重组人干扰素-α1b在儿科的临床应用专家共识_精品文档.pdf
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标准方案指南重组人干扰素一oLlb在儿科的临床应用专家共识申昆玲张国成尚云晓李兴旺徐樨巍陈强鲍一笑符州赵德育刘长山孙新干扰素(interferon,IFN)是一类具有广谱抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用的蛋白质,包括I型、型和型,分别具有不同的受体和功能,是机体天然免疫的关键组成部分。
其中I型IFN于1957年发现J,是人和动物受病毒感染后产生的重要抗病毒物质,根据其基因和蛋白结构的不同,又分为IFNOt、IFNB、IFN一、IFNK、IFNt|)等心J。
IFN一仅已有3个亚型被批准为药品在临床使用,分别为IFNcdb、IFNa2a和IFN-a2b,目前均为基因重组产品。
国外使用的IFN-O主要是IFNoC2a和IFNot2b,其基因来源于西方白种人。
国内使用的IFNd主要是IFNalb,其基因由我国侯云德院士于1982年从健康中国人脐血白细胞中获得-。
IFNalb注射液是我国第一个具有自主知识产权的基因工程I类新药,已经在国内儿科领域广泛应用20余年,积累了大量文献和I临床使用经验。
多个多中心临床研究的资料显示,IFNotlb治疗呼吸道合胞病毒(RSV)肺炎、毛细支气管炎、手足El病(HFMD)和病毒性肠炎等疗效好,不良反应轻M7j。
由于其他亚型的IFNol临床应用较少,且无多中心I临床研究资料,因此,经过专家多次讨论,形成本共识,并主要涉及IFN-alb,以规范地指导临床的合理使用。
1IFN-alb的抗病毒机制IFNcdb的抗病毒作用主要通过诱导细胞产生抗病毒蛋白和激活细胞免疫这2条途径实现。
前者是通过其与细胞表面受体结合,激活JAK-STAT信号通路,诱导2,5寡腺苷酸合成酶(OAS)、磷酸二酯酶和蛋白激酶等多种抗病毒蛋白表达,进而抑制感染细胞内病毒的复制,保护正常细胞免除病毒的侵入旧驯。
后者是通过增强机体细胞免疫,包括促进细胞毒性T淋巴细胞DOI:
103760cmajissn2095428X201516006作者单位:
100045首都医科大学附属北京儿童医院呼吸科(申昆玲),消化科(徐樨巍);中国武警后勤学院医学院儿童医院重症科(张国成);中国医科大学附属盛京医院小儿呼吸内科(尚云晓);首都医科大学附属北京地坛医院感染性疾病诊治与研究中心(李兴旺);江西省儿童医院呼吸内科(陈强);上海交通大学医学院附属新华医院d,JD呼吸科(鲍一笑);重庆医科大学附属儿童医院呼吸科(符州);南京医科大学附属南京儿童医院呼吸科(赵德育);天津医科大学第二医院儿科(刘长山);第四军医大学第一附属医院儿科(孙新)共同通信作者:
申昆玲,Email:
kunli“gshenl717163eom;张国成,Email:
zhangguochsinaCOB(CTL)增殖、激活自然杀伤(NK)细胞杀伤活性和巨噬细胞吞噬功能,发挥清除病毒的作用(图1)。
-,匝圃网圈圈,丽丽爵萌讯防M鹰注:
IFN:
十扰素;2,5-UA5:
2,5-寡腺苷酸合成酶;LrL:
细胞毒性l淋巴细胞;NK:
自然杀伤IFN:
interferon;2,5-OAS:
2,5一oligoadeny-latessynthesis;CTL:
eytotoxielymphocyte;NK:
naturalkilling图1干扰素dlb抗病毒作用机制示意图Figure1AniiviralmechanismofinterferonalbIFNodb是中国人机体抗病毒的主要IFN亚型,如果机体内源性IFN缺乏和生成不足,则抗病毒能力下降01。
儿童由于免疫功能尚不成熟,特异性体液免疫和细胞免疫水平及IFN相对较低,易发生病毒感染。
许多病毒,如RSV11。
、人鼻病毒(HRV)2|、流感病毒(IFv)133、副流感病毒(PIV)引、肠道病毒71型(EV71)5I、柯萨奇病毒(CoxV)6I、轮状病毒(RV)o、EB病毒(EBV)钊等感染机体后,病毒会产生一些特定的蛋白,主动逃避或抑制免疫系统,特别是抑制内源性IFN的产生,使机体不能形成有效的抗病毒状态。
给予外源性IFNodb能提高机体IFN水平,促进JAKSTAT信号通路的激活,增强机体组织细胞产生抗病毒蛋白的能力和免疫细胞清除病毒的能力,减少组织病理损伤19;IFNodb还能调节病毒感染引起的T淋巴细胞亚群失衡驯。
大量儿科l临床用药经验和多中心研究资料表明,通过肌肉注射和呼吸道雾化吸入等途径给予IFNcxlb,对儿童病毒感染的治疗有重要作用,尤其雾化吸人IFNalb治疗病毒感染,药物能直接作用于呼吸道黏膜,具有靶向性强、疗效高、安全性好、操作简便、儿童依从性高等优点,并可经支气管、细支气管到达肺部,较多地集中在肺部组织,缓慢人血,较肌肉注射给药作用更持久心1|,因此,雾化吸入IFN仅已被国家标准处方集心2J和JL童雾化中心规范化管理指南2驯推荐使用。
2儿童应用IFN-db的安全性IFNcdb是通过基因重组技术生产的生物制剂,临万方数据主堡塞塑!
