溶出度讲座.ppt
- 文档编号:30856317
- 上传时间:2024-03-23
- 格式:PPT
- 页数:37
- 大小:483KB
溶出度讲座.ppt
《溶出度讲座.ppt》由会员分享,可在线阅读,更多相关《溶出度讲座.ppt(37页珍藏版)》请在冰豆网上搜索。
1.溶出度测定法及注意事项2.溶出度与生物利用度刘立群刘立群溶出概况图溶出概况图药物药物制剂制剂仪器仪器溶出溶出介质介质溶出取样时间溶出取样时间溶解度溶解度速释制剂速释制剂缓释、控释制剂缓释、控释制剂迟释制剂迟释制剂篮法篮法桨法桨法其他方法其他方法不同不同pH的水溶液的水溶液不同类型、不同量的表面活性剂不同类型、不同量的表面活性剂不同种类、不同量的有机溶剂水溶液不同种类、不同量的有机溶剂水溶液单点、两点或多点取样作溶出曲线单点、两点或多点取样作溶出曲线主要仪器装置主要仪器装置v篮法篮法v桨法桨法v小杯法小杯法v桨碟法桨碟法v流通池法流通池法v往复筒法往复筒法v圆筒法圆筒法v往复架法往复架法中、美、英、日中、美、英、日四国药典收录的释放度测定法四国药典收录的释放度测定法国别国别测定方法测定方法说明说明中国中国转篮法、桨法、小杯法转篮法、桨法、小杯法桨碟法桨碟法测定缓控释制剂释放度测定缓控释制剂释放度测定透皮贴剂释放度测定透皮贴剂释放度美国美国转篮法、桨法、流池法、往复筒法转篮法、桨法、流池法、往复筒法圆筒法、桨碟法圆筒法、桨碟法往复架法往复架法测定缓释制剂释放度测定缓释制剂释放度测定透皮贴剂释放度测定透皮贴剂释放度两者均适用两者均适用英国、英国、欧洲欧洲转篮法、桨法、转篮法、桨法、桨碟法、流池法桨碟法、流池法测定缓控释制剂释放度测定缓控释制剂释放度日本日本转篮法、桨法、流池法转篮法、桨法、流池法测定缓控释制剂释放度测定缓控释制剂释放度影响溶出度试验结果的主要因素影响溶出度试验结果的主要因素1.仪器本身因素仪器本身因素2.操作因素操作因素3.标准的因素标准的因素1、仪器参数的因素、仪器参数的因素v桨叶、网篮的高度及其底端抖晃度桨叶、网篮的高度及其底端抖晃度v转杆与溶出杯的中心度、垂直度转杆与溶出杯的中心度、垂直度v转杆、桨叶、网篮的溶出干扰转杆、桨叶、网篮的溶出干扰v溶出杯的一致性及内壁质量溶出杯的一致性及内壁质量v水浴温度、转杆转速水浴温度、转杆转速v仪器的水平度仪器的水平度v桨法、篮法的本身缺陷桨法、篮法的本身缺陷2、操作因素、操作因素仪器工作环境(如振动、环境温度变化、强仪器工作环境(如振动、环境温度变化、强光线照射等)光线照射等)溶出介质的脱气程度溶出介质的脱气程度取样点高度不准确取样点高度不准确过滤不清过滤不清滤膜吸附滤膜吸附胶囊壳胶囊壳溶出介质蒸(挥)发溶出介质蒸(挥)发转篮篮体网孔改变转篮篮体网孔改变转篮干湿转篮干湿多次取样介质体积变化多次取样介质体积变化3、数据处理及标准的因素、数据处理及标准的因素药品质量标准本身的科学性、可操作性。
药品质量标准本身的科学性、可操作性。
典型影响因素分析及相应处理方法典型影响因素分析及相应处理方法1.1.转杆与溶出杯中心度转杆与溶出杯中心度中心偏离中心偏离11mmmm时,溶出量约增加时,溶出量约增加3%3%,偏离,偏离22mmmm时时约增加约增加8%8%。
处理方法:
处理方法:
用中心盖或直尺测量、矫正转杆与用中心盖或直尺测量、矫正转杆与溶出杯的中心、选用具有自对中心的仪器。
溶出杯的中心、选用具有自对中心的仪器。
典型影响因素分析及相应处理方法典型影响因素分析及相应处理方法2.2.仪器的水平、转杆的垂直度仪器的水平、转杆的垂直度杯边垫高杯边垫高11mmmm,溶出结果增加近溶出结果增加近3%3%;根据仪器实;根据仪器实验结果。
验结果。
