加替沙星课程设计周子君1.docx

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加替沙星课程设计周子君1

课程设计

药学院制药工程系

2011年11月2日

课程设计任务书

课程设计的题目：

加替沙星的生产工艺设计

一、设计的目的和基本要求

（一）课程设计的目的：

通过课程设计，学生应熟悉化学合成药物生产工艺原理、工艺路线的设计、选择和革新。

根据原辅材料的来源情况和技术设备条件，从工业生产的角度出发，因地制宜的设计和选择工艺路线并掌握中试放大的生产工艺规程的基本要求。

（二）课程设计的要求：

（1）了解化学药品的特殊性和化学制药工业的特点；

（2）熟悉化学制药工艺路线；设计与选择及其评价方法；

（3）熟悉化学合成药物的工艺研究技术；

（4）了解中试放大、生产工艺规程和安全生产技术；

（5）了解药厂“三废”的防治。

二、课程设计的主要内容

一、概述

二、合成工艺设计

三、生产工艺操作

四、三废处理

五、总结

三、课程设计方法与步骤

四、进度安排：

第十周10月31日-11月2日完成文献资料检索，收集，整理工作

第十周11月3日3日-11月4日完成调查报告撰写工作

5、设计参考资料

[1]陈亚丰,俞子彬,高瑞峰.加替沙星的临床应用及进展[J]临床荟萃,2008,（16）.

[2]加替沙星合成方法的改进唐磊,黄山,余潜中国药科大学物理化学教研室2006,（03）.

[3]盐酸加替沙星的合成研究顾海宁,蒋永祥,汪劲松浙江大学分析测试中心2005,（01）.

[4]钟晓华,林丽薇,李苗盛.加替沙星的合成工艺研究[J]广东药学,2002,（06）.

[5]唐磊,黄山,余潜.加替沙星合成方法的改进[J]中国药物化学杂志,2004,（05）.

[6]郭毅,杨建红,刘铁钢,郭瑞锋,付焱,张倩,刘哲.盐酸加替沙星制备的优化

第1节概述

第2节合成工艺设计

第3节生产工艺操作

第4节三废处理

第5节总结

1、概述

加替沙星为8-甲氧氟喹诺酮类化合物，是日本杏林制药株式会社研发的，1999年在美国上市。

体外具有应谱的抗革兰氏阴性和阳性微生物的活性，其R-和S-对映体抗菌活性相同，抗菌作用是通过抑制细菌的旋转酶与拓扑异构酶，从而抑制细菌DNA复制、转录和修复过程。

加替沙星的分子图

1.【药物名称】

中文通用名称：

加替沙星

英文通用名称：

Gatifloxacin

其它名称：

澳莱克、百科沙、必致、福奇、盖替沙星、敢诺新、格替沙星、恒森、加迈欣、甲磺酸加替沙星、凯莱克定、凯莱星乐、科登、奎尔泰、莱迪、莱美清、利欧、罗欣严达、玛马维奇、诺丽尔、普来乐、千意、圣迪锋、天坤、严立菲、英吉朗、誉快、悦博等。

化学名称：

（±）-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-（3-甲基-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸

2.分子式：

C19H22FN3O4

分子量：

375.40

3.药理作用

体外试验和临使用结果均表明，对以下微生物的大多数菌株具有抗菌活性：

（1）．革兰氏阳性菌：

金黄色葡萄球菌（仅限于对甲氧西林敏感的菌株）、肺炎链球菌（对青霉素敏感的菌株）。

（2）．革兰氏阴性菌：

大肠杆菌、流感和副流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯杆菌、卡他莫拉菌、病奈瑟菌、奇异变形杆菌。

（3）.其他微生物：

肺炎衣原体、嗜肺性军团杆菌、肺炎支原体。

二、合成工艺设计

加替沙星的结构，从它的化学名：

1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-（3-甲氧基-1-哌嗪基）-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸可以看出母核有喹啉羧酸、哌嗪基、环丙基、甲氧基、氟等。

目前按其国内赵临襄主编的《化学制药工艺学》按其原料不同将其合成路线分为两类

（1）．以2，4，5-三氟-3-甲氧基苯甲酸为起始原料，按制备喹诺酮的合成通法，经成酰氯反应后与-3-二甲氨基丙烯酸乙酯反应后再用环丙胺置换得到关键中间体。

若中间体水解后直接与2-甲基哌嗪缩合，由于8位甲氧基的强推电子作用，使得7位氟作为亲核取代反应的离去基团，活性大大降低，故缩合收率仅为19.4%;若中间体先与硼化物反应生成络合物,由于4位羧基上氧原子的p电子向硼原子的空轨道发生转移，使得4位羧基的吸电子效应进一步增强，从而提高了7位氟对亲核试剂的反应活性，与2-甲基哌嗪缩合然后水解得加替沙星，缩合和水解两步反应收率提高到75.5%。

见图合成路线

（1）。

图

（1）

（2）以2，3，4，5-四氟苯甲酸为起始原料，按制备喹诺酮类抗菌药的合成通法，经由成酰氯、酸酯化、乙氧亚甲基化、环丙胺化、环化、水解及与哌嗪缩合，制得中间体，后者再与甲醇钠发生亲核取代生成加替沙星，由于选择性差和7位哌嗪基的立体障碍使得本步收率仅为29%。

见图合成路线

（2）。

图

（2）

上述两条工艺路线较成熟，但步骤较多，操作不便，收率不高。

降低成本，近年来出现了多种替沙星的合成方法，其中一种是中国药科大学物理化学教研室唐磊等人研究以廉价易得的1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-（2H）-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯为原料，经水解、缩合和甲氧基化制得加替沙星，该法总收率高、成本低，小试总收率约为62.4%，适合工业化生产。

合成路线如下:

