沙利度胺的药理作用机制及临床应用进展.pdf
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沙利度胺的药理作用机制及临床应用进展李超斌1,李光耀2(1泰山医学院,山东泰安277100;2聊城市人民医院)关键词沙利度胺;炎症;免疫调节;多发性骨髓瘤中图分类号R979.1文献标识码A文章编号1002-2666(2008)23-0117-02沙利度胺(Thd)又名反应停,在欧洲作为镇静剂用于临床;因其有止吐作用,曾被广泛用于缓解孕妇的清晨乏力、恶心等症状。
1961年,研究发现其可引起婴儿海豹肢畸形及无肢畸形,导致该药迅速撤出市场。
其后又有研究发现,Thd具有抗炎、免疫调控及抗血管生成作用,临床应用逐渐广泛。
现将Thd的药理作用机制及临床应用进展综述如下。
1药理作用机制1.1免疫调节Thd可通过脂多糖激活单核细胞抑制肿瘤坏死因子-A(TNF-A)释放,并通过促进TNF信使RNA分解抑制TNF-A蛋白合成,即增加TNF-A-mRNA的降解1。
TNF-A具有调节宿主防御及免疫调控功能,可使许多疾病恶化。
Thd还可调节细胞表面黏附分子,刺激Th1免疫使干扰素(IFN08)和白细胞介素-2(IL-2)水平增高2。
Thd还能抑制中性粒细胞产生反应性氧化物(ROS),减少组织损害,并阻碍白细胞趋化和吞噬,增加整合素B链水平。
1.2抗炎Thd可通过不同的方式及在不同的细胞水平上影响白细胞、内皮细胞及角质细胞等靶细胞;可改变黏附分子的浓度进而影响炎症组织白细胞外渗以及抑制炎症反应3。
Thd可抑制TNF-A产生,而TNF-A在炎症性疼痛发生与疼痛应答方面起关键作用,是前炎症细胞因子和白细胞黏附分子的关键调节因子,是炎症细胞的主要刺激剂,其水平增高与许多感染和自身免疫病如类风湿关节炎、克隆病、结核和恶性肿瘤等相关,是多种疾病的治疗靶点4。
1.3抗血管生成成纤维细胞生成因子(FGF)、血管内皮生长因子(VEGF)和肝细胞生长因子等特定细胞因子由内皮细胞和单核细胞释放,是有效的血管生成刺激剂。
上述细胞因子的表达及与特异性受体结合并刺激信号转导可引起内皮细胞增殖。
Thd可显著降低上述因子的表达,减少新生血管生成,抑制肿瘤发展5。
Thd的抗血管生成作用与其抑制TNF-A的作用强度相似。
2临床应用2.1治疗免疫失调性疾病在免疫失调导致的以组织损害为特征的疾病中,Thd的应用日益增多。
目前被认为是治疗瘤型麻风反应(型)首选药6,可快速缓解临床综合征。
同时,美国学者正在进行Thd治疗与年龄相关的视网膜黄斑变性及糖尿病性视网膜病的期临床试验6。
研究显示,Thd对类风湿关节炎、多形性红斑、皮肤红斑狼疮和结节痒疹均有明显抗炎性反应作用,尤其适用于皮质类固醇和抗疟药无效者。
部分皮质类固醇无效的皮肤扁平苔藓患者使用Thd后症状得以缓解。
2.2抗肿瘤2.2.1多发性骨髓瘤(MM)自1999年Shinghal等首次报道应用Thd治疗难治性、复发性的多发性骨髓瘤获得满意效果以来,Thd及其衍生物已广泛用于MM的治疗。
主要机制7:
抑制血管内皮细胞生长因子-2的活性和骨髓瘤血管新生。
抑制骨髓瘤细胞或骨髓间质细胞黏附,改变肿瘤细胞的生长、生存和耐药。
抑制促进骨髓瘤细胞生长和生成的细胞因子的分泌或降低其生物活性。
直接作用于骨髓瘤细胞或骨髓基质细胞,抑制其生长。
通过免疫调节作用杀伤肿瘤细胞,提高CD8+T细胞水平,诱导产生C-干扰素和IL-2,增强自然杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤力。
对骨髓瘤细胞具有直接杀伤或促进凋亡的作用。
Rajkumar等8的研究显示,Thd可降低MM患者血和尿中标志病情严重程度的蛋白质数量。
目前,Thd是惟一公认的对MM有显著治疗作用的药物,尤其是移植后伴有髓外复发者。