对一个对一个250-350250-350mmmm长的转杆,当其倾斜长的转杆,当其倾斜2255之间时,溶出度值可增大之间时,溶出度值可增大2223%23%。
处理方法:
处理方法:
用水平仪测量、矫正放杯板水平;用水平仪测量、矫正放杯板水平;用直角尺验证转杆与杯板的垂直度。
用直角尺验证转杆与杯板的垂直度。
水平调水平调节底脚节底脚可自对中可自对中可自对中可自对中心的杯板心的杯板心的杯板心的杯板机头垂直升机头垂直升机头垂直升机头垂直升降保证转杆降保证转杆降保证转杆降保证转杆的垂直度的垂直度的垂直度的垂直度典型影响因素分析及相应处理方法典型影响因素分析及相应处理方法3.溶出杯一致性及内壁质量溶出杯一致性及内壁质量不同批次、厂家的溶出杯混用,会因杯子的内不同批次、厂家的溶出杯混用,会因杯子的内径偏差、半球底深度不一、内柱面不圆、内壁径偏差、半球底深度不一、内柱面不圆、内壁不光滑等因素造成结果偏差,不光滑等因素造成结果偏差,RSDRSD值超标。
值超标。
处理方法:
处理方法:
检查调换不良的溶出杯或全套更检查调换不良的溶出杯或全套更新一致性好的溶出杯。
新一致性好的溶出杯。
典型影响因素分析及相应处理方法典型影响因素分析及相应处理方法4.4.转杆、桨叶、网篮的溶出干扰转杆、桨叶、网篮的溶出干扰由金属材料制作的杆、叶、篮在介质中的由金属材料制作的杆、叶、篮在介质中的溶出通常会带来低波长(溶出通常会带来低波长(200-230200-230nmnm)处处的吸收干扰。
的吸收干扰。
处理方法:
处理方法:
选用耐腐蚀性更强的材料制选用耐腐蚀性更强的材料制作的配件;增加杆叶、杆篮的空白对照作的配件;增加杆叶、杆篮的空白对照试验,以扣除其干扰。
试验,以扣除其干扰。
典型影响因素分析及相应处理方法典型影响因素分析及相应处理方法5.仪器的工作环境仪器的工作环境振动、环境温度变化、振动、环境温度变化、气流、气流、强光线照射都强光线照射都会影响溶出结果。
当仪器垂直方向振幅达到会影响溶出结果。
当仪器垂直方向振幅达到0.020.02毫米时,振动引入的外来能量会使样品毫米时,振动引入的外来能量会使样品溶出速率增加。
溶出速率增加。
处理方法:
处理方法:
将仪器置于无强光照射、气流将仪器置于无强光照射、气流稳定的位置,远离震动源或在仪器底脚处稳定的位置,远离震动源或在仪器底脚处加减振隔离装置。
加减振隔离装置。
典型影响因素分析及相应处理方法典型影响因素分析及相应处理方法6.取样点高度不准确取样点高度不准确因流体力学的关系,不同高度所取出的样品因流体力学的关系,不同高度所取出的样品溶出度会有明显差异。
因而造成溶出结果的溶出度会有明显差异。
因而造成溶出结果的统一偏高、偏低或统一偏高、偏低或RSD值超标。
值超标。
处理方法:
处理方法:
使用仪器厂商提供的取样针管使用仪器厂商提供的取样针管定位装置、在取样针管上作适当标记。
定位装置、在取样针管上作适当标记。
典型影响因素分析及相应处理方法典型影响因素分析及相应处理方法7.桨法、篮法的本身缺陷桨法、篮法的本身缺陷7.1溶出杯半球形底部中心是搅拌的溶出杯半球形底部中心是搅拌的“死区死区”,样品在该,样品在该区域内、外、边缘处的溶出会有明显差别。
区域内、外、边缘处的溶出会有明显差别。
处理方法:
处理方法:
设法将样品置于各杯底相同位置、改用设法将样品置于各杯底相同位置、改用篮法试验、采用锥形底溶出杯。
篮法试验、采用锥形底溶出杯。
典型影响因素分析及相应处理方法典型影响因素分析及相应处理方法7.2药典虽规定了篮轴与篮体的卡紧盘上设有一个排药典虽规定了篮轴与篮体的卡紧盘上设有一个排气孔,但转篮进入溶出介质后常会有气体附在篮气孔,但转篮进入溶出介质后常会有气体附在篮的上面没有排除,形成气泡致使胶囊或片剂浮在的上面没有排除,形成气泡致使胶囊或片剂浮在上面,使溶出度大幅度的下降。
