神经元的突触可塑性与学习和记忆.pdf
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神经元的突触可塑性与学习和记忆陈燕*(中国科学院生物物理研究所,脑与认知科学国家重点实验室,北京100101)摘要大量研究表明,神经元的突触可塑性包括功能可塑性和结构可塑性,与学习和记忆密切相关.最近,在经过训练的动物海马区,记录到了学习诱导的长时程增强(longtermpotentiation,LTP),如果用激酶抑制剂阻断晚期LTP,就会使大鼠丧失训练形成的记忆.这些结果指出,LTP可能是形成记忆的分子基础.因此,进一步研究哺乳动物脑内突触可塑性的分子机制,对揭示学习和记忆的神经基础有重要意义.此外,在精神迟滞性疾病和神经退行性疾病患者脑内记录到异常的LTP,并发现神经元的树突棘数量减少,形态上产生畸变或萎缩,同时发现,产生突变的基因大多编码调节突触可塑性的信号通路蛋白,故突触可塑性研究也将促进精神和神经疾病的预防和治疗.综述了突触可塑性研究的最新进展,并展望了其发展前景.关键词NMDA受体相关的突触可塑性,学习,记忆,突触可塑性的机制学科分类号Q42*通讯联系人.Tel:
010-64888528Email:
chenwsryahoo.com收稿日期:
2007-10-27,接受日期:
2007-11-30生物化学与生物物理进展ProgressinBiochemistryandBiophysics2008,35(6):
610619www.pibb.ac.cn综述与专论ReviewsandMonographs在神经系统中,大量神经元通过突触相互联系形成神经回路.中枢神经系统的兴奋性突触主要以谷氨酸为递质,突触前神经元释放谷氨酸,通过突触后的谷氨酸受体(AMPA和NMDA两种亚型),将突触前神经元的信号传递到突触后神经元.谷氨酸与AMPA受体结合,使突触后神经元去极化,从而产生脉冲发放.NMDA受体与谷氨酸结合,将突触前电信号转变成突触后神经元内的Ca2+信号,启动一系列生化级联反应,导致突触的可塑性变化.在神经元树突棘上,谷氨酸受体及其偶联的信号转导通路,通过各种支架蛋白形成突触后致密区(PSD),它含有几百种蛋白质.这种复杂而精巧的棘突结构,是接收突触前信号并进行生化加工的独立单元.树突棘能对接收的大量信号进行神经计算和整合,并依据刺激的方式做出反应,使突触的结构和功能发生相应变化,即形成突触的可塑性.根据突触功能可塑性变化的性质不同,它可分为长时程增强(longtermpotentiation,LTP)和长时程抑制(longtermdepression,LTD).它们均能选择性地修饰行使功能的突触,使突触连接增强或减弱,因而能贮存大量信息,被认为是学习和记忆的神经基础.突触可塑性可分为与传递效率有关的功能可塑性和与信息贮存相关的树突棘形态变化的结构可塑性.突触不仅能通过对AMPA受体通道的修饰,以及AMPA受体插入和迁出突触来增强或抑制突触的传递效率,而且能通过树突棘的增大和萎缩以及棘的消失和新棘的形成使传递效率发生变化.突触可塑性因神经细胞种类、发育阶段、激活方式不同而变化,其形成机制复杂而多样.由于它可能是学习和记忆的神经基础,长期以来一直都是分子和细胞神经生物学的热门研究领域之一.虽然通常认为突触可塑性是学习和记忆的分子机制,但从未在学习和记忆的同时于记忆相关的脑区中记录到相关的LTP.因为动物的记忆形成要经过多次训练,测定LTP的指标取平均值时可能会模糊了个体之间的明显差异.另外,动物在进行学习和记忆时,在大量突触中可能仅有少数或分散的突触被激活,要记录到活性突触的变化也十分困难.同时,已知LTP和LTD均能导致记忆的贮存,不同突触产生的LTP和LTD在群体检测中可能相互抵消.最近这方面的研究取得了突破性的进展.Gruart等1报告,在用声音引起小鼠的瞬膜条件反射实验中,声音引起眨眼的同时,在海马区记录到突触后场电位(postsynapticfieldpotential)的陈燕:
神经元的突触可塑性与学习和记忆2008;35(6)增强.Whitlock等2在经过抑制性躲避训练(inhibitoryavoidancetraining)的大鼠海马中,检测到突触后场电位增强,AMPA受体的GluR1/2亚单位数量的增加,以及GluR1的Ser831磷酸化程度增加.这些变化与高频电刺激诱发的LTP的变化相同.Pastalkova等3的实验表明,用激酶(PKMz)的专一的抑制剂阻断大鼠海马已形成的晚期LTP(L-LTP),能使贮存的空间记忆丧失.大鼠在训练中学习到的躲避电击位置的记忆与L-LTP一起消失了.这些实验直接表明,LTP是海马中学习和记忆形成的机制.如果在贮存长期记忆的皮层注入激酶(PKMz)的专一抑制剂使之失活,长期的嗅觉记忆也会很快丧失4.进一步研究哺乳动物脑中各种类型的突触可塑性与不同类型的记忆的关系,以及不同形式的突触可塑性分子机制,对认识学习和记忆的分子机制有重要的意义.值得指出的是,相当一些与精神迟滞疾病相关的突变基因大多编码突触可塑性信号转导通路中的调节蛋白,深入研究突触可塑性机制将会对一些精神疾病的治疗提供新的启示.