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自由基及其在疾病发生中的作用
自由基及其在疾病发生中的作用
第三章自由基及其在疾病发生中的作用
第一节概述
自由基(freeradical,FR)是机体正常代谢产物,参与许多生理和病理过程。
当自由基
在体内大量堆积时,往往产生一系列病理过程。
(一)自由基概念
自由基,又称为游离基,是指能独立存在,其外层轨道上含有一个或一个以上不配对
电子的任何原子、原子团和分子。
自由基与离子不同,前者是具有共价键的化合物发生均裂
(homolyticfission)后的产物,后者是化合物的共价键发生异裂(heterolyticfission),即解离的产物。
如水分子中的一个共价键均裂,则生成氢自由基(H?
)和羟自由基(OH?
);若异裂,则生成氢正离子(H—+)和氢氧根负离子(OH)。
用式表示如下:
—+由于H和OH都不存在未配对电子,因此不是自由基。
自由基的特点是:
在体内存在时间短,化学性质极其活泼,极易和其他物质反应形成
新的自由基。
在生理和病理情况下,体内可产生多种自由基,其中最重要的是氧自由基
(oxygenfreeradical,OFR)。
活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)是指由氧化还原反应(reduction-oxydationreaction)产生,并在其分子上含有氧的一类化学性质非常活泼物质的总称。
包括以自由基
形式存在和不以自由基形式(如HO)存在的两种。
22
(二)自由基类型____11.非脂性自由基包括超氧阴离子(O?
)、羟自由基(OH?
)和单线态氧(O)。
HO2222
虽分子组成并非自由基,但也是一种氧化作用很强的活性氧。
2.脂性自由基包括烷自由基(R?
)、烷氧基(RO?
)和烷过氧基(ROO?
)等。
3.一氧化氮(nitricoxide,NO)是动物体内产生的一种氮自由基,具有广泛而活跃的
生物学性质。
NO既是一种弱氧化剂,具有自由基的性质;同时又是一种抗氧化剂,能保护____机体对抗某些病理性损害。
能与其他氧自由基反应,产生多种毒性代谢产物。
如NO与O?
2—反应生成过氧亚硝酸阴离子(ONOO),其氧化性比NO更强。
____生物体内产生的自由基主要有:
O?
或氢过氧基(HO?
)与OH?
及其活性衍生物如221HO、O、RO?
、ROO?
及ROOH等。
222
生理情况下,O一般通过细胞色素氧化酶系统接受4个电子还原为水,并释放能量,2____只有l%~2%的氧接受一个电子生成O?
,或再接受一个电子生成HO。
由于细胞内存在超222氧化物歧化酶(superoxidedismutase,SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(glutathionperoxidase,GSH-px)等抗氧化酶类可及时清除之,所以对机体并无有害影响。
病理情况下,当活性氧产生过多或抗氧化酶类活性下降时,自由基的产生增多以及清除
功能降低,导致自由基在体内蓄积,进而产生某些病理学变化。
(一)体内自由基的产生
____自由基可在正常或异常代谢过程中产生,也可以由外来物质作用于机体产生。
体内主要?
,这是其2____自由基的产生:
活性氧产生的基础。
氧获得一个电子被还原生成O?
,获得二个电子生成HO,获得三个222体内分子氧在线粒体细胞色素氧化酶作用下,接受一个电子而被还原生成O电子生成?
OH,获得四个电子生成HO。
用式表示如下:
2
____1.O?
产生途径2____1O?
可在还原型细胞色素C、血红蛋白、肌红蛋白、儿茶酚胺、甲状2____2+3+腺素等自然氧化过程中生成。
如,HBFe——HBFe+O?
。
2____2在黄嘌呤氧化酶、醛氧化酶等氧化过程中生成O?
。
反应式如下:
2
____3在线粒体呼吸链中,还原型辅酶Q是生成O?
的主要部位。
黄素蛋白、2____细胞色素C等也可产生O?
。
12
4某些毒性物质(如CCl、百草枯等)作用于细胞后,可引起4____O?
的生成。
2
5电离辐射常可引起共价键化合物均裂。
如HO经辐射分解后可产生2____O?
和HO。
22
2.OH?
产生途径OH?
是体内最活跃作用最强的氧自由基,寿命极短,但对机体危害____最大,产生部位经常为发挥作用的部位。
OH?
