与动脉粥样硬化密切相关的清道夫受体.pdf
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nexin43inneonatalratventricularmyocytes1JAmCollCardiol,1998,32B800-80717ZismanLS,MeixellGE,BristowMR,etal1Angiotensin(1-7)formationintheintacthumanheartinvivodependenceonan-giotensinIIassubstrate1Circulation,2003,108B1679-168118ZismanLS,KellerRS,WeaverB,etal1Increasedangiotensin(1-7)-formingactivityinfailinghumanheartventricles:
evidenceforupregulationoftheangiotensin-convertingenzymehomologueACE21Circulation,2003,108B1707-171219BenterIF,FerrarioCM,etal1Antihypertensiveactionsofan-giotensin(1-7)inspontaneouslyhypertensiverats1AmJPhysiol,1995,269(38)BH313-H31920FreemanEJ,ChisolmG,etal1Angiotensin(1-7)inhibitsvascularsmoothmusclecellgrowth1Hypertension,1996,28B104-10821TallantEA,DizDI,FerrarioCM,etal1Antiproliferativeactionsofangiotensin(1-7)invascularsmoothmuscle1Hypertension,1999,34(part2)B950-95722GoulterAB,GoddardMJ,AllenJC,etal1ACE2geneexpressionisup-regulatedinthehumanfailingheart1BMCMedicine,2004,2B1923TikellisC,JohnstonCI,ForesJM,etal1Characterizationofre-nalangiotensin-convertingenzyme2indiabeticnephropathy1Hypertension,2003,41B392-397(收稿日期:
2004-11-09)与动脉粥样硬化密切相关的清道夫受体王娟综述司书毅洪斌审校X摘要清道夫受体是一类结构多样化的糖蛋白受体,具有广泛的配体谱和功能。
已知清道夫受体与动脉粥样硬化、宿主防御、细胞粘附、细胞增殖以及细胞凋亡等均有不同程度的关系。
已经发现的清道夫受体分为A、B、C、D、E、F、G几大类型,其中清道夫受体A型(SR-AI,SR-AII)和清道夫受体B型(SR-BI,CD36)研究的较多,并且已被证明与动脉粥样硬化密切相关。
SR-A和CD36被认为是主要的致动脉粥样硬化受体;而SR-BI作为高密度脂蛋白受体参与胆固醇酯的逆转运过程,是重要的抗动脉粥样硬化的受体。
本文主要综述这几类清道夫受体的结构、功能、信号转导、表达调控以及以它们为靶点进行的药物研究。
关键词清道夫受体巨噬细胞动脉粥样硬化SR-ACD36SR-BISeveralSpeciesofScavengerReceptorsthattightlyconcernedwithAtherosclerosisWANGJuan,SIShu-yi,HONGBinInstituteofMedicinalBiotechnology,CAMC&PUMC,Beijing100050,ChinaAbstractScavengerreceptorisafamilyofmultiligandandmultifunctionalreceptorthatinvolvesinathero-genesis,hostdenfense,celladhension,cellproliferationandapoptosis1Theuptakeofmodifiedlipoproteinsbymacrophagesviascavengerreceptorsleadstolipid-ladenfoamcellsandfattystreakdevelopmentinthearterialwall,oneoftheearlieststepsintheprogressionoftheatheroscleroticplaque1ScavergerreceptorclassAandCD36aretheprinciplereceptorsresponsiblefortheuptakemodifiedlowdensitylipoproteinleadingtolipidloadinginmacrophages1ScavengerreceptorclassBtypeI(SR-BI)mediatestheselectiveuptakeofhigh-densitylipoproteinas-sociatedcholesterolesters(CE)andthepathwaycontributesHDL-mediatedCEdeliverytotheliver1Here,the378MolecularCardiologyofChina.Dec.2004,Vol.4No.6(SerialNo.19)X基金项目:
