COVID19疫苗上市后安全性及有效性的研究进展.docx

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COVID19疫苗上市后安全性及有效性的研究进展

COVID-19疫苗上市后安全性及有效性的研究进展

新型冠状病毒肺炎（CoronaVirusDisease2019，COVID-19），简称新冠肺炎.自2019年底在全球暴发以来，给世界各国造成了重创，根据中山大学OneHealth研究中心数据［1］显示，截至2021年6月30日，全球新冠肺炎累计确诊人数已超过1.8亿人，死亡人数达到390多万.新型冠状病毒肺炎是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2（severeacuterespiratorysyndromecoronavirus2，SARSCoV-2）感染引起，SARS-CoV-2是以RNA为遗传物质的β冠状病毒，主要通过病毒表面的刺突蛋白S结合血管紧张素转化酶2（angiotensinconvertingenzyme2，ACE2）进入细胞［2］.目前全球仍无针对新冠病毒肺炎的特异性治疗药物，新型冠状病毒疫苗（简称新冠疫苗）仍是控制疫情最为经济和有效的方式.

目前全球多种新冠疫苗在部分国家和地区获得了应急接种授权或有条件批准上市，新冠疫苗的上市及大规模接种将对全球新冠疫情控制产生积极的影响.但由于新冠疫苗研发周期较短，各疫苗评价标准不统一，大规模接种后不良反应事件时有发生，且新冠病毒正在不断变异，因此新冠疫苗上市后安全性和有效性也更为人们所关注.本文将根据目前已披露的新冠疫苗临床Ⅲ期数据，对各款上市疫苗进行比较，并从疫苗上市后真实世界研究（realworldstudy，RWS）和不良反应及其应对措施进行综述，对新冠疫苗上市后的效果和不良反应等做出初步评价.

1疫苗的研发及分类比较

1.1研发过程

疫苗是指为了预防、控制传染病的发生、流行，人工制备的用于预防接种的生物制品.疫苗的研发是一场持久战，其上市前主要经历临床前研究与临床试验两个环节.疫苗在实验室获得初步产品后，需根据每个疫苗情况构建细胞或动物模型来进行相关实验，在多次细胞和动物实验安全无危害且得到预期结果的情况下，再进一步保障疫苗具有一定的有效性、制作工艺流程具有可控性、疫苗质量具有稳定性.在完成临床前研究后，疫苗厂家才能够向药品监管部门提出临床试验的申请.疫苗临床试验包括4期，主要目标在于对疫苗的安全性和有效性进行评价［3］.在完成Ⅲ期临床试验后，如达到预期效果，即可申请注册上市；Ⅳ期临床试验则是在疫苗注册上市后，对疫苗实际应用人群的安全性和有效性进行综合评价.

在传统的研发模式下，从首次发现病毒到大规模上市，疫苗研发耗时都在10年以上，如脊髓灰质炎疫苗自1909年分离出病毒后，至1954年才研发出第1款疫苗.但在新冠肺炎大流行期间，各国普遍采用的是阶段重叠式的研发模式，比如Ⅰ期和Ⅱ期临床试验结合在一起，使用紧急授权审批，在临床试验的过程中提高生产的产能，从而使研发时间缩短到12～18个月.

1.2疫苗的分类

经过多年发展，疫苗可以根据其研发的技术路线分为灭活疫苗、减毒活疫苗、蛋白亚单位疫苗、核酸疫苗（DNA与mRNA疫苗）和病毒载体疫苗几类［4］（表1）.前两类为传统的疫苗技术，后3类为新型疫苗，相对于传统疫苗而言，新型疫苗其研发周期短、速度快、大规模生产成本低，在此次新冠疫苗的研发过程中，采用新型疫苗技术的占据总数一半以上［4］，新冠疫苗是首次采用mRNA疫苗和病毒载体疫苗技术从而实现了快速上市，这说明新技术路径疫苗在未来开发潜力巨大.

表1疫苗不同的技术路线及其优缺点

Table1Vaccinetechnologyroutesandtheiradvantagesandisadvantages

1.3不同种类疫苗储存件及生产量比较

在储存运输方面，由于mRNA不稳定，容易降解，其储存条件相对于其它疫苗更高，辉瑞公司研发的的mRNA疫苗需要在－70℃下保存，解冻后疫苗在2～8℃条件下只能保存5d［5］；美国莫德纳公司的mRNA疫苗则需要在－20℃储存，在2～8℃条件下也只能保存30d［6］.腺病毒载体疫苗和灭活疫苗热稳定性相对较好，一般可在2～8℃保存.