为O?
和HO相互作用的产物,尤其是在222____3+Fe存在下,OH?
生成加速。
即O?
使铁还原,还原的铁再使HO还原成OH?
。
但即使222____3+2+2+没有Fe与O?
,只要有Cu代替Fe,也可与HO反应产生OH?
,甚至某些还原剂,如222抗坏血酸也可起到类似作用。
____+3.HO产生途径O获得一个电子可生成O?
,于H存在下获得两个电子可转变为2222____HO,但实际上O很难同时接收一对电子。
尽管通过O?
或HO?
自动歧化反应可以产生22222________HO,但在pH7.4的生理条件下,主要产生O?
。
O?
的歧化反应速度较低,因此,在生物2222体内,通过非酶反应产生HO的可能性很小。
故生物体内HO的产生是通过酶促反应。
2222如黄嘌呤氧化为尿酸,D-氨基酸氧化为酮酸,D-葡萄糖氧化为D-葡萄糖酸内酯,胺类化合____物氧化为醛类以及O?
歧化反应等均可产生HO。
222
在上述酶促反应中,除SOD催化歧化为HO外,其他酶均直接使O转变为HO。
线22222____粒体与内质网产生的O?
是HO产生的主要来源。
222
4.11O产生途径生物体内O的来源主要有:
22
1
RO22
2ORO
3如眼角膜中柱细胞含有视黄醛就是一种光敏剂,在光敏反应中可产生
1O。
2
(二)体内自由基的清除
生理情况下,体内不断产生自由基,同时也在体内不断地被清除。
体内清除自由基的物
质可分为两类。
1.天然抗氧化酶系统主要有SOD,各种过氧化物酶,如GSH-px、过氧化氢酶(catalase,CAT)和其他血红蛋白过氧化物酶。
抗氧化酶的特点是:
细胞含量的高度特异性,有专门亚
细胞定位;含有专门的金属,特别是Cu、Mn、Fe、Se等;分布的广泛性,表明其在防止
氧代谢物的损伤中具有重要作用。
1SODSOD按金属辅助成分可分为CuZnSOD、MnSOD和FeSOD3种。
动物组
________织中不含FeSOD。
SOD是主要清除O?
的抗氧化酶。
O?
最重要的化学反应是通过歧化而22________生成HO。
O?
虽可自然歧化,但因O?
为阴离子而互相排斥,故反应速度缓慢。
如有SOD2222
存在,可使歧化反应速度增加100多倍。
反应式如下:
式中E为SOD,M为该酶活性部位的金属。
2主要有还原型GSH-px和CAT。
是针对活性氧的重要抗氧化酶。
GSH-px可分为含硒GSH-px(SeGSH-px)和不含硒GSH-px(non-SeGSH-px)两种。
GSH-px一般指SeGSH-px,是哺乳动物中目前所知的唯一含硒酶,主要分布在胞浆及线粒体内。
而
CAT主要分布在过氧化物酶体(peroxisome)内。
GSH-px和CAT互相协同,主要催化分解体内的HO,以防染色体的损伤和基因突变。
但CAT只有在HO浓度较高时才发挥作用,2222因此,一般认为GSH-px在抗HO、各种氧化作用和维持自由基代谢平衡比CAT更为重要。
22
GSH-px还可清除体内的OH?
。
反应式如下:
2.天然抗氧化剂主要包括维生素E、类胡萝卜素和泛醌(辅酶Q,coenzyme,CQ)O
以及固醇类激素。
1Eα-VitE是脂溶性抗氧化剂,绝大部分位于细胞膜,细胞
中VitE主要存在于线粒体和微粒体,是自由基很重要的清除剂。
VitE可直接与蛋白巯基自
由基偶联,使蛋白巯基恢复,或作为脂质过氧化反应链的阻断剂,清除LOO,间接防止蛋
白巯基丧失。
________?
。
O?
在水溶液中既是还原剂,又是很弱的氧化剂,它可通过氧化22____2CVitC是水溶性小分子抗氧化剂,在清除细胞外自由基反应,而被清除。
O?
使VitC氧化生成半脱氢VitC自由基。
反应式为:
2____起主要作用,能清除OVitC+O?