国家自然科学基金资助重点项目(No.39930190)作者单位:
100050北京市,中国医学科学院医药生物技术研究所药物筛选国家重点实验室通讯作者:
司书毅电话:
83162728,E-mail:
yinger7structures,thefunctionsandtheregulatedmechanismsofthereceptorsandthepotentialdevelopmentindrugscreeningwerefocusedon1KeyWordsAtherosclerosis;Scavengerreceptor;SR-A;CD36;SR-BI清道夫受体是一类结构多样化的糖蛋白受体家族,主要分布在巨噬细胞上。
由于具有广泛的配基识别谱,清道夫受体的组织分布广泛,连同巨噬细胞在免疫以及组织动态平衡上的重要作用都说明清道夫受体具有复杂多样的功能。
已知清道夫受体与动脉粥样硬化、宿主防御、细胞粘附、细胞增殖以及细胞凋亡均有不同程度的关系1。
通过清道夫受体吞噬变性低密度脂蛋白,形成泡沫细胞以及堆积造成血管壁上的脂质纹理,是动脉粥样硬化形成早期的重要特征。
可以与变性低密度脂蛋白结合的清道夫受体包括:
SR-A,CD36(SR-B),CD68(SR-D),LOX-1(SR-E),SREC(SR-F)以及SR-PSOX(SR-G)。
其中SR-A和CD36是吞噬变性低密度脂蛋白,形成泡沫细胞的主要受体2。
SR-BI作为高密度脂蛋白受体参与胆固醇酯的逆转运过程3,是重要的抗动脉粥样硬化的受体。
由于它们与动脉粥样硬化的密切关系,所以近年来都作为重要的分子靶点被广泛和深入的研究。
1清道夫受体A型111受体结构:
清道夫受体A型(SR-A)是最早发现的清道夫受体,自1990年以来牛、人、兔和小鼠的SR-A的cDNA相继克隆成功。
不同来源的SR-A有大于60%的同源性,揭示了它们是序列高度保守的分子。
该受体以三聚体形式存在。
由于选择性剪切,SR-A自然存在三种异构体,即SR-A、SR-和SR-A。
它们来源于同一基因,位于人染色体8p22。
SR-A、SR-A均对于变性低密度脂蛋白具有高亲和力结合和介导内吞的作用。
SR-A陷在内质网中,不表达功能。
人SR-A分子量为220KD。
SR-A是型三聚体跨膜糖蛋白,N末端在细胞膜内侧,C端在胞膜外侧,是/insideout0型的受体,可分别被分为6个结构域,分别是:
N-端胞浆域、跨膜域、间隔域、A-螺旋卷曲螺旋域、胶原蛋白样域、C端特异域。
SR-A受体的C端特异域表达保守的110个氨基酸,其中富含半胱氨酸,被称为富半胱氨酸域(SRCR域)。
SR-A没有SRCR域,代之以六个氨基酸残基。
如图1:
a7。
研究表明,SR-A高亲和力识别配基依赖于受体构象的折叠,折叠使得不同结构域氨基酸残基之间相互作用,形成带正电的凹糟,与带负电的配基识别和结合。
SR-A可能形成一个发夹结构,使得胶原蛋白样域折叠并与A-螺旋卷曲螺旋域接触并相互作用。
如图1:
b,c4。
图1野生型巨噬细胞(A),CD36缺失(B),SR-A缺失(C),CD36和SR-A双缺失(D)的巨噬细胞分别与OxLDL孵育48小时,油红O染色效果图379中国分子心脏病学杂志2004年12月第4卷第6期(总第19期)SR-A胞浆域由50个(人,牛,兔)或55个(鼠)氨基酸组成。
研究发现SR-A缺失胞浆域会造成受体数量大大减少;克隆加入最接近胞膜的6个氨基酸的SR-A(SR41-49)发现,受体数量增加,但丧失了内吞OxLDL的能力,表达SR41-49的巨噬细胞分散和黏附的能力升高,说明胞浆域最接近胞膜的6个氨基酸对于SR-A作为黏附分子已经足够,而内吞配基则需要更多的胞浆域,包括必需的YTRF模体5。
112受体功能:
可以与SR-A结合的配基主要是多聚阴离子,包括自然修饰的脂蛋白:
氧化低密度脂蛋白(OxLDL)和乙酰化的低密度脂蛋白(AcLDL);化学修饰的蛋白质:
马来酰化的牛血清白蛋白(mBSA);微生物配基:
革兰氏阳性菌组分lipoteichoicacid(LTA);人工合成的双链RNA分子:
polyI:
C等。
研究表明SR-A对于机体免疫具有非常重要的作用。
SR-A缺失的小鼠非常易患革兰氏阳性菌导致的腹膜内感染,无法清除感染部位的病原体,迅速死亡。
同时SR-A缺失的小鼠对李丝特菌属monocytogenes和单纯疱疹病毒也更为易感。
而SR-A介导的脂质吞噬作用对于动脉粥样硬化的发生发展起着非常重要的作用。
与低密度脂蛋白受体(LDL-R)不同,SR-A的表达不被胞内高胆固醇水平下调,表达SR-A的巨噬细胞从OxLDL内吞相当数量的胆固醇酯从而导致泡沫细胞的形成。
研究SR-A,缺失的小鼠发现,巨噬细胞内降解AcLDL减少约80%,OxLDL减少约30%。
而SR-A,apoE双缺失的小鼠,血浆胆固醇水平虽有一定升高,但动脉粥样硬化损伤的形成与apoE缺失的小鼠比较,降低了60%。
这进一步证实了SR-A在动脉粥样硬化中的作用6。
在单核细胞分化早期,SR-A主要是作为黏附分子,参与细胞向炎症部位的迁移。
由于单核细胞黏附到血管壁对于动脉粥样硬化初期发生发展十分重要,SR-A介导的单核/巨噬细胞黏附对于损伤具有促进作用。
最新研究发现,通过SR-A介导的配基内吞可以引发细胞内多条信号转导通路,诱导致炎症的细胞因子的释放,进一步加速炎症反应的进程。
AcLDL可以通过SR-A诱导细胞内蛋白激酶K(PKC)的活性,以及胞内蛋白酪氨酸磷酸化,导致尿激酶型纤
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