上面,使溶出度大幅度的下降。
处理方法:
处理方法:
让篮轴上的小孔不被盖、堵住;转篮让篮轴上的小孔不被盖、堵住;转篮旋转着进入溶出介质;篮轴一定要经常清洗:
用旋转着进入溶出介质;篮轴一定要经常清洗:
用10%10%稀硝酸煮沸或超声稀硝酸煮沸或超声1010分钟左右,再改用水分钟左右,再改用水或乙醇煮沸(应在水浴中)或乙醇煮沸(应在水浴中)10-1510-15分钟左右。
分钟左右。
典型影响因素分析及相应处理方法典型影响因素分析及相应处理方法8.溶出介质的脱气程度溶出介质的脱气程度蒸馏水溶气率不同影响溶出,并且因其溶气率不蒸馏水溶气率不同影响溶出,并且因其溶气率不同,会引起其同,会引起其pH值的不同。
实验表明当泼尼松校值的不同。
实验表明当泼尼松校正片正片(FDA10mg片片)在蒸馏水为在蒸馏水为pH6.0、6.6和和7.4时时进行溶出试验,其结果变化可在进行溶出试验,其结果变化可在2-10%之间。
在脱之间。
在脱除气体的水中,溶出度要高出约除气体的水中,溶出度要高出约30%。
现象分析:
现象分析:
在溶出试验中,溶于溶出介质中的气在溶出试验中,溶于溶出介质中的气体会通过不同的方法对样品的崩解、扩散、溶解体会通过不同的方法对样品的崩解、扩散、溶解产生影响,使测定的结果重现性不好。
未良好脱产生影响,使测定的结果重现性不好。
未良好脱气的溶出介质可以引起结果的偏高或偏低气的溶出介质可以引起结果的偏高或偏低。
典型影响因素分析及相应处理方法典型影响因素分析及相应处理方法处理方法:
处理方法:
美国药典美国药典USPUSP建议的溶出介质脱气方法为:
建议的溶出介质脱气方法为:
溶出介质先预热至溶出介质先预热至4141,在充分搅拌的状况下,在充分搅拌的状况下,以抽真空方式让溶出介质通过以抽真空方式让溶出介质通过0.450.45mm或更小的或更小的过滤装置,最后保持真空搅拌过滤装置,最后保持真空搅拌55分钟。
分钟。
中国药典中国药典20052005年版建议的溶出介质脱气方法年版建议的溶出介质脱气方法为:
溶出介质先预热至为:
溶出介质先预热至4141,在真空条件下不断,在真空条件下不断搅拌搅拌55分钟以上;或煮沸分钟以上;或煮沸1515分钟(分钟(50005000ml)ml)或超声、或超声、抽滤等。
抽滤等。
可通过检测水的可通过检测水的pHpH值变化来比较其脱气程度;值变化来比较其脱气程度;对其他类型溶出介质可采用检测其溶氧率来比较。
对其他类型溶出介质可采用检测其溶氧率来比较。
通常在通常在3737下,脱气良好的介质溶氧率少于下,脱气良好的介质溶氧率少于5.55.5ppmppm,这大致相当于这大致相当于5-10%5-10%的饱和介质溶气率。
的饱和介质溶气率。
典型影响因素分析及相应处理方法典型影响因素分析及相应处理方法9.9.过滤不清过滤不清目前有些药品辅料为超细颗粒,这些超细颗粒目前有些药品辅料为超细颗粒,这些超细颗粒如按常规采用如按常规采用0.80.8mm滤膜进行过滤,可能过滤滤膜进行过滤,可能过滤不净,从而引起紫外检测时吸光值高,造成溶不净,从而引起紫外检测时吸光值高,造成溶出度测定结果超过出度测定结果超过100%100%的干扰现象。
的干扰现象。
处理方法:
处理方法:
可选用可选用0.450.45mm、0.20.2mm的滤膜或更的滤膜或更换其他种类过滤材料来解决。
换其他种类过滤材料来解决。
典型影响因素分析及相应处理方法典型影响因素分析及相应处理方法10.滤膜吸附滤膜吸附滤膜选择不当,会引起高达滤膜选择不当,会引起高达50%的吸附偏差!
的吸附偏差!
