白念珠菌菌丝转录活化因子协同作用的研究进展.pdf
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综述白念珠菌菌丝转录活化因子协同作用的研究进展刘婷傅颖媛(南昌大学医学院免疫学教研室,南昌330006)【摘要】从酵母转变为菌丝来适应不同的环境的能力是白念珠菌的特性之一,而菌丝体是其侵入宿主细胞引起机体全身性感染所必需的重要致病因素之一。
白念珠菌这种重要的形态转换受到多种菌丝相关基因的调控。
本文主要综述促有丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径的转录活化因子Cph1p和cAMP蛋白激酶A(cAMP/PKA)调节途径中的转录活化因子Efg1p对菌丝形态转换的影响,以及两者与调节白念珠菌毒力的转录活化因子TEA/ATTS家族中的Tec1p对于分泌型天冬氨酸蛋白酶家族(Secretedaspartylproteinases,SAPs)中SAP5的协同调节作用,以对可能存在于不同的菌丝转录活化因子之间对菌丝形态转换调控的协同作用进行初步探讨。
【关键词】白念珠菌;菌丝;Efg1p;Cph1p;Tec1p;SAP5【中图分类号】R379.4【文献标识码】B【文章编号】167323827(2007)0320179203白念珠菌又称白假丝酵母菌,是一种重要的条件致病性真菌。
侵入人体后是否发病取决于人体免疫力的高低及感染菌的数量、毒力。
近年来,随着放疗、化疗、免疫抑制剂及广谱抗生素的广泛应用等,极易造成免疫功能低下者体内环境平衡紊乱、菌群失调,使白念珠菌感染呈上升趋势,已成为目前最重要的医院感染病原体之一。
白念珠菌的致病力与形态转换有关,白念珠菌能以三种形态生长,即酵母形态,假菌丝形态及菌丝形态。
白念珠菌在酵母,假菌丝及菌丝三者之间可逆的形态转换的能力对其能引起机体全身性感染起关键性作用,形态转换能力缺陷的突变株在全身感染的小鼠模型中表现为毒力的大幅度下降1。
白念珠菌被吞噬后,在吞噬细胞内仍能生成芽管并长出菌丝,从而穿透、破坏宿主细胞膜。
实验表明以菌丝形态生长的白念珠菌具有更强的致病性2。
正常寄居的白念珠菌呈酵母相,只存在于角质细胞表层,并不穿入其中。
白念珠菌感染时,首先形成芽管,并借助其胞壁最外层的黏附素等结构黏附于宿主细胞表面,之后芽管逐渐向芽生菌丝或菌丝相转变,并穿入细胞内生长。
因此,菌丝体在白念珠菌引起致命的深部感染中是必需的。
白念珠菌的形态转换受到多种转录活化因子的影响,包括MAPK途径中的Cph1p,cAMP/PKA作者简介:
刘婷,女(汉族),硕士在读,初级检验师.E2mail:
通讯作者:
傅颖媛,的调节途径中的Efg1p以及调节白念珠菌毒力的转录活化因子TEA/ATTS家族中的Tec1p。
除上述转录活化因子外,尚有其他如SAPs中SAP42SAP6以及TUP1、CRK1、PHR1等基因,都与白念珠菌的形态转换有关。
其中任何一种物质的缺失,都会导致白念珠菌的菌丝分化的无能或抑制,而致其毒力丧失或下降。
在此,我们仅综述转录活化因子Cph1p,Efg1p,Tec1p以及它们通过SAP5所产生的协同作用。
1Cph1p和Efg1pFu等3发现在酿酒酵母菌中转录活化因子Flollp作为下游区效应器,可调节菌丝生长及细胞间黏附。
在白念珠菌中结构功能与之相似的是细胞表面糖蛋白Alslp,可同时调节白念珠菌的菌丝生长及细胞间凝集,其表达受转录活化因子Efg1p控制。
ALS1基因的破坏可抑制菌丝生长,而EFG1基因纯合子无变异菌株可自主表达Alslp,使菌丝恢复生长,可见Efglp正是白念珠菌菌丝生长的关键调节因素之一。
