工艺用水培训..pptx
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工艺用水培训..pptx
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制药用水系统制药用水分类饮用水纯化水注射用水灭菌注射用水纯蒸汽定义饮用水:
为天然水经净化处理所得的水,其质量必须符合现行版中国药典中的生活饮用水卫生标准。
纯化水:
为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用水,质量应符合纯化水项下的规定。
注射用水:
为纯化水经蒸馏所得。
应符合细菌内毒素的试验要求,必须在防止细菌内毒素产生的设计条件下生产、贮存及分装。
其质量应符合注射用水项下的规定。
灭菌注射用水:
为注射用水照注射剂生产工艺制备所得。
纯蒸汽:
目前国内对纯蒸汽本身无质量标准,但其冷凝水必须符合注射用水标准。
GMP对制药用水系统的要求首先要根据药品质量的工艺要求选择制药用水的品质要求;同时又要满足本国的有关药品法律法规的要求和目标市场地区相关法律法规的要求。
第九十六条制药用水应当适合其用途,并符合的质量标准及相关要求。
制药用水至少应当采用饮用水。
本厂工艺用水使用情况目前原料分公司共有纯化水主系统5套,子系统4套,注射用水系统2套,纯蒸汽系统1套。
PWC纯化水系统供应车间:
601、602、603、605;PWD纯化水系统供应车间:
638、639;PWE纯化水系统供应车间:
609;PWF纯化水系统供应车间:
616;PWC1:
606、607PWC2:
604;PWD1:
636、637PWF1:
614;WIC:
601、WID:
609;PSD:
609。
一、纯化水制备系统纯化水制备系统主要组件简介原水箱材质:
不锈钢或PE等材质。
功能:
储备源水,防止因源水流量不稳定而导致的原水泵等系统设备故障。
原水加热器材质:
一般为304L不锈钢材质的板式换热器。
功能:
1、加热源水,便于预处理部分的絮凝作用。
2、加热源水可增加反渗透膜的通透性,增加产水量。
砂滤器(多介质过滤器)材质:
一般外壳为不锈钢或玻璃钢材质,过滤介质为不同直径的石英砂分层填装。
功能:
主要用于过滤除去原水中的大颗粒、悬浮物、胶体泥沙等以降低原水浊度对膜系统的影响,同时降低SDI值,使SDI5(SDI:
污染指数)活性炭过滤器材质:
一般外壳为不锈钢材质,内部衬胶。
功能:
主要用于去除水中的游离氯、微生物、有机物、内毒素及部分重金属等有害物质,保护RO系统。
软化器材质:
通常为玻璃钢或碳钢内部衬胶。
功能:
软化器内部主要为Na+型阳离子树脂,用以交换炭滤器出水中的Ca2+、Mg2+,降低水硬度,防止RO膜表面结垢。
软化器再生:
使用饱和食盐水进行不定期再生。
阻垢剂的使用使易结构物暂时不结垢而随浓水排出。
但验证困难。
保安过滤器材质:
外壳为304L或316L不锈钢材质,内为3m或5m亲水性聚四氟乙烯材质滤芯。
功能:
进一步保护反渗透膜,防止炭滤器、软化器等填料进入反渗透系统,造成膜堵塞。
反渗透系统(RO系统)材质:
一般使用聚酰胺系列的卷式膜,我公司一般使用美国陶氏膜或日本东丽膜(高温膜)功能:
承担主要的脱盐任务,同时可过滤部分微生物及有机物。
除盐率的计算:
进水电导-出水电导/进水电导%。
二级反渗透不计算除盐率。
电导率指一定体积溶液的电导;电阻率为电导率的倒数。
反渗透系统的原理反渗透系统反渗透不能完全去除水中的污染物,很难甚至不能去除绩效分子量溶解的有机物,但是反渗透能大量去除水中的细菌、内毒素、胶体和有机大分子二氧化碳可以直接透过RO膜,因此,RO产水中过量的CO2会引起产水电导率的升高,因此需在RO进水前添加NaoH去除CO2离子交换装置(分为混床和EDI)材质:
主要作用部分为阴阳树脂。
功能:
进一步除盐,用以降低产水的电导率值,以符合药典要求。
混床与EDI的区别:
混床:
外壳为不锈钢材质,内为阴阳树脂,通过酸碱再生,使树脂能够吸附水中的阴阳离子从而降低电导率。
当混床失效后,需使用盐酸和氢氧化钠进行再生。
为间断性处理工艺。
EDI。
