计算机辅助药物设计在新药研究中的应用_精品文档.pdf
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贾薇薇计算机工程应用技术ComputerKnowledgeandTechnology电脑知识与技术第5卷第31期(2009年11月)计算机辅助药物设计在新药研究中的应用李贞双1,李超林2(1.南阳师范学院计算机与信息技术学院,河南南阳473061;2.河南职业技术学院,河南郑州450046)摘要:
计算机辅助药物设计(CADD)是在计算机技术、分子药理学和分子生物学等多学科交叉发展的基础上形成的药物研发新技术,它的快速发展,极大地减少了新药创制的盲目性和偶然性。
该文在介绍了CADD原理、方法及策略的基础上,对CADD在新药研发中的应用进展进行了回顾,并对其存在问题和应用前景进行了展望。
关键词:
计算机辅助药物设计;分子对接;新药中图分类号:
R914.2文献标识码:
A文章编号:
1009-3044(2009)31-8812-02TheApplicationoftheComputerAidedDrugDesigninNewDrugsLIZhen-shuang1,LIChao-lin2(1.DepartmentofComputer;NanyangNormalUniversity;Nanyang473061,China;2.DepartmentofComputer,HenanVocationalTech-nicalCollege,Zhengzhou450046,CHina)Abstract:
ComputerAidedDrugDesign(CADD)isanewdrugsdiscoverytechnologyformedonthebasisofthedevelopmentofcom-putertechnology,molecularpharmacologyandmolecularbiologyinterdisciplinary.Therapiddevelopmentgreatlyreducedtheblindnessandchancinessofnewdrugscreation.Basedontheprinciples,methodsandstrategiesofCADD,thepaperviewedtheapplication,prob-lemsandapplicationprospectofCADDinthenewdrugscreation.Keywords:
computeraideddrugdesign;docking;newdrugs计算机辅助药物设计(ComputerAidedDrugDesign,CADD)是利用计算化学基本原理,通过模拟药物与受体生物大分子的相互作用或通过分析已知药物结构与活性内在关系,合理设计新型结构先导化合物的药物设计方法1。
从20世纪60年代构效关系方法提出以后,经过40多年的探索和努力,尤其是20世纪90年代以后,随着生物信息学、化学生物学、分子生物学和计算机技术等学科的迅速崛起和发展CADD技术日益成为现代药物研究不可缺少的强大工具2。
CADD从理论的角度出发,减少了寻找新药的盲目性和偶然性,为药物学家提供了理论思维形象化的有力工具,使药物设计更便捷、直观和有效1。
1CADD的原理和方法CADD方法大体可以分为基于配体小分子的药物设计(ligand-baseddrugdesign,LBDD)和基于靶点大分子的药物设计(struc-ture-baseddrugdesign,SBDD)两大类。
LBDD主要根据现有药物的结构、理化性质与活性关系(SAR)的分析,建立定量构效关系或药效基团模型,预测新化合物的活性;BDD是根据受体生物大分子蛋白质、核酸等的三维结构,用理论计算和分子模拟方法建立小分子受体复合物的三维结构,预测小分子受体的相互作用,在此基础上设计与受体结合的新分子2。
SBDD的核心是分子对接(moleculardocking)技术。
所谓分子对接就是受体和药物分子之间通过几何匹配和能量匹配而相互识别的过程。
分子对接方法从20世纪80年代到现在,逐渐发展成为较为完善的药物设计方法,而且成为药物设计中最为重要的方法之一3。
虚拟筛选(virtualscreeningtechnique,VST)是分子对接方法的延伸和推广,它覆盖了CADD的大部分研究领域4-5。
VST的目的是从几十到上百万个分子中,发现有潜在活性的化合物,集中目标,大大降低实验筛选化合物数量,缩短研究周期,节约研究成本。
2CADD在新药研究中的现状研究结果6表明,与随机筛选相比,虚拟筛选可以成百上千倍地提高筛选效率。
因此,虚拟筛选方法发展在新药研究中的应用受到了广泛的重视。
近年来通过CADD和VST技术在药物设计领域取得了很大的成功,不同的研究小组针对50个左右的靶点筛选得到数百个新结构类型的先导化合物。
近年来通过高通量虚拟筛选发现的新活性化合物见表1。
我国的CADD研究起步较早,发展也较快,与国际研究处于同一水平,经过多年的发展逐渐形成了中国科学院上海药物研究所、北京大学物理化学研究所、军事医学科学院毒物药物研究所等从事药物设计与研究的核心单位,建设了一批以大规模虚拟筛选为核心的药物设计平台并取得了可喜的成绩,如北京大学徐筱杰教授7-8的研究小组经过几年的努力初步建立了包含多个化合物的中草药有效成分三维结构数据库和北京大学药物设计系统两个数据库,并以NS3-NS4A为靶点进行了虚拟筛选得到候选化合物并进行酶活测试试验取得了满意结果。
陈凯先院士9研究团队以核受体PPAR为靶点,进行了糖尿病先导化合物的研究工作,从240万个小分子化合物中进行虚拟筛选,筛选出了150个化合物并进行了体外验证试验,其成功率显著高于目前国际上文献报道的先进水平。
3CADD存在的问题及展望虽然CADD技术已经成功应用于药物设计领域,但是目前还不完善,在其各个环节均需要加以改进。
首先,目前的化合物数据库虽然含有大量分子,但是其中大部分在生物医药领域内是没有应用价值的。
因此,建立高质量的虚拟筛选库不仅可以大大降低计算资源,而且可以提高筛选的成功率。
其次,CADD中关键的分子对接技术还有待改进和提高,如何建立一种快速的方法来考虑受体收稿日期:
2009-09-16作者简介:
李贞双(1978-),女,河南南阳人,讲师,在职研究生学历,主要研究领域为计算机信息技术。
ISSN1009-3044ComputerKnowledgeandTechnology电脑知识与技术Vol.5,No.31,November2009,pp.8812-8813E-mail:
http:
/Tel:
+86-551-569096356909648812计算机工程应用技术本栏目责任编辑:
贾薇薇ComputerKnowledgeandTechnology电脑知识与技术第5卷第31期(2009年11月)柔性是近年来虚拟高通量筛选技术面临的巨大挑战,许多研究组对此做了许多尝试。
再次,“假阳性”也是虚拟高通量筛选的另一个重要问题。
虽然CADD技术在药物研发中还存在很多问题,但是今后10年内可能会发现1000个以上的新靶点,而现有的有机小分子也有2000万个,其中必定含有大量的活性化合物,而通过试验筛选却要浪费巨大的财力、物力,因此通过CADD确实一条有效途径,而且随着速度超过30万亿次的超级计算机的出现,可以预见,CADD在新药研究中将扮演着越来越重要的作用。
参考文献:
1徐筱杰,侯廷军,乔学斌,等.计算机辅助药物分子设计M.北京:
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