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治疗性血液成分单采
治疗性血液成分单采进展
一、概述
治疗性血液成分单采(Therapeuticapheresis,TA)借助可以连续流动的血液成分分离机,去除引起疾病的特定成分,回输其余的、或者是替代的成分。
可以快速地改变血液的组成成分,对于血细胞或血浆数量和质量异常所导致的疾病可以起到快速而有效的初始治疗作用。
按照不同目的TA可以分成三类:
血细胞去除(bloodcelldepletion)、血液成分置换(bloodcomponentexchange)和血液成分调整(bloodcomponentmodification)[表1]。
血细胞去除主要用以去除过多的血小板和白细胞,以及用于造血干细胞、淋巴细胞的采集,通常在血液科开展较多;血浆置换以红细胞和血浆为目标,对大量抗体介导的疾病有效,其中以非血液系统疾病多见。
由于采取了连续的血液流动方式,对心血管系统影响微小;一次性密闭式管道防止了分离过程的污染,所以单采过程的安全性毋容置疑,目前已经广泛用于健康献血者的成分献血中,但本文重点讨论治疗性单采的进展,不包含此部分内容。
表1.治疗性血液成分单采分类
分类
原理和目标
I.血细胞去除
A.血小板单采
分离并采集患者血小板,以减少血小板计数。
B.白细胞单采
分离并采集患者白细胞(如,白血病细胞),以晶体或胶体液替代,有时需补充采集过程中丢失的红细胞,其目的是减少循环血中异常的白细胞。
a.治疗性白细胞去除
b.采集血液祖细胞
c.采集淋巴细胞
II.血液成分置换
A.血浆置换
分离含有致病因子的患者血浆,以正常供者的血浆、白蛋白或胶体∕晶体代替,减少患者血浆内致病因子(如致病的抗体)。
B.红细胞置换
分离患者的红细胞以正常供者红细胞和∕或胶体代替,减少红细胞量(如,镰刀形红细胞)。
III.血液成分调整
A.选择性提取血浆成分
分离血浆并经过过滤,选择性的去除致病的免疫球蛋白。
B.光分离置换法
分离采集患者血浆,在体外以补骨脂素和紫外线A处理,然后回输。
二、适应症及不良反应
美国血细胞分离协会(TheAmericanSocietyforApheresis,ASFA)复习大量文献后提出治疗性血液成分单采适应症的四大分类:
Ⅰ类:
治疗性单采是标准的治疗程序(原始治疗或首选治疗),但不是强制性的(基于良好设计的随机对照试验或者大量没有争论的文献资料)。
Ⅱ类:
被广泛接受的,作为支持性的或辅助性的治疗(随机对照研究仅对此部分疾病有效,或者是病例数量有限)。
Ⅲ类:
现有证据不足以证实治疗性单采的有效性或表明风险∕收益比,对照试验结果不一致或非对照研究数量太少不能得出肯定的结论,TA可用于常规治疗无效或是临床研究。
Ⅳ类:
对照研究显示无益处或是非对照研究结论有争议,TA不被推荐,只能用于被批准的临床研究。
表2例举了各种不同疾病的最合适选择程序。
表2治疗性血液成分单采适应症、程序和ASFA分类
适应症
程序
ASFA分类
神经∕精神病学
急性播散性脑脊髓炎
TPE
Ⅲ
急性炎症性脱髓鞘病(Guillain-Barré综合征)
TPE
Ⅰ
肌萎缩性侧索硬化
TPE
Ⅳ
慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根性神经病
TPE
Ⅰ
Lambert-Eaton肌无力综合征
TPE
Ⅱ
多发性硬化
TPE
Ⅱ(急性中枢神经系统炎症性脱髓鞘病);Ⅲ(视神经脑脊髓病);Ⅲ(慢性进展性MS)
重症肌无力
TPE
Ⅰ
副肿瘤性神经系统综合征
TPE或IA
Ⅲ
儿童链球菌相关自身免疫性神经精神疾病(PANDAS)及Sydenham’s舞蹈病
TPE
Ⅰ((PANDAS及Sydenham’s舞蹈病急剧恶化)
