对乙酰氨基酚的生产工艺规程.docx
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对乙酰氨基酚的生产工艺规程
制药设计工艺基础
题目:
对乙酰氨基酚的生产工艺规程
学生姓名:
院(系):
制药与材料工程学院
专业:
化学制药
指导老师:
文件编号:
VP-P-004(2008)-1
对乙酰氨基酚的生产工艺规程
起草人:
-起草日期:
年月日
审阅人:
审阅日期:
年月日
审核人:
审核日期:
年月日
批准人:
批准日期:
年月日
执行日期:
年月日
分发部门:
质量保证部2份生产技术部2份设备部1份
十三.附录………………………………………………………….40
生产工艺规程
一.产品简述
1.品名:
对乙酰氨基苯酚;N-(4-羟基苯基)乙酰胺;对羟基苯基乙酰胺
2.曾用名:
扑热息痛(APAP);醋氨酚。
3.汉语拼音:
duiyixiananjifen
4英文名:
4-acetaminophenol;N-(4-hydroxyphenoyl)-acetamide;p-hyroxyphenylacetylamine。
5.结构式.分子式.分子量.CAS、EINECS
结构式:
分子式:
C8H9NO2分子量:
151.16CAS:
103-90-2
EINECS:
203-157-5
6.理化性质:
从乙醇中得棱柱体结晶。
熔点为168~172℃,相对密度1.293(21℃/4℃)。
能溶于乙醇、丙酮和热水,难溶于冷水,不溶于石油醚及苯。
无气味,味苦。
饱和水溶液PH值5.5~6.5。
7.批准文号:
国药准字H21020448(东北制药六厂)
8.药理作用:
通过抑制环氧化酶,选择性抑制下丘脑体温调节中枢前列腺素的合成,导致外周血管扩张、出汗而达到解热的作用,其解热作用强度与阿司匹林相似;通过抑制前列腺素等的合成和释放,提高痛阈而起到镇痛作用,属于外周性镇痛药,作用较阿司匹林弱,仅对轻、中度疼痛有效。
本品无明显抗炎作用。
9.临床用途:
对乙酰氨基酚通过抑制环氧化酶,选择性抑制下丘脑体温调节中枢前列腺素的合成,导致外周血管扩张,出汗而达到解热的作用,其解热的作用强度与阿司匹林相似;通过抑制前列腺素等的合成和释放,提高痛阈而起到镇痛作用,属于外周性镇痛药,作用较阿司匹林弱,仅对轻、中度疼痛有效。
本品无明显抗炎作用。
10.包装规格:
片剂0.1g,0.3g,0.5g;胶囊剂0.3g,咀嚼片80mg,0.16g,泡腾片0.5g;缓释片0.325g,0.5g,0.65g;分散片0.1g;溶液剂5ml;凝胶剂5g;糖浆剂15ml;颗粒剂1g。
11.贮藏条件:
遮光、密封保存
12.有效期:
5年
二.原辅料、包装材料规格、质量标注
物料名称
对氨基苯酚
编号
Y-01
规格
工艺
标准编号
SN/T1922-2007
质量标准
项目
性状:
白色片状晶体。
稍溶于水和乙醇,几乎不溶于苯和氯仿,溶于碱液后很快变褐色。
指标
备注
贮存时要避光,防止受热、受潮。
按有毒危险品规定贮运。
包装规格
每桶净重35kg、40kg或50kg。
包装材料
采用铁桶、纸桶或纤维板桶内衬塑料袋包装
材质要求
采用铁桶、纸桶或纤维板桶内衬塑料袋包装
物料名称
乙酸
编号
Y-02
规格
≥99.0%
标准编号
GB/T676-2007
质量标准
项目
外观及气味:
无色液体,有刺鼻的醋味。
溶解性:
能溶于水、乙醇、乙醚、四氯化碳及甘油等有机溶剂。
指标
备注
适装舱型:
不锈钢舱。
储运注意事项:
注意货物温度保持在20-35℃,即货物温度要大于其凝固点16.7℃防止冻结。
装卸货完毕时要尽量排尽管系中的残液。
包装规格
包装材料
材质要求
物料名称
亚硫酸氢钠
编号
Y-03