而存在于MAPK途径的Cph1p是白念珠菌完成从酵母到菌丝状态转换过程中一种已知的重要的转录活化因子,CPH1基因的缺失可抑制菌丝的形成。
Cph1p和Efg1p不仅能够单独参与白念珠菌的菌丝化,而且在白念珠菌黏附和穿入上皮组织时还有单独和协同的双重作用。
这两种转录活化因子对白念珠菌的毒力来说都是必不可少的,白念珠971中国真菌学杂志2007年6月第2卷第3期ChinJMycol,June2007,Vol2,No.3菌在敲除了Cph1p和Efg1p的免疫抑制的猪模型中表现为无毒力作用4,两者都敲除了的菌株和仅敲除EFG1的菌株都表现为其在侵袭上皮细胞时能力受到限制5。
Dieterich等6为了进一步研究这两种转录活化因子在黏附和穿入人类上皮组织中的作用,建立了两个三维模型系统:
一是被嵌入了胶原基质的从人的小肠活组织中分离出的肠上皮细胞和成纤维细胞;二是由含有皮肤的成纤维细胞的胶原基质和位于上皮层上不同的角质化细胞构成,分别代表人类肠道和皮肤的上皮细胞系统。
它们之间的主要区别是在皮肤的上皮细胞中存在有肠上皮细胞中缺乏的角质层细胞,而角质层细胞在阻止微生物入侵中起着重要的屏障作用。
在这两种模型中他们发现敲除了EFG1的白念珠菌黏附和侵入能力显著降低,而敲除了CPH1菌株则表现为表型衰弱。
另外,他们还注意到同时敲除了EFG1和CPH1的菌株既不能黏附也不能侵入两种人类的组织模型,且无法形成菌丝结构。
由此说明即使是缺乏免疫系统的已知成分,这种菌株也不能够侵害宿主组织。
为了证明菌丝体对于白念珠菌引起血源播散感染中的关键作用以及EFG1和CPH1在促炎症反应中的作用,Phan等5通过建立白念珠菌的突变体来研究体外菌丝体在白念珠菌与内皮细胞相互作用中起的影响,其中包括突变株侵入和损害内皮细胞的能力。
因为菌丝体可以影响宿主对白念珠菌的炎症反应,他们还观察了这些突变株刺激内皮细胞表达内皮细胞选择素和细胞间黏附分子的能力。
他们用含有纯合子的无效突变白念珠菌菌株感染内皮细胞(这些突变发生在丝化调节基因CPH1,EFG1和TUP1),发现efg1缺失株和cph1efg1双重缺失株都不能进行芽生,tup1缺失株仅能形成假菌丝。
三者都缺失的菌株侵入和损害内皮细胞的能力显著下降。
tup1p,efg1p有助于通过调节菌丝形态产生毒力,且有助于白念珠菌侵入和损害内皮细胞。
除了cph1和efg1缺失的突变株,其他突变株都能刺激内皮细胞表达至少一种白细胞黏附分子,因此,白念珠菌在内皮细胞中激发促炎症反应的免疫应答中,Efg1p和Cph1p的结合活动是必要的。
说明在白念珠菌引起的血源播散的感染性炎症时,Efg1p和Cph1p可能对其侵入血管起着至关重要的作用。
2SAPs及Efg1p和Cph1p对SAP5的诱导作用白念珠菌的SAPs由一个多基因家族编码,而且被认为是白念珠菌病公认的致病因子。
SAPs同时也在对宿主炎性免疫应答的诱导中起作用,特异性SAPs引起组织损伤的潜力与上皮介导的致炎细胞因子反应有关7。
有学者制备重组体SAP蛋白SAP26以及针对SAP26产生的特异性抗体8。
在经菌丝体诱导的白念珠菌的培养上清液中发现有SAP4,SAP5,SAP6,而没有SAP2,SAP3。
因此推测SAP46在播散性念珠菌病的发展中起作用。
另外,Felk等9在研究中发现,菌丝缺失株毒力下降不仅是由于不能生成菌丝,还与菌丝形态相关的SAP基因的限制性表达有关。
他们还发现,在白念珠菌引起的感染中,SAP42SAP6的转录水平下降,与efg1突变株产生菌丝的能力显著下降有关,这时前者的缺失株虽然能够产生菌丝,但是其侵袭力却明显地减弱了。