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床应用20年的结果证明具有良好的安全|生。
通过万方数据库和中国知网检索,截止到2015年4月,对公开报道的410篇儿童应用IFNoLlb的文献进行统计分析,在用IFNodb的29378例病例中,总不良反应发生率为121。
,其中肌肉注射和雾化吸人分别为173c和30,低于其他IFN亚型。
肌肉注射不良反应主要为低度发热和流感样症状,少数患肝炎等长期用药的患儿可出现轻度食欲减退、轻度脱发和轻度白细胞总数下降。
雾化吸入不良反应很少,偶见低度发热。
IFN仅1b不良反应常为一过性,一般不需对症处理,即可缓解24蚓。
西京医院药物临床试验机构儿科感染专业组按照国家临床药物试验的批件要求,对IFN-alb注射液(运德素)在病毒性肺炎恢复期患儿的耐受性及安全性(I期临床)进行研究,结果表明肌肉注射IFN-otlb注射液最大剂量20斗g(kg次),雾化吸入最大剂量40(蚝次),应用于4个月以上年龄的儿童是安全的,且耐受性好,无严重不良反应发生嵋“。
国内关于毛细支气管炎5。
、小儿病毒性肺炎M。
、HFMD1和腹泻一1等较大样本的多中心临床研究结果也显示,IFNcdb雾化吸入24(kg次)和肌肉注射12斗g(kg次),治疗57d,对儿童均是安全的;在这些多中心研究中患儿最小年龄为45d。
也有IFNodb治疗新生儿安全性良好的报道皿卜28J。
有关IFNodb长期肌肉注射影,i句JL童生长发育的报道至今尚未见到。
有一项261例的小儿病毒性肝炎长期肌肉注射IFNodb不良反应的研究,全程监测时间最长为10年,平均为56年,结果显示IFN一仅1b的不良反应发生率和发热及白细胞下降程度明显低于IFNa2b,IFNodb长期注射未引起患儿肾功能、甲状腺功能、精神和神经系统、听力和生长发育的异常4I。
但是,下列情况应禁用IFNalb:
已知对IFN制品过敏者、有严重心血管病史者和癫痫。
病毒感染导致的重度血小板减少、严重出血性疾病的患儿不宜肌肉注射IFNcdb,病情需要时可用雾化吸人给药。
3IFN-alb在儿科疾病中的应用为了对IFN仅1b在儿科疾病中的应用做出推荐意见,参考相关文献2引制定了推荐意见强度分级标准,即本专家共识依据的研究或文献证据分级和推荐分级系统。
依据证据等级强度,将推荐意见分为A、B、c、D、E共5个等级(表1)。
31毛细支气管炎毛细支气管炎(又称细支气管炎)常见于婴幼儿,6个月以下婴儿最多见,主要由RSV、HRV和PIV等引起,其中RSV是最常见的病原30。
31J。
本病尚无特效治疗,临床以氧疗、补液、控制喘息等对症治疗为主L32。
33J,1215可使用IFNodb抗病毒进行早期对因治疗。
IFNodb治疗毛细支气管炎有雾化吸入和肌肉注射2种给药方式。
表1推荐分级和证据级别Table1Gradingsystemusedforthisconsensus项目级别证据来源注:
用来支持I级证据的大型研究的定义为病例数100例或完成预设终点评价且具有足够把握度的研究LargestudieswarrantinglevelIevidenceweredefinedasthosewith100patientsorthosewhichfulfilledendpointcriteriapredeterminedbypoweranalysis311雾化吸入最近一项330例关于毛细支气管炎的随机、对照、多中心临床研究证实,在常规治疗基础上,雾化吸人IFNodb注射液24(kg次),2次d,疗程57d,疗效显著,安全性好;低剂量组2斗g(kg次)和高剂量组4斗g(kg次)的总改善率分别为923和950,均显著优于对照组,喘息、哮呜音、三凹征等症状的持续时间明显缩短;高剂量组的症状改善率高于低剂量组;发病72h内治疗组改善率高于发病72h后治疗组;雾化吸人IFN-odb对RSV阳性和RSV阴性的毛细支气管炎患儿均有良好疗效,对RSV阳性者疗效更好。
另有多个单中心的研究均表明IFNalb雾化吸人治疗毛细支气管炎有良好效果438j。
312肌肉注射研究表明肌肉注射IFN1b治疗毛细支气管炎,治疗组与对照组比较,发热、咳嗽、肺部哕音和呼吸困难持续时间显著缩短。
3帅J。
推荐方案建议在毛细支气管炎早期使用IFNalb注射液进行抗病毒治疗,雾化吸人:
24彬(k次),2彬d,疗程57d(A级);肌肉注射:
1彬(kg次),17欠d,疗程35d(B级)。
32病毒性肺炎我国4,JL病毒性肺炎的主要病原是RSV、HRV、PIV,其他病原有腺病毒(ADV)、人偏肺病毒(HMPV)、IFV和巨细胞病毒(CMV)等。
41I。
目前,仅IFV、CMV有针对性治疗药物,其他病毒感染均以对症、支持治疗为主。
有研究显示RSV和PIV能分别通过表达非结构蛋白NSl和NS2及PC
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