在批量生产方面，mRNA、腺病毒载体疫苗等新型疫苗不依赖于细胞扩增，生产安全等级较灭活疫苗低，生产速度更快，更容易实现量产.美国生产新冠mRNA疫苗的年产量预计可达到13亿剂／年，英国牛津大学研发的腺病毒载体疫苗预计2021年产能将会达到30亿剂，我国生产的灭活疫苗产量预计2021年每种能达到10亿剂［7］.

2上市的新冠疫苗有效性与安全性

截至2021年6月30日，全球10多款新冠疫苗在部分国家或地区获得紧急使用权或附条件上市，其中10款疫苗已公布其Ⅲ期临床试验部分结果（表2），分别是中国的4款（3款灭活疫苗、1款腺病毒载体疫苗）、美国的3款（1款mRNA疫苗、1款腺病毒载体疫苗、1款重组蛋白疫苗）、美国与德国合作研发的1款（mRNA疫苗）、英国的1款（腺病毒载体疫苗）、俄罗斯的1款（腺病毒载体疫苗）.

表2各种上市疫苗的Ⅲ期临床试验中期数据分析

Table2InterimdataanalysisofphaseⅢclinicaltrialsofvariousmarketedvaccines

续上表

2.1有效性

根据WHO关于新冠疫苗的相关技术标准，新冠疫苗的保护效力至少须达到50%［4］，疫苗保护效力通常采用保护率指标进行计算，即VE（%）＝［1－（ARV／ARC）］×100，VE为疫苗保护效力，ARV和ARC分别为疫苗组和对照组的终点指标发生率（将感染或发病作为终点指标）［8］.目前上市的各类疫苗保护效力均达到要求，其中mRNA疫苗在90%以上，病毒载体疫苗为62%～92%，灭活疫苗在79%～90%.但在新冠肺炎大流行的情况下，选择合适的临床终点指标是评价疫苗保护效力需要首先考虑的问题，疫苗能够降低患者死亡／重症／住院发生的能力，相对于预防COVID-19发生的临床意义，更具有重要的公共卫生意义［9］.目前各类疫苗预防中、重症发生的有效率均能达到89%以上，部分能达到100%，这也意味着新冠疫苗在阻止疾病进展、减轻医疗负担方面效果显著.目前全球各上市疫苗大部分适宜接种年龄均在18岁以上，其他年龄段人群需要等待进一步临床试验证据.在2021年5月10日，美国食品和药物管理局（FDA）将辉瑞公司生产的BNT162b2疫苗的紧急使用授权扩大到包括12岁或12岁以上的人［10］，成为目前唯一被授权用于16岁以下人群的疫苗.我国大规模接种疫苗人群年龄为18～59岁，但60岁及以上人群为感染新冠病毒后的重症、死亡高风险人群，与18～59岁人群相比，其接种后中和抗体滴度略低，但中和抗体阳转率相似［11］，这提示疫苗对60岁以上人群也会产生一定的保护作用，因此也建议60岁以上人群接种.目前我国部分地区在充分评估健康状况的情况下和被感染风险的前提下，已经开始为60岁以上身体条件较好的人群开展新冠疫苗接种.

2.2安全性

根据临床试验结果，各疫苗耐受性均为良好，目前未有确定的与疫苗相关的严重安全事件.接种各类疫苗的受试者发生的不良反应事件绝大部分都是轻度到中度，且在接种后24h内可缓解；接种常见的不良反应主要为注射部位疼痛或压痛、疲劳、发热及躯体痛等［12－13］.灭活疫苗作为最传统、最经典的疫苗制备方式，其相对于新型疫苗具有更高的安全性.我国一项灭活疫苗大规模紧急使用安全性评价研究结果表明，新冠灭活疫苗在紧急使用后，一般不良反应的发生率较低，未见严重不良反应.根据美国疾病预防控制中心发布的疫苗不良事件报告系统（vaccineadverseeventreportingsystem，VAERS）中新冠疫苗安全性监测数据，每百万次注射mRNA新冠疫苗大约有372次出现不严重的过敏反应事件，发生率约为0.0372%，其中ModernamRNA疫苗每接种使用百万剂可出现3次严重的过敏事件，辉瑞／BioNTech的mRNA疫苗每接种百万剂可出现5次严重的过敏事件［14］.而近期有报道牛津大学－阿斯利康的腺病毒载体疫苗接种者出现严重血栓事件，多国也暂停接种该疫苗，引发各界担忧.但欧洲药品管理局表示，目前尚没有证据表明血栓事件与疫苗接种有关，在接种疫苗人群中发生血栓事件的数量并不高于未接种疫苗的普通人群中的数量，且由于该疫苗的获益高于其风险，在血栓事件调查期间，该疫苗仍可以继续使用［15］.