Staib等10在实验性的白念珠菌病小鼠用基因重组作为基因活化探针的体内表达技术,发现在这两种调控菌丝的生长信号转导途径中(即包含有转录活化因子Cph1p的MAPK途径和包含有转录活化因子Efg1p的cAMP/PKA途径),无论哪一种都控制着SAP5基因的表达。
他们的研究发现Cph1p和Efg1p对于SAP5在体内的活化都是很重要的。
在cph1突变体,虽然在受感组织中白念珠菌菌丝的生长没有受到抑制,但SAP5的表达下调。
在efg1突变株内,尽管这种突变株在受感组织中仅以酵母形式生长,SAP5的表达也表现为下调,但没有出现SAP5的表达终止。
然而,在cph1和efg1双突变株中,受感小鼠SAP5的表达几乎完全受抑。
说明这两种信号转导途径都参于了SAP5在体内的表达。
或许,cph1efg1无毒力的突变株不仅是宿主无法形成菌丝的原因,也是其他如SAP5此类毒力基因表达下降的原因。
3Tec1p对SAP5诱导作用除了上述转录活化因子,对菌丝化现象的调控还涉及到调节白念珠菌毒力的转录活化因子TEA/ATTS家族中的Tec1p,它对白念珠菌在体外菌丝的生长是必要的。
缺失了TEC1基因的白念珠菌的突变株在系统性念珠菌病的小鼠模型中虽然能够在受感组织形成菌丝,但其毒力减弱。
Tec1p转录活化因子涉及到白念珠菌菌丝特异基因的表达,081中国真菌学杂志2007年6月第2卷第3期ChinJMycol,June2007,Vol2,No.3Schweizer等11的研究表明体外SAP5基因在血清中的诱导依赖于Tec1p,且提出Tec1p是通过结合位于菌丝相关基因起动子区域的52CATTCY23序列来调节这些基因的。
此序列是真菌TEA/ATTS转录活化因子上共有的结合序列。
随后,StaibP等12提出在SAP5起动子上包含有三个25bp的正向重复序列,在这几个重复序列中就有一个Tec1p共有结合序列。
说明Tec1p可能是通过结合这个序列来诱导SAP5的表达。
然而,在敲除SAP5起动子上所有的Tec1p结合位点共有序列小鼠模型中SAP5的激活不会受到影响,可见SAP5在宿主体内能够被不依赖于Tec1p的信号机制活化。
因此,这些研究表明Tec1p转录活化因子对SAP5的诱导在体内和体外不同,SAP5在体内通过宿主信号的诱导可能不依赖Tec1p,而只是依赖Cph1p和Efg1p对SAP5启动子的直接激活13,14。
综上所述,在白念珠菌感染时SAP5的激活是依靠转录调节因子Cph1p和Efg1p的作用,而Tec1p可能在体外诱导SAP5表达中起作用。
有研究表明在体外EFG1缺失的突变体中没有检测到SAP5mRNA12,15,也说明在体外SAP5的表达依赖Efg1p。
此外,Lane等13分析了包含有7000个碱基的部分白念珠菌DNA的序列,用以研究不同的突变株和生长条件下的基因表达情况,发现调节因子TEC1的转录,有部分是由EFG1调控的。
这表明不同的丝化信号途径可能是结合在一起来调节共同的一套不同表达的基因。
因此,我们可以由此推断白念珠菌可能是利用结合这些途径调节从酵母到菌丝体的转换来确保其在不同的宿主环境中的生存和致病力。
当然,关于这种结合确切的机制还有待于进一步的深入研究。
参考文献1WhitewayM,OberholzerU.Candidamorphogenesisandhost2pathogeninteractions.CurrOpinMicrobiol,2004,7(4):
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