段主要为自发性疼痛,损伤部位的刺激引起的疼痛,周围未损伤部位的刺激引起的疼痛。
临床表现痛觉过敏:
对正常较弱的疼痛刺激产生较强的疼痛反应痛觉超敏:
对正常不引起的疼痛刺激产生疼痛反应产生这种现象的原因是一定强度的刺激在长期传入后,增强了对疼痛通路的反应性,其构成了神经性“记忆”和“学习”的主要形式。
敏化可发生于从周围的伤害感受器到脊髓和大脑的任何部位。
一、敏化的周围机制
(1)痛觉初级传入纤维的直接刺激
(2)痛觉初级传入纤维的逆向激活和神经炎症(3)细胞内转导系统引起的协同作用和伤害感受器的敏化(4)调节过程涉及复杂的相互作用模式(5)初级传入纤维的表型改变
(1)痛觉初级传入纤维的直接刺激多种物质可以通过独立或协同作用活化伤害感受器,从而介导这一过程激肽前列腺素、白三烯ATP离子和辣椒素5-HTNA组胺、兴奋性氨基酸、速激肽等
(2)痛觉初级传入纤维的逆向激活和神经炎症侧支纤维中可触发逆向冲动,从近侧向周围传播,引起周围兴奋性氨基酸、P物质的释放。
通过正反馈机制进一步增强伤害感受器的活性。
外周P物质的释放引起致敏物质的释放,敏化伤害感受器。
(3)细胞内转导系统引起的协同作用和伤害感受器的敏化腺苷酸环化酶、磷脂酶C的活化,并提高了神经钙离子水平,因此,增强了进一步放电的相似性、强度和时间。
前列腺素、缓激肽使沉默伤害性感受器激活。
(4)调节过程涉及复杂的相互作用模式包含初级传入纤维、神经胶质细胞、免疫活性细胞和交感神经末梢等(5)初级传入纤维的表型改变炎症组织伤害感受器活性和性质的改变可反映基因表达的调整和表型的改变可解释初级传入水平上P物质、CGRP、一氧化氮、谷氨酸增多及其他变化的原因二、中枢敏化中枢敏化是指脊髓的反应性升高,是长期、强烈的疼痛信息传入后,疼痛反应升高的重要原因。
反应升高的神经包括背角神经元、中间神经元和前角神经元。
丘脑、皮层和其他脑组织也可形成相关改变。
有关中枢敏化的研究主要集中在脊髓背角。
大量的研究证明,脊髓背角经元对特定的传入冲动的反应不是固定的,而是由明显的可塑性。
脊髓背角的四种功能状态
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