因而,研究突触的可塑性及其调节机制有重要意义.1突触的功能可塑性1.1突触功能的长时程增强(LTP)神经激活突触后的NMDA受体,可诱导与NMDA受体相关的LTP,造成突触前递质释放的增加,突触后AMPA受体通道的电导增加和兴奋性突触后电流(EPSCs)的增加,用荧光免疫法可观察到突触后致密区(PSD)上AMPA受体以及突触数量的增加.这种突触可塑性是研究最深入的一种.弱刺激引发的早期LTP(E-LTP)促进了突触前谷氨酸的释放,增加了突触后AMPA受体通道的开启、Na+离子的内流以及突触后膜的去极化.同时,活化的CaMK使AMPA受体GluR1亚单位的Ser831磷酸化,增加了单个受体通道的电导,提高了传递效率.强直刺激诱导的晚期LTP(L-LTP),除了突触效率长时程增强外,还激活了细胞核内的基因转录和蛋白质合成,使LTP得以长时间维持,保证记忆的长期贮存或记忆的巩固.强直刺激造成很强的突触后膜的去极化,启动快速的神经脉冲发放.同时活化了NMDA受体,造成Ca2+内流,激活了通道附近及与通道结合的一些激酶如CaMK、ERK1/2、PKA、PKC等,通过各种信号转导途径引发一系列的可塑性变化,如突触后致密区AMPA受体的磷酸化修饰,AMPA受体从质膜下的受体库向PSD滑动使受体数量增加5,AMPA受体迁入仅含NMDA受体的静息突触,使之变为功能性突触6,树突棘形态变化,激活细胞核内基因表达以及新突触的产生.内流Ca2+与结合在NMDA受体通道上的钙调蛋白(CaM)结合(Ca2+/CaM),并与CaMK形成复合物使之激活.CaMK迁移到PSD与NMDA受体的NR2B亚单位结合,使AMPA受体GluR1亚单位的Ser831磷酸化,导致受体通道的电导增加.Ca2+/CaM还激活腺苷环化酶(AC)使PKA活化,造成GluR1亚单位的Ser845磷酸化,增加通道开启的可能性,同时促进GluR4亚单位插入突触中,增加传递效率.活化的CaMK和PKC还调节AMPA受体亚单位从质膜下受体库中向PSD转移,使受体密度增加.活化的CaMK能激活Ras-ERK通路,内流Ca2+亦能直接激活Ras鸟苷交换因子(RasGEF)而活化Ras-ERK通路.这条通路的活化能使质膜上的K+通道磷酸化,促进LTP的启动,还能调节AMPA受体向突触的转运,增加传递效率.活化的CaMK和ERK都能调节树突棘形态的变化和新突触的产生.近来还发现了受体通道类型改变的突触可塑性,即可通透Ca2+的AMPA受体可塑性(calcium-permeableAMPAreceptorplasticity,CARP)7.受神经刺激活化的突触中,含GluR2亚单位的AMPA受体数量增加,取代通透Ca2+的内向整流通道(含GluR1的AMPA受体),使突触变为不能通透Ca2+的内向非整流通道(含GluR2的AMPA受体).虽然一般认为在LTP期间,NMDA受体的变化对突触传递影响不大,然而在活性诱导下,NMDA受体的组分亦发生一定的变化.含NR2B亚单位的NMDA受体内部化,而含NR2A亚单位的NMDA受体迁入突触补缺,因迁入的受体少于内部化的受体,使LTP期间NMDA受体的反应性减低.在活性突触中维持L-LTP需要与可塑性相关的可塑性因子,亦称标识(Tag),使活性增强的突触能捕获维持LTP所需的各种组分.L-LTP期间在突触中能专一地激活标识的产生,它可能是某些蛋白质、活化的激酶或蛋白质合成装置的组分.在活性突触中,它们截获突触新合成的或前次L-LTP产生的与突触可塑性相关蛋白,使L-LTP得以维611生物化学与生物物理进展Prog.Biochem.Biophys.2008;35(6)持.突触之间能相互竞争截获这些蛋白质,一个突触活性增强会导致另一突触的抑制,说明LTP不仅是一个动态的过程而且是竞争性过程7.维持L-LTP所需的基因转录和蛋白质合成是如何调节的?
快速的电信号通过L型钙通道LTCs和NMDAR通道迅速变为流入树突棘的Ca2+信号,形成Ca2+/CaM复合物,通过CaMK、ERK以及cAMP/PKA等激酶的信号转导途径,将信号转移到细胞核中,激活核内的转录因子CREB(cAMPresponseelementbindingprotein)和DREM(downstreamregulatoryelementmodulator).同时内流的Ca2+可激活细胞质中T淋巴细胞的核因子NFAT(nuclearfactorofactivatedTcell)使之转移到核中,它们都能激活基因表达,产生活性突触中维持LTP所需的蛋白质,以及产生新的功能性突触所需要的蛋白质.如果在动作电位的刺激下,同时抑制了LTCs和NMDA受体的活性,不产生内流Ca2+信号,就不能引起转录的激活.1.2突触功能的长时程抑制(LTD)有多种方法通过不同的信号转导途径诱发LTD,然而经典LTD是通过NMDA受体诱导的.持续低频刺激(0.55Hz)下,在海马CA1区激活NM
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