也叫CEDI(连续电法去离子),为连续去离子装置正、负离子在直流电场中的定向迁移阳离子交换膜的选择透过性阴离子交换膜的选择透过性离子交换及离子交换树脂再生EDI优点:
全部过程连续进行,自动控制,工作环境好产水水质高,水质稳定不需酸、碱再生,无废酸废碱排放运行费用低占地面积小符合GMP要求紫外灯材质:
外壳为316L不锈钢材质,内为石英管及254nm(实际为253.7nm)紫外灯管组成。
功能:
254nm紫外灯可以消灭微生物(细菌、酵母菌、真菌或藻类),穿透它们的外膜修改DNA并阻止其复制。
但是其不能完全灭菌,主要用于抑菌。
微过滤器微过滤器:
材质:
外壳为316L不锈钢材质,内为亲水性聚醚砜材质的滤芯,滤芯规格一般为0.2m功能:
主要用于过滤水中的微生物或一些极微小的有机物等。
但现在的理念认为:
过滤器本身和其上游会成为微生物的聚集地。
另外,过滤器滤芯需要定期更换,会打破系统的完整性。
呼吸器(除菌呼吸过滤器,效率99.95%)材质:
外壳为不锈钢材质,内为0.22m疏水性聚四氟乙烯材质滤芯。
功能:
过滤空气中的粉尘及微生物等微粒,是储罐连接大气的直接通道,作用非常关键。
注射用水系统中储罐也使用呼吸器,但必须带电夹套加热功能,与储罐温度基本保持一致,作用是防止产生冷凝水污染系统。
巴氏消毒换热器材质:
为316L不锈钢材质。
为避免产生交叉污染,我公司使用双管板式换热器。
纯化水系统的消毒维护水系统微生物污染的主要原因进料水(革兰氏阴性菌)使用了没有过滤器保护的排气口使用了质量不完善的空气过滤器被污染的出口处发生水的倒流排气口阻塞等配水系统内源性污染革兰氏阴性菌细胞壁外膜分泌的脂多糖,成为内毒素的发源地。
主要采用阻止微生物进入和繁殖的方法和对系统进行清洗消毒,降低系统内毒素。
水系统的消毒维护(周转率)消毒和灭菌的区别消毒和灭菌是两个不同的概念,必须加以区别,另外还有除菌。
定义:
灭菌是指杀灭或不活化所有生命形式;除菌是指破坏或不活化致病微生物的传染,但在应用于细菌孢子时往往无效。
消毒是指减少微生物数量,使之达到安全或相对安全的水平,而与使用规定和使用目的相符合。
消毒和灭菌的不同点第一、两者要求达到的处理水平不同。
消毒只要求杀灭或/和清除致病微生物,使其数量减少到不再能引起人发病。
灭菌不仅要求杀灭或/和清除致病微生物,还要求将所有微生物全部杀灭或/和清除掉,包括非致病微生物。
总之,消毒只要求场所与物品达到无害化水平,而灭菌则要求达到没有一个活菌存在。
第二、两者选用的处理方法不同。
灭菌与消毒相比,要求更高,处理更难。
灭菌必须选用能杀灭抵抗力最强的微生物(细菌芽孢)的物理方法或化学灭菌剂,而消毒只需选用具有一定杀菌效力的物理方法、化学消毒剂或生物消毒剂。
两种不可混用。
第三、应用的场所与处理的物品也不同。
灭菌主要用于处理进入人体无菌组织器官的诊疗用品和需要灭菌的工业产品,消毒用于处理日常生活和工作场所的物品,也用于医院中一般场所与物品的处理。
纯化水系统的消毒维护原水箱:
周期:
清洗,每月一次,主要为去除原水箱中的藻类等附着物。
砂滤器、炭滤器周期:
每两个月方法:
防止活性炭吸附能力饱和。
可采用臭氧或巴氏消毒法进行消毒处理。
因臭氧存在残留问题,且如果臭氧残留,则有可能氧化RO膜。
故现在比较认可的消毒方式为采用巴氏消毒。
砂滤器及炭滤器还需定期反洗。
每两年需要定期对砂滤及炭滤器的填料进行补充或更换。
软化器消毒周期:
每个月消毒方式:
1%的过氧化氢溶液在线消毒。
反渗透系统清洗周期:
根据产水量下降的程度清洗方法:
根据膜表面结垢的物质分析,采用不同的化学试剂进行清洗,一般引起膜堵塞的原因有两种:
1、钙、镁离子形成的难溶的盐类;2、微生物结垢。
消毒:
大部分的反渗透膜只能通过化学试剂清洗消毒,但特殊材质的膜可通过巴氏消毒法进行消毒,但相对成本高很多。
EDI消毒周期:
一般每个月。
消毒方式:
大部分的EDI装置通过化学试剂如无机酸、氢氧化钠等进行清洗消毒,特殊材质的EDI可以进行热水消毒,同样投入成本较高。
储存及分配系统消毒周期:
每个月或每两个月消毒方法:
巴氏(热水)消毒法(推荐)因输送管路每个使用点均存在死水段,如使用化学试剂进行消毒,则存在残留问题,且会对系统引入杂质离子,存在风险,国内GMP及国外检察官均比较均可热水消毒法。