半脱氢VitC自由基+HO222
辅酶Q无论在结构上,还是其作用上均与VitC相似。
自由基是机体正常代谢产物,参与多种生理和病理过程,因此,自由基对机体的作用
具有双重性,既有有利的一面,也有不利的一面。
(一)自由基对机体的有益方面
体内某些酶反应,特别是产生电子转移、氧化还原反应的酶系统中,一般均有自由基
中间体的参与。
某些药物药理作用的发挥,可能是以自由基中间体作为其活性形式。
中性粒
细胞被激活后氧耗量明显增加产生的呼吸爆发,所摄取的氧绝大部分经细胞内的还原型辅酶
?
(NADPH)和还原型辅酶?
(NADH)的作用形成氧自由基,用以杀灭被吞噬的微生物等。
(二)自由基对机体的有害方面
许多疾病和病理过程的发生,均与自由基的产生密切相关。
如动脉粥样硬化、心脑血
管疾病、糖尿病、癌症、肌萎缩、急性呼吸窘迫综合征、休克、炎症等,都与自由基直接或
间接产生损伤有关。
第二节自由基对机体的损害作用自由基在体内水平增高时,其可作用于细胞的生物大分子,如核酸、脂质和蛋白质等,
使生物大分子受损,从而引起许多疾病或病理过程。
(一)自由基对核酸的破坏
60许多实验表明,自由基可以破坏核酸,产生严重的不良后果。
如用Co的γ射线作用含有甲酸盐的噬菌体Φx-174DNA溶液,可使DNA受到损伤。
如果加入SOD和CAT,可____使DNA受到保护。
表明DNA的破坏与O?
和HO有关。
自由基通过以下反应可直接作用222
于核酸,引起核酸破坏。
1.碱基修饰主要是由于自由基与碱基发生加成反应。
如OH?
可在胸腺嘧啶的5、6-
双键位进行加成,形成胸腺嘧啶自由基,如图所示:
OH?
加成位置,既可在嘧啶环的5位,也可在6位。
又如尿嘧啶,?
OH也可在其5,6-双键位进行加成,从而产生尿嘧啶自由基。
其中,5
位加成大约占82%,6位约18%。
2.链断裂主要是由于自由基从其戊糖夺取氢原子,使之形成C具有未配对电子的自4
由基,然后,该自由基又在β-位发生链断裂。
具有未配电子的自由基,从而使DNA链断裂。
4
用γ射线照射实验表明,大部分OH?
可在碱基双键进行加成,只有10%~20%的OH?
可碱基是核酸的重要组成成分,其改变可导致在基因控制下进行的许多过程受到破坏;
从其糖的部分夺取氢原子,使之形成在C核酸分子断链,可使核酸分子的完整性和构型受到破坏,导致细胞死亡。
(二)自由基对染色体的破坏
染色体是遗传物质的主要载体,DNA是染色体的主要成分。
因此自由基对DNA的破坏必然使染色体出现变异。
电离辐射可使受损细胞染色体断裂,加入SOD到培养基中可使染色体受到保护。
表明
____电离辐射引起的染色体断裂,与O?
的作用有关。
2
总之,自由基对细胞的毒性作用主要表现为染色体畸变,核酸、碱基改变或DNA断裂,其作用的80%为OH?
所致。
OH?
与脱氧核糖及碱基反应并使其发生改变。
蛋白质种类繁多,其广泛分布于细胞内外,故极易受自由基的攻击,当其中具有催化
活性的酶或具有信息转导作用的受体受到损伤后,还可将自由基损伤效应放大。
(一)自由基氧化损伤后成酶活性降低或丧失
同一自由基作用于不同酶其失活机制不同,不同自由基所致同一种酶的失活机制也不
同,在自由基所致蛋白质损伤中,过渡金属离子(Fe3+2+2+或Fe、Cu等)发挥着重要作用。
自由基首先攻击连接金属离子的氨基酸,因此,金属离子介导的氧化损伤被称为“定点损伤”。
(二)蛋白质肽链断裂
自由基使蛋白质肽链断裂的形式有两种,即肽链水解和从α碳原子处直接断裂。
究竟采取何种方式,取决于自由基和蛋白质的类型、浓度及两者之间的反应速率。
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- 自由基 及其 疾病 发生 中的 作用