处理方法:
处理方法:
进行干扰试验,确定所用滤膜对样进行干扰试验,确定所用滤膜对样品是否有吸附;更换过滤材料;将滤膜在水中品是否有吸附;更换过滤材料;将滤膜在水中煮沸煮沸1小时以上后使用;加大采样量,取滤膜饱小时以上后使用;加大采样量,取滤膜饱和吸附后的续滤液。
和吸附后的续滤液。
典型影响因素分析及相应处理方法典型影响因素分析及相应处理方法11.胶囊壳的影响胶囊壳的影响胶囊壳选材不当,会引起胶囊壳选材不当,会引起5-30%的结果偏差。
的结果偏差。
处理方法:
处理方法:
进行干扰试验,确定空胶囊引起的进行干扰试验,确定空胶囊引起的吸光值作为校正值。
如该值不大于标示量的吸光值作为校正值。
如该值不大于标示量的25%,试验有效。
如该值不大于标示量的,试验有效。
如该值不大于标示量的2%,可忽略不计。
,可忽略不计。
典型影响因素分析及相应处理方法典型影响因素分析及相应处理方法12.溶出介质蒸(挥)发的影响溶出介质蒸(挥)发的影响特别是缓释、控释品种的释放度试验,溶出介质特别是缓释、控释品种的释放度试验,溶出介质的蒸(挥)发会引起结果的系统性偏差。
在的蒸(挥)发会引起结果的系统性偏差。
在3237的环境中,如不加杯盖静置的环境中,如不加杯盖静置3小时,小时,900ml介质的蒸(挥)发损失可达介质的蒸(挥)发损失可达1025ml,给溶出度给溶出度数据造成数据造成13%的误差。
的误差。
处理方法:
处理方法:
溶出试验一定要加杯盖,甚至采取溶出试验一定要加杯盖,甚至采取必要措施密封杯盖上的槽、孔(如双层杯盖错必要措施密封杯盖上的槽、孔(如双层杯盖错角度使用、塑料或不锈钢挡片等)。
角度使用、塑料或不锈钢挡片等)。
典型影响因素分析及相应处理方法典型影响因素分析及相应处理方法13.转篮篮体网孔改变的影响转篮篮体网孔改变的影响转篮篮体清洁不当,污染上一些水不溶的辅料,网孔转篮篮体清洁不当,污染上一些水不溶的辅料,网孔可能会变小,可能使溶出度下降。
可能会变小,可能使溶出度下降。
因网篮在长期使用后,丝径变细,相应网孔会变大因网篮在长期使用后,丝径变细,相应网孔会变大,可能使溶出度增大。
可能使溶出度增大。
因网篮在长期使用后,网孔会不为正方形,相应网孔因网篮在长期使用后,网孔会不为正方形,相应网孔变小,使溶出度下降。
变小,使溶出度下降。
转篮篮体污染上一些疏水性物质,水不易湿润篮体,转篮篮体污染上一些疏水性物质,水不易湿润篮体,形成气泡,可能形成气泡,可能使溶出度下降。
使溶出度下降。
处理方法:
处理方法:
注意清洁;避免用力于篮体的筛网部分;注意清洁;避免用力于篮体的筛网部分;适时更换。
适时更换。
14.转篮干湿的影响转篮干湿的影响一般认为,湿的篮体会使供试品提前接触到一般认为,湿的篮体会使供试品提前接触到溶出介质,可能使溶出增加。
溶出介质,可能使溶出增加。
有文献报道,某厂的西米替丁片因接触湿的有文献报道,某厂的西米替丁片因接触湿的转篮(转篮(1min),),反而使溶出明显降低,认为反而使溶出明显降低,认为可能是外层溶胀形成了一层保护膜。
可能是外层溶胀形成了一层保护膜。
典型影响因素分析及相应处理方法典型影响因素分析及相应处理方法处理方法:
处理方法:
2005年版药典专门增加规定:
用年版药典专门增加规定:
用干燥的转篮干燥的转篮,这在连续测定多批样品时应引,这在连续测定多批样品时应引起注意。
起注意。
典型影响因素分析及相应处理方法典型影响因素分析及相应处理方法15.15.多次取样介质体积变化的影响多次取样介质体积变化的影响当做溶出曲线或缓释、控释等释放度试验需多次取样时,当做溶出曲线或缓释、控释等释放度试验需多次取样时,特别是一次取样量或累计取样量超过总体积的特别是一次取样量或累计取样量超过总体积的1%1%时,介质时,介质体积变化发会引起结果的系统性偏差。
体积变化发会引起结果的系统性偏差。
处理方法:
处理方法:
修正值可按如下公式计入:
修正值可按如下公式计入:
补液补液设最初介质体积设最初介质体积900900mlml,每次取样每次取样2020mlml,补液补液2020mlml,则:
则:
20(120(1stst溶出度溶出度/900+2/900+2stst溶出度溶出度/900+3/900+3stst溶出度溶出度/900)/900)不补液不补液设最初介质体积设最初介质体积900900mlml,每次取样每次取样1010mlml,则:
则:
10(110(1stst溶出度溶出度/900+2/900+2stst溶出度溶出度/890+3/890+3stst溶出度溶出度/880)/880)典型影响因素分析及相应处理方法典型影响因素分析及相应处理方法16.16.药品质量标准本身的科学性、可操作性不够药品质量标准本身的科学性、可操作性不够比如:
比如:
对照品溶液的制备;对照品溶液的制备;自身对照溶液的制备;自身对照溶液的制备;辅料的干扰;辅料的干扰;胶囊外壳的干扰;胶囊外壳的干扰;设计的取样点时间不当;设计的取样点时间不当;处理方法:
处理方法:
修订。
修订。
溶出度与生物利用度溶出度与生物利用度溶出度是一种能直接作为制剂质量控溶出度是一种能直接作为制剂质量控制的常规的检查方法制的常规的检查方法,要想真实地了解机体的吸收情况,最要想真实地了解机体的吸收情况,最可靠、最根本的办法是对该制剂进行体内可靠、最根本的办法是对该制剂进行体内的血药浓度测定,考察其生物利用度的血药浓度测定,考察其生物利用度。
溶出度与生物利用度溶出度与生物利用度v生物利用度生物利用度(BioavailabilityBA)指制剂中指制剂中药物被吸收进入体循环的药物被吸收进入体循环的速度速度与与程度程度。
溶出度溶出度指药物从片剂、胶囊剂指药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂或颗粒剂等固体等固体制剂在规定制剂在规定溶出介质溶出介质中溶出的速率和程度。
中溶出的速率和程度。
生物利用度评价的常用药动学参数生物利用度评价的常用药动学参数vAUC反映吸收程度,反映吸收程度,Cmax和和Tmax反映吸收速度。
反映吸收速度。
vAUCAUC00、AUCAUC0t0tvCmaxCmaxvtmaxtmax等。
等。
生物利用度评价在新药开发研究中的作用生物利用度评价在新药开发研究中的作用v化学药品注册分类及申报资料要求:
化学药品注册分类及申报资料要求:
注册分类注册分类66中的口服固体制剂,应当进行生物等效性中的口服固体制剂,应当进行生物等效性(BioequivalenceBE)试验,一般为试验,一般为1818至至2424例;难例;难以进行生物等效性试验的,应当进行溶出度、释放度以进行生物等效性试验的,应当进行溶出度、释放度比较试验。
比较试验。
注射剂等其他非口服固体制剂,所用辅料和生产工艺与注射剂等其他非口服固体制剂,所用辅料和生产工艺与已上市销售药品一致的,可以免临床研究。
已上市销售药品一致的,可以免临床研究。
v生物等效性:
是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下,服用相同剂量,其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。
v通常意义的BE研究是指用BA研究方法,以药代动力学参数为终点指标,根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究.v鉴于药物浓度和治疗效果相关,假设在同一受试者,相同的血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度,并产生相同的疗效,那么就可用药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性,即生物等效性。
v目前推荐的生物等效性研究方法包括体内和体外的方法。
按方法的优先考虑程度从高到低排列:
药代动力学研究方法、药效动力学研究方法、临床比较试验方法、体外研究方法。
v一般不提倡用体外的方法来确定生物等效性,因为体外并不能完全代替体内行为,但在某些情况下,如能提供充分依据,也可以采用体外的方法来证实生物等效性。
v根据生物药剂学分类证明属于高溶解度,高渗透性,快速溶出的口服制剂可以采用体外溶出度比较研究的方法验证生物等效,因为该类药物的溶出、吸收已经不是药物进入体内的限速步骤。
v对于难溶性但高渗透性的药物,如已建立良好的体内外相关关系,也可用体外溶出的研究来替代体内研究。
结语:
v国家对仿制固体制剂以及剂型改革要求进行生物利用度比较评价力度加强,市场上这部分工作需要量会增加,而我省内仅有哈医大二院临床基地可开展此项试验.v生物利用度研究的基础是进行体液的药物含量检测,通过浓度与时间的关系进行数据处理,提取动力学参数,评价药品的相对生物利用度。
v目前我科室的硬件和软件已能达到生物利用度研究的要求.欢迎大家进行技术上的咨询和合作.谢谢!
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 溶出度 讲座