为防止系统产生生物膜造成的风险,一般均先使用1%65以上的氢氧化钠溶液进行清洗,再进行消毒。
巴氏消毒原理温度指示控制蒸汽疏水器热水工业蒸汽凝结水换热器待消毒装置(储罐等)纯化水系统水质管理的主要特性TOC:
监测制药用水中总有机碳的含量;电导率:
监测制药用水中离子性物质的含量;微生物限度:
总耗氧微生物控制菌(金黄色葡萄杆菌、沙门氏菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌)二、注射用水系统注射用水纯度与纯化水类似,主要区别在于注射用水的微生物限度和热原物质的控制。
注射用水是使用合格的纯化水作为原料水,通过蒸馏(国内药典明确规定,国外可使用反渗透法)的方法获得。
通常通过:
单效蒸馏、多效蒸馏、热压式蒸馏三种方式获得。
但单效蒸馏能耗高,产量低,目前国内已命令淘汰使用。
绝大多数制药企业均使用多效蒸馏水机。
通过蒸馏至少能减少99.99%内毒素含量。
蒸馏水机基础原理多效蒸馏水机和纯蒸汽发生器储存与分配系统的运行与灭菌运行:
新版GMP第九十九条规定:
注射用水可采用70以上保温循环。
欧盟药典规定:
注射用水的生产、贮存和分配方式应能防止微生物生长,例如,在70以上保持循环。
灭菌周期:
每周或每个月方法:
采用纯蒸汽或过热水灭菌,不论纯蒸汽或过热水,控制温度均应121。
三、纯蒸汽系统纯蒸汽通常以纯化水作为原料水,通过纯蒸汽发生器或多效蒸馏水机的第一效蒸发器产生的蒸汽,纯蒸汽冷凝时要满足注射用水的要求。
通途可用于湿热灭菌和其他工艺,如设备和管道的消毒、灭菌。
还用于洁净厂房的空气加湿,在这些区域内相关物料直接暴露在相应净化级别的空气中。
主要检测指标微生物限度:
同注射用水;电导率:
同注射用水;TOC:
同注射用水;细菌内毒素:
小于0.125EU/ml(内控标准)发展方向:
不凝气体、过热度、干燥度。
这些属性对于灭菌工艺也相当重要。
因为随着蒸汽从气相到液相的转变,能量被大量释放,这是蒸汽灭菌效果和效率的关键。
水系统取样要求验证的取样点应具有代表性。
取样频率应能足够保证系统处于控制之中,能连续生产出合符质量的水,取样频率是在系统验证试验数据的基础上确定的。
流动水的样品只能说明系统中悬浮微生物的浓度,实际上水中的微生物大都来自水底的微生物膜,微生物膜中的微生物可能持续地对系统造成污染,因此,浮游微生物数量能够指示系统污染水平,是水系统警戒水平的基础。
微生物控制对配水系统的要求用连续循环流动的方式,使细菌和热原无法在系统中嵌入和滞留。
配管无系统死角,不存留纯化水和注射用水,稳定水质。
注射用水管系统要能用纯蒸汽或过热水灭菌。
水在配水系统管道中连续不断地循环流动,要求选用的水泵能在湍流(紊流,流速0.9m/s)状态下工作,湍流能够阻碍微生物膜的形成,系统部件和输送线路应保持倾斜(一般为管长的1%)并配有排放点,可使系统残余水排净。
系统可进行消毒(定期或连续进行)。
应水泵的位置往往是系统的最低处,送水泵的型式和安装方式应方便排尽系统内积水和不积存气体。
配水管道短死水段长死水段使用点死段循环泵气室隔膜阀锻造阀体铸造阀体阀盖横隔膜阀体隔膜四、水系统的验证验证的重要性因为水系统的特殊性,总是在先使用后才知道水质情况,因此,水系统完整而合理的验证就十分必要了。
基本思路:
证明水系统在已有的或未来的操作情况下,工艺用水的质量与预期设计的相一致。
用文件证明当根据设计的操作方法和规程管理工艺用水时,系统能够稳定的生产出符合规定的水。
水系统的验证流程可大致分为以下流程项目启动URSDQ招标、定标采购和施工FAT启动、编制SOPIQOQSATPQ验证阶段按FDA在高纯水检查指南中阐述的论点,可分为以下三个阶段:
1、初始验证阶段验证运行参数、清洁/消毒规程及其频率,一般为一个月。
2、运行阶段同步验证阶段,验证按现行SOP,系统能稳定生产符合质量标准的水。
3、长期考查阶段通过第三阶段证明,系统在相当长的时间内始终能生产符合标准的水。
水系统验证纯化水系统新建或者改建后(包括关键设备和使用点的改动)必须做验证纯化水正常运行后一般循环泵不得停止工作,若较长时间停用,在正式生产3周前开启,并需做3周的连续监控。
谢谢!
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- 工艺 水培