三、生产工艺操作

（一）、1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-（2H）-4-氧代喹啉-3-羧酸

（2）的制备

（1）工艺原理

1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-（2H）-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯经混酸水解制得1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-（2H）-4-氧代喹啉-3-羧酸。

（2）生产过程

将冰醋酸、水、浓硫酸加入反应釜，启动搅拌器，慢慢滴入1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-（2H）-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯

（1），搅拌反应30min至反应终点。

然后加入冰水，有白色固体析出，过滤得白色固体，用水洗涤至PH为6，抽干后得1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-（2H）-4-氧代喹啉-3-羧酸

（2），产率９８％。

（3）反应条件及影响因素

1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-（2H）-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的水解为放热反应，因此加入时要缓慢，能够使反应平稳的进行下去。

冰醋酸、水、浓硫酸加入的体积比例约为7:

5:

1。

加入的冰水体积要适量，使产物充分析出。

（二）、1-环丙基-6,8-二氟-7-（3-甲基-哌嗪基）-1,4-（2H）-4-氧代喹啉-3-羧酸（3）的制备

（1）工艺原理

1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-（2H）-4-氧代喹啉-3-羧酸在碳酸钾与DMF溶液中与2-甲基哌嗪缩合生成1-环丙基-6,8-二氟-7-（3-甲基-哌嗪基）-1,4-（2H）-4-氧代喹啉-3-羧酸（3）。

（2）生产过程

将1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-（2H）-4-氧代喹啉-3-羧酸

（2）、2-甲基哌嗪、碳酸钾与DMF分别加入搪瓷反应釜，控制反应釜温度为55-60℃，启动搅拌器，搅拌反应2小时，过滤，母液减压浓缩至糊状，然后用2mol/L的盐酸溶解，用饱和碳酸钠溶液调节PH至8，有大量类白色固体析出。

抽滤，干燥，得到1-环丙基-6,8-二氟-7-（3-甲基-哌嗪基）-1,4-（2H）-4-氧代喹啉-3-羧酸（3），产率９１％。

（3）反应条件及影响因素

此反应温度要控制在55-60℃，温度超过80℃便会有副产物生成，加入饱和碳酸钠溶液调节PH时，要充分搅拌，防止局部过浓。

1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-（2H）-4-氧代喹啉-3-羧酸

（2）与2-甲基哌嗪的摩尔比例约为1.2：

1。

（三）、加替沙星的制备（4）

（1）工艺原理

1-环丙基-6,8-二氟-7-（3-甲基-哌嗪基）-1,4-（2H）-4-氧代喹啉-3-羧酸在DMＳＯ和甲醇钠混合溶液中甲氧基化，得到加替沙星。

产率93%。

（2）生产过程

将1-环丙基-6,8-二氟-7-（3-甲基-哌嗪基）-1,4-（2H）-4-氧代喹啉-3-羧酸（3）、甲醇钠、加入二甲基亚砜在反应釜中混合，夹套通蒸汽加热至140℃，搅拌反应1h，加入新制的甲醇钠后，继续反应1h，减压浓缩反应液至糊状，加入2mol/l的盐酸使之溶解，用饱和的碳酸钠溶液调制PH8，有白色晶体析出，抽滤，所得固体以无水乙醇重结晶，得加替沙星，收率大约93%。

（3）反应条件及影响因素

后通入的甲醇钠一定要新制，加入饱和碳酸钠溶液调节PH时，要充分搅拌，防止局部过浓，前后加入的甲醇钠比例为1：

1。

四、三废处理

化学制药厂三废处理主要包括废水废气废渣的处理，本生产工艺主要涉及废水和废渣的处理。

（一）废水的处理：

1.硫酸的处理：

用氨水中和后可灌溉农田;

2.有机物处理:

废水中的原辅材料、产物和副产物用蒸馏、萃取、化学处理的方法尽可能的回收利用。

（二）废渣的处理：

1.对于有价值的物质尽量考虑回收和综合利用；

2.对无法进行综合利用的物质可以用化学法、焚烧法、热解法、抛海法、生物法和填埋法等进行无害化处理。

五、总结

历时一周的时间，加替沙星的课程设计终于完成了。

对于此次课程设计，我们做了很多工作，首先进行相关资料的查询、筛选和整理，对所查工艺路线进行研究和选择，最终确定一条最合适的工艺路线。

在此次课程设计中，我学到了很多。

首先对加替沙星这种常用抗菌药有了更深刻的了解；其次，在药物合成路线方面，了解到一种药它会有多种合成路径，对合成路线的选择就得考虑到它是否符合工业化生产，保证其工艺路线符合技术先进性和经济合理性的要求；还了解到工业生产过程中三废处理的重要性，应尽可能的减少三废的产生，三废的排放要达到国家相关标准。

增强环境保护的认识。

最后，感谢曹老师给我们这次机会，让我们在各方面得到了一定的锻炼，也感谢我们这组的成员，是我们的共同努力才完成了这次的课程设计。

参考文献:

[1]陈亚丰,俞子彬,高瑞峰.加替沙星的临床应用及进展[J]临床荟萃,2008,（16）.

[2]加替沙星合成方法的改进唐磊,黄山,余潜中国药科大学物理化学教研室2006,（03）.

[3]盐酸加替沙星的合成研究顾海宁,蒋永祥,汪劲松浙江大学分析测试中心2005,（01）.

[4]钟晓华,林丽薇,李苗盛.加替沙星的合成工艺研究[J]广东药学,2002,（06）.

[5]唐磊,黄山,余潜.加替沙星合成方法的改进[J]中国药物化学杂志,2004,（05）.

[6]郭毅,杨建红,刘铁钢,郭瑞锋,付焱,张倩,刘哲.盐酸加替沙星制备的优化。