规格
≥99.5%
标准编号
CNS1949-1991(2004)
质量标准
项目
白色结晶性粉末,有二氧化硫的气味,可溶于水,也微溶于醇。
其在空气中易被氧化为硫酸盐。
指标
备注
密封阴凉干燥保存。
储存于阴凉、通风的库房。
远离火种、热源。
防止阳光直射。
包装密封。
应与氧化剂、酸类、碱类分开存放,切忌混储。
不宜久存,以免变质。
储区应备有合适的材料收容泄漏物。
包装规格
25、50、1000千克/袋
包装材料
外用聚丙烯编织袋、内衬聚乙烯塑料袋,或纸塑复合袋、牛皮纸袋
材质要求
外用聚丙烯编织袋、内衬聚乙烯塑料袋,或纸塑复合袋、牛皮纸袋
物料名称
盐酸
编号
Y-04
规格
36%-38%
标准编号
质量标准
项目
外观与性状:
无色液体有腐蚀性。
为氯化氢的水溶液(工业用盐酸会因有杂质三价铁盐而略显黄色)。
有刺激性气味。
由于浓盐酸具有挥发性,挥发出的氯化氢气体与空气中的水蒸气作用形成盐酸小液滴,所以会看到酸雾。
与水混溶,浓盐酸溶于水有热量放出。
溶于碱液并与碱液发生中和反应。
能与乙醇任意混溶,溶于苯。
指标
备注
储存于阴凉、通风的库房。
库温不超过30℃,相对湿度不超过85%。
保持容器密封。
应与碱类、胺类、碱金属、易(可)燃物分开存放,切忌混储。
储区应备有泄漏应急处理设备和合适的收容材料
包装规格
包装材料
玻璃瓶;耐酸坛;陶瓷瓶外普通木箱;半花格木箱
材质要求
耐酸坛或陶瓷瓶外普通木箱或半花格木箱;玻璃瓶或塑料桶(罐)外普通木箱或半花格木箱;磨砂口玻璃瓶或螺纹口玻璃瓶外普通木箱;螺纹口玻璃瓶、铁盖压口玻璃瓶、塑料瓶或金属桶(罐)外普通木箱。
包装材料
材料名称
质量标准
规格
单位
每万板
理论用量
损耗%
每万板
实际用量
药品包装用铝箔
内控质量标准
115×0.024
kg
3.2
6
3.392
药用聚氯乙烯硬片
内控质量标准
115×0.3
淡蓝色
kg
22.8
8
26.624
印刷小纸盒
内控质量标准
120×60×20
个
10000
0.8
10080
说明书
——
132×112
张
10000
0.5
10050
POE热收缩膜
内控质量标准
200×120×60
双层膜宽240
单层膜厚1.5丝
kg
1.967
5
2.065
纸箱
内控质量标准
620×425×315
个
20
/
20
合格证
——
130×95
张
20
/
20
纸箱隔板
内控质量标准
600×400
块
40
/
40
封箱带
——
宽60
米
32.8
/
32.8
包装方式:
10片/板×1板/小盒×500板/箱(10小盒/中包装)
三.化学反应过程(副反应)
1.以对氨基苯酚和乙酸酐为原料,
对氨基苯酚对乙酰氨基苯酚
109151
2.副反应——较高温度时对氨基苯酚缩合
四.生产流程图(工艺及设备流程)
1.工艺流程简易图
图1-1乙酰化工艺流程简易方框图
对氨基苯酚
冰乙酸
乙酰化
母液
乙酸
50%乙酸
蒸馏
冷却结晶
甩虑
洗涤
滤液
废水处理
稀乙酸
废活性炭
粗对乙酰氨基酚
水
图1-2精制工艺流程简易方框图
活性炭
水
沸腾脱色
粗对乙酰氨基酚
1:
1盐酸
调节PH
趁热压滤
冷却结晶
离心
洗涤
亚硫酸氢钠
滤液
粗对乙酰氨基酚
水、纯水
干燥
废水处理
滤液
洗涤
洗涤
洗涤
2.设备流程图(略)
五.生产工艺过程
1.原料配比
对氨基苯酚:
冰乙酸:
母液(含酸50%以上)=1:
1:
1(质量比)
2.主要工艺条件及详细操作过程
将配料液投入乙酰化罐内,加热至110℃,打开反应罐上冷凝器的冷却水,回流反应4h,控制蒸出稀乙酸速度为每小时蒸出总量的1/10,待內温升至135℃以上,取样检查对氨基苯酚残留量低于2.5%时为反应终点。
加入稀乙酸(含量50%以上),转入结晶罐冷却结晶。