2.1.2原发、继发性肿瘤Thd可通过抑制血管生成诱发肿瘤细胞凋亡,从而显著改善肿瘤患者的疗效和预后。
Fine博士的研究显示,全身或局部使用Thd对神经胶质瘤、Kapo-si氏肉瘤(KS)、复发性肝癌、难治性和复发性前列腺癌有效,对治疗转移的微小肿瘤病灶亦有效。
另外,Thd还可预防和缓解骨髓移植后的抗宿主反应8,9,对肾细胞癌、直肠癌、多形性恶性胶质瘤、骨癌、非小细胞性肺癌等亦有效。
2.2抗炎2.2.1类风湿关节炎Oliver等将Thd用于胶原诱发的鼠关节炎模型(类似风湿性炎),证明其可减轻关节炎症状并呈剂量依赖性。
Verma等10指出,Thd治疗炎症过程中有免疫抵制性,如能抑制某些淋巴细胞亚群的增殖。
Thd治疗类风湿关节炎的机制为降低TNF-A和VEGF水平;降低单核细胞与中性粒细胞对化学诱导物的敏感性及稳定溶酶体膜;减少过氧化物与氢氧自由基的产生。
2.2.2克隆病克隆病患者可出现黏膜下血管增生,肠壁黏膜层和固有层可见大量TNF-A表达,且血浆中促血管生成因子水平升高。
TNF-A抗体Infliximab可诱导难治性克隆病的缓解并促进瘘管愈合,Thd治疗克隆病的机制为直接抑制单核细胞生成TNF-A,也可通过T-淋巴细胞、肠黏膜的单个核细胞等下调TNF-A水平11。
117山东医药2008年第48卷第23期2.3抗HIV感染2.3.1原发性艾滋病Shetty等12发现Thd可减少HIV感染患者中性粒细胞CD16的表达。
机制为通过减弱由细菌、分支杆菌或分支杆菌抗原诱导的CD4+T细胞CX-CR4和CCRs表达上调抑制HIV感染。
2.3.2艾滋病相关疾病艾滋病患者机体免疫力下降,常出现口腔、直肠和食管等部位溃疡,且多数对皮质醇、抗病毒药和抗菌药物无效。
美国国立过敏和传染病研究所一项研究显示,HIV感染患者的口腔口疮型溃疡经Thd治疗后,完全痊愈率55%,部分痊愈率90%,平均痊愈时间14d;Thd还可减轻溃疡的炎症性疼痛。
因此,被建议用作其他药物无效时的二线药物。
2.3.3HIV相关消耗综合征Wohl等13研究显示,Thd可延迟或逆转晚期HIV感染并发或不并发结核患者的消耗综合征,使患者的氮排除量明显降低,体质量稳定,生物电阴抗试验提示机体肌肉质量增加。
机制可能是抑制TNF-A、诱发型T辅助细胞因子及抑制HIV病毒复制。
2.4其他疾病2.4.1癌症所致厌食症和恶病质(CAC)癌症所致厌食症和CAC是一种复杂的综合征,可能由代谢异常、宿主免疫系统产生致炎细胞因子、体循环中肿瘤产生的分解代谢因子、摄食减少等因素引起。
研究发现,Thd可明显降低CAC患者血清中IL-1、IL-6、TNF-A、INF-A和INF-C水平。
2.4.2肝衰竭大鼠急性肝衰竭模型的治疗试验显示,Thd可降低急性肝衰竭病死率、TNF-A和转氨酶水平,减轻肝细胞坏死程度,抑制单个核细胞TNF-A-mRNA的表达,即对实验性肝衰竭的预防和治疗均有重要意义。
2.4.3帕金森病Boireu等对鼠1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)诱发的帕金森病模型进行的研究显示,Thd可减轻MPTP所致纹状体黑质的降低,这种作用呈剂量依赖性,并与控制其炎症作用有关。
2.4.4其他Thd对小儿葡萄膜色素瘤、强直性脊柱炎、麻风性结节性红斑、脑疟疾、多发性硬化、银屑病、再发性单纯性疱疹、过敏性紫癜等皮肤病及华氏巨球蛋白血症、朗格汉斯细胞增多症等均有效1113。
3展望虽然Thd可致严重畸形等不良反应,但其有效的一面仍值得重视和开发。
如能通过改变结构,克服严重致畸作用,提高其疗效,Thd将会发挥更大的作用。
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