3疫苗不良反应及其应对措施

在疫苗的预防接种过程中或接种后发生的可能造成接种者机体器官、功能损害，并且怀疑与预防接种有关的事件被称为预防接种不良事件（adverseeventsfollowingimmunization，AEFI）.根据《全国疑似预防接种异常反应监测方案》，AEFI可分为不良反应、疫苗质量事故、预防接种事故、偶合症和心因性反应.疫苗接种后大部分不良反应都是由于疫苗本身引起的保护性免疫反应，其中过敏反应较为罕见，过敏反应一般通过IgE抗体介导，在接种后几分钟到1个小时内发生，症状包括呼吸困难、脸部和喉咙肿胀、大面积皮肤肿胀、心跳加快、血压降低、休克，甚至死亡［30］.大部分疫苗发生过敏反应的的概率低于百万分之一［31－35］.但在新冠疫苗开始大规模接种以来，不断有接种者出现不良反应的报告发生.美国的监测数据［36］也表明，辉瑞公司生产的新冠mRNA疫苗BNT162b2其过敏反应发生率为百万分之11.1；而病毒载体疫苗可能显示出更高的过敏反应发生率.这些疫苗因采用新的研发机制生产，所以其发生过敏反应的风险也可能大于传统疫苗.新冠疫苗不良反应的报道可能会增加人们对接种疫苗的担忧与恐惧，尤其是有过敏性疾病的患者对疫苗接种会产生犹豫情绪.那些由于各种原因无法接种疫苗的人、在接种疫苗或自然感染后未能对病毒作出免疫应答的人将无法受到免疫保护，从而未能起到群体免疫的效果.

3.1疫苗主要过敏原

3.1.1传统疫苗主要过敏原

传统的灭活疫苗和减毒活疫苗，其引起过敏反应的物质通常为培养微生物抗原的培养基残留、稳定剂、抗生素、防腐剂、增强免疫效果的佐剂及外在包装等成分［37］（表3）.

表3传统疫苗中存在的过敏原

Table3Allergenspresentinconventionalvaccines

（1）培养基残留物灭活疫苗及减毒活疫苗中均含有用于抗原微生物生长的介质（如病毒在细胞系中生长），在疫苗的纯化过程中，虽然大部分细胞物质都会被去除，但疫苗中可能会存在一些细胞中成分，其中最常见的是卵清蛋白、酵母蛋白.流感、黄热病、狂犬病疫苗及MMR-麻风腮疫苗的病毒通常需要在鸡胚蛋或鸡胚的纤维母细胞上培养，所以一些鸡蛋的卵清蛋白会残留在疫苗中，而在酿酒酵母中表达重组蛋白的疫苗（如乙肝病毒疫苗、人乳头瘤病毒疫苗等）则会含有酵母蛋白，如果一个人对鸡蛋或酵母严重过敏，在接种此类疫苗就有可能产生过敏反应.目前新上市的新型冠状病毒灭活疫苗普遍采用的Vero细胞来进行生产，而其宿主细胞蛋白（HCP）和裂解蛋白均存在引起过敏反应的风险.

（2）稳定剂为了保持疫苗中有效成分的生物学活性，灭活疫苗或减毒活疫苗通常会添加从猪或牛中提取的明胶、牛血清白蛋白或牛奶蛋白来作为稳定剂.Wenande等［38］的一项回顾性病例对照研究证明明胶是一部分麻腮风三联疫苗（MMR）接种后产生过敏反应的元凶，但目前关于明胶致敏的机制尚不明确.

（3）抗生素在疫苗上生产过程中，为了防止细菌或真菌的污染，常会添加一些抗生素，新霉素、庆大霉素、四环素、链霉素以及多粘菌素.尽管大部分抗生素在后期纯化过程中会被清除，但部分疫苗仍会有些许残留.这些抗菌剂在用于临床治疗的过程中可能会引起少见的过敏反应，但目前尚无此类报道.

（4）防腐剂为了防止细菌生长，剂量瓶的消毒常会使用硫柳汞、2-苯氧基乙醇和苯酚等防腐剂.在美国硫柳汞常用于除儿童疫苗以外疫苗的制备，也有研究证明疫苗中的硫柳汞与接触性过敏