离心,先用少量稀乙酸洗涤,再用大量水洗涤至滤液近无色,得对乙酰氨基酚粗品。
搅拌下将粗品对乙酰氨基酚、水及活性炭加热至沸腾,用1:
1盐酸调节PH=5~5.5,保温5min,将温度升至95℃时,趁热压滤,滤液冷却结晶,加入适量亚硫酸氢钠,冷却结束,离心,滤饼用大量水洗至近无色,再用蒸馏水洗涤,甩干,干燥得对乙酰氨基酚成品,滤液经浓缩,结晶,离心后再精制。
3.重点工艺控制点
项目
要求
检测频次
执行指标
T
333~453K
每批检查
岗位SOP
PH
5~5.5
每批检查
岗位SOP
P
0.10~0.4MPa
每批检查
岗位SOP
4.反应条件与影响因素
a.反应终点要取样测定,也就是测定对氨基苯酚的剩余量加反应液的酸度。
只有保证对氨基苯酚的剩余量低于2%,才能确保对乙酰氨基酚成品的质量和收率。
b.乙酰化时,为避免氧化等副反应的发生,反应前可先加入少量抗氧化剂(亚硫酸氢钠)。
c.在精制时,为保证对乙酰氨基酚的质量要加入亚硫酸氢钠防氧化。
5.异常现象的处理和有关注意事项
生成对乙酰氨基酚反应是可逆反应,在较高温度下(达148)℃进行,生成亚胺醌及其聚合物等,致使产品变成深褐色或黑色,故需加入少量抗氧化剂(如亚硫酸氢钠)。
乙酰化时,采用适量的分馏装置严格控制蒸馏速度和脱水量,是反应的关键。
六中间体质量标准和检验方法、中间产品内控质量标准
1.中间体和半合成品质量标准和检验方法
中间产品名称
标准编号
检验规程编号
质量指标
含量检验方法
杂质限度
亚胺醌聚合物
106-51-4
Y-05
化学纯
红外-紫外分光光度法
<=0.01
4,4-二羟基二苯胺
122-37-2
Y-06
化学纯
红外-紫外分光光度法
<=0.01
2.中间产品内控质量标准:
含量:
对乙酰氨基酚96.5%~103.5%,异丙安替比林96%~104%,无水咖啡因92%~108%,(该含量系指依据化验的颗粒含量,计算片重所得含药总量与标示量比较而成)。
重量差异:
±4.5%方法:
片剂平均片重和重量差异检测规程频率:
每班3~4次。
平均片重:
±3%。
溶出度:
83%方法:
溶出度测定操作规程;频率:
每批试压后1次;压完片后1次。
送中心化验室检测
脆碎度检查方法:
片剂脆碎度检测规程;频率:
每班2~3次小于1%
外观检查:
白色片方法:
按片剂外观检查规程(目测);频率:
每班随时。
冲模规格:
异型、浅凹长度:
±0.1mm方法:
游标卡尺测定;频率:
每批开始时测一次。
厚度要求:
5.5mm~6.0mm
六.技术安全与防火
1.服装、设备、工作安全保护制度表
服装
工作前准备工作
工作中遵守标识、告示、操作规程等
工作后清洁工具,清理工作现场等。
设备
了解掌握熟悉机器的基本操作常识及根据安全规则操作
懂得设备法调试维修
工作安全
物料堆存准确
杂物整理整齐
确保办公室安全
2危险化学品的防护与救治
名称
理化性质
危害性
防护措施
急救与治疗
乙酰胺
乙酰胺无色透明针状结晶,具有老鼠分泌物般的气味,易潮解,可燃,低毒。
熔点81℃,沸点221℃(100kPa),120℃(0.266kPa),相对密度1.159(20/4℃),折射率1.4274。
溶于水、乙醇、三氯甲烷、吡啶和甘油,微溶于乙醚。
本品对眼睛、皮肤、粘膜和上呼吸道有刺激作用。
动物实验有致癌作用。
本品可燃,易爆危险,具刺激性。
工程控制:
密闭操作,局部排风。
呼吸系统防护:
可能接触其粉
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- 乙酰 氨基 生产工艺 规程
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