异种蛋白增多的多发性神经病
TPE
IA
Ⅰ(IgG/IgA性脱髓鞘性多神经病);
Ⅱ(IgM型多发性神经病);
Ⅲ(多发性骨髓瘤神经病变)
Ⅲ(IgG/IgA性脱髓鞘性多神经病)或(IgM型多发性神经病)
Rassmussen脑炎
TPE
Ⅱ
僵人综合征(SPS)
TPE
Ⅲ
精神分裂症
TPE
Ⅳ
血液学
ABO血型不合造血干细胞移植
TPE
Ⅱ
再障,纯红再障
TPE
Ⅲ
自身免疫性溶血性贫血(温抗体型)
TPE
Ⅲ
巴贝西虫病
RBCx
Ⅱ(重症)
凝固因子抑制物
TPEorIA
Ⅲ
皮肤T细胞淋巴瘤
ECP
I(红皮病);IV(非红皮病)
真性红细胞增多症
RBCx
II(有症状)
GVHD
ECP
II(皮肤型);III(非皮肤型)
白细胞增多症
白细胞去除
Ⅰ(白细胞淤滞);Ⅲ(预防)
单克隆球蛋白性高粘症
TPE
Ⅰ
ITP
IA
TPE
II难治性ITP
IV
疟疾
RBCx
II(严重)
骨髓瘤急性肾衰
TPE
Ⅲ
输血后紫癜
TPE
Ⅲ
妊娠红细胞异源免疫
TPE
Ⅱ
镰状红细胞病
RBCx
Ⅰ(致死性并发症);Ⅱ(预防卒中);Ⅱ(防止输血性铁过多)
血小板增多症
血小板去除
Ⅱ(症状);Ⅲ(预防或继发性)
血栓性血小板减少性紫癜
TPE
Ⅰ
移植
ABO不相合实体器官移植
TPE
Ⅱ(肾,心);Ⅲ(肝)
心脏移植排斥
ECP
TPE
Ⅰ(预防排斥);Ⅱ(治疗)
Ⅲ
肺移植
ECP
Ⅲ
代谢性疾病
急性肝功能衰竭
TPE
Ⅲ
系统性淀粉样变
TPE
Ⅳ
家族性高胆固醇血症
去除LDL
TPE
Ⅰ(纯合子);Ⅱ(杂合子)
Ⅱ
高甘油三脂性胰腺炎
TPE
Ⅲ
过量和中毒
TPE
Ⅱ(毒蕈中毒);Ⅲ(其他)
植烷酸贮积病(Refsum’s病)
TPE
Ⅱ
败血症
TPE
Ⅲ
甲状腺危象
TPE
Ⅲ
肾脏疾病
ANCA相关快速进展肾小球肾炎
TPE
Ⅲ
抗肾小球基底膜病
TPE
Ⅰ
局灶性节段性肾小球硬化症
TPE
Ⅲ(原发或复发)
溶血尿毒综合征(HUS);血栓性微血管病;移植相关微血管病
TPE
Ⅲ(不典型lHUS,血栓性微血管病,移植相关微血管病
);Ⅳ(腹泻型儿童HUS)
急进性肾小球性肾炎
TPE
Ⅲ
肾脏移植:
抗体介导的排斥和HLA脱敏
TPE
Ⅱ
风湿∕自身免疫性疾病
抗磷脂综合征
TPE
Ⅲ
冷球蛋白血症
TPE
Ⅲ
皮肌炎或多发性肌炎
TPE
Ⅳ
包涵体肌炎
TPE
Ⅳ
寻常天疱疮
TPE或ECP
Ⅲ
POEMS综合征
TPE
Ⅳ
银屑病
TPE
Ⅳ
类风湿性关节炎,难治性
IA
TPE
Ⅱ
Ⅳ
硬皮病(进行性全身性硬化症)
TPE
ECP
III
Ⅳ
系统性红斑狼疮
TPE
Ⅲ(TPE);Ⅳ(SLE肾炎)
I,II,III,IV见ASFA分类。
缩写:
ASFA_美国血细胞分离协会;TPE_治疗性血浆置换;IA_免疫吸附;ECP_体外光分离置换法;RBCx_红细胞去除。
治疗性血液成分单采去除了异常的血浆和细胞成分,但并没有改变疾病本身,所以仅是一种对症治疗。
对于一些特定的疾病,如高白细胞性白血病和淋巴瘤、血小板增多症、血栓性血小板减少性紫癜、镰形细胞贫血、异常免疫球蛋白增多性疾病、急性炎症性脱髓鞘病(Guillain-Barré综合征)、重症肌无力等,有较好的疗效。
尤其是在疾病的初期、或症状显著而危急时,治疗性血液成分单采可以快速控制症状、改善病情,为进一步的病因治疗创造条件。
尽管有经验丰富的操作人员和精良的设备,治疗性血液成分单采的总不良反应还有5%左右,包括输血反应、恶心/呕吐、低血压、迷走神经功能亢进、苍白、心动过速、呼吸窘迫、肌肉痉挛或寒战等。
分离需要静脉通道,静脉插管可能带来血肿、静脉硬化、血栓形成、出血及感染等风险。
分离过程中随着液体的流出和流入可导致某些病人血容量过低而另一些病人血容量过高,其症状的严重程度取决于病人的红细胞压积、心脏或肾脏的功能。
分离过程需要枸橼酸盐抗凝,大多数病人枸橼酸盐可以被快速代谢而不产生延后的效应,但碳酸氢盐排泄受损的肾脏病人可能发生碱中毒。
枸橼酸盐可引起低钙血症,如口周或肢端的刺痛麻木、头晕、恶心和味觉改变,心电图表现为OT间隙延长。
此外,低钙血症还可能是钙与置换液中的白蛋白结合所致,或者是输入的供者血浆中所含的枸橼酸盐所致。
轻症者口服补充钙剂即可,症状持续或严重者,须静脉滴注补充钙剂
;若不及时治疗,可以产生严重的症状:
如肌肉收缩、手足抽搐和癫痫发作。
由于TA可能需要大量的血液制品,增加了感染性疾病的风险,如HIV、人类T淋巴细胞病毒、肝炎病毒以及细菌和寄生虫的传播;非感染性疾病的风险,如溶血、发热、变态反应、同种异体免疫的过敏反应、输血相关急性肺损伤等。
因为造血祖细胞及淋巴细胞采集的供者主要是正常人(自体除外),操作者必须对分离过程的所有不良反应都有了解,并制定相应措施,才能保证整个过程的安全有效,所以尽管发生率不高,还是应该提请注意。
三、血细胞去除
1、白细胞单采
白细胞过多症(Hyperleukocytosis,HL)是白细胞单采的主要适应症,通常指外周血中白细胞计数大于1*109/L,常见于各种急性、慢性白血病。
HL时可引起白细胞淤滞与血栓形成,损害肺血管造成肺梗死和肺出血,出现气急、呼吸窘迫,甚至早期死亡。
也可引起冠状动脉梗塞、脾梗死、阴茎异常勃起、脑血管坏死和脑出血。
治疗性白细胞单采可以快速去除过多的白细胞,消除白细胞淤滞状态,同时可以避免化疗杀伤大量细胞后引起的肿瘤溶解综合征,减少因高尿酸血症、高磷酸盐血症、高钾血症、低钙血症、氮质血症和急性肾功能衰竭等影响治疗进程。
因此美国血细胞分离协会(ASFA)把白细胞淤滞列为Ⅰ类适应症,同时把预防白细胞淤滞列为Ⅲ类适应症。
最早血细胞分离机就是用于慢粒病人的,通过去除过多的细胞可以减轻脾肿大、改善症状,但是对延长生存或延缓急变无效,故除非存在特殊情况(如,怀孕),一般不推荐长期进行白细胞单采。
每次治疗性白细胞单采最适处理血量为患者血容量的1.5倍,单采前血细胞计数越高,去除的细胞比例也越大,通常一次单采可使白细胞下降25%-50%。
单采后白细胞下降的幅度往往少于根据采集细胞量计算的结果,这与单采后血容量减少、白细胞增生和白细胞从组织中动员有关。
如果单采是唯一的治疗,通常需要3-4次才能达到治疗目的。
多次单采后,视情况给患者输注红细胞或血小板以补充损耗。
单采所得的细胞不应输给白细胞缺乏的病人,因为此种白细胞有可能在受者骨髓中种植成功。
Sézary综合征是皮肤T细胞淋巴瘤的白血病期,多次白细胞单采可以减低外周血的肿瘤细胞并减轻皮肤损害。
体外光化学治疗可以用于本病的治疗,口服8-甲氧基补骨脂素后作白细胞单采,所采集的白细胞用紫外线照射,然后回输,由于紫外线激活药物损伤白细胞的DNA,改变了肿瘤细胞的免疫特性,刺激了宿主的抗肿瘤能力。
对于本病的红皮病期可以取得较长期的稳定疗效,被ASFA列为I类适应症。
随着血细胞分离技术的完善,以及造血干细胞动员技术的建立,外周血造血干细胞移植大有取代骨髓移植的势头,因为前者免除了全身麻醉的痛苦和潜在的意外,对异基因移植的健康供者意义重大;外周造血干细胞移植后的造血恢复较骨髓移植快;且与骨髓移植比,并不增加急性重型GVHD的发生,但慢性GVHD发生率较高。
另外,造血干细胞采集所得的产物也是基因治疗的良好选材。
虽然血细胞分离技术是安全的,但粒细胞集落刺激因子动员后有发生脾破裂的文献报道,以及一例轻症血红蛋白镰状细胞病患者在动员后发生致死性危象的事件。
没有被“动员”过的单个核细胞可以认
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