第三章-化学药物合成工艺路线的研究与优化.ppt
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1第三章第三章化学药物合成工艺路线的研究与优化化学药物合成工艺路线的研究与优化第一节概述第二节反应物的配料比第三节反应和重结晶溶剂第四节反应温度和压力第五节催化剂第六节反应时间和过程控制第七节产物的纯化与检验第八节安全和“三废”考虑2第一节第一节概述概述本章主要讨论反应物分子到产物分子的反应过程,深入探讨化学药物合成工艺研究中的具体问题及其相关理论,并在了解或阐明反应过程的内因基础上,探索并掌握影响反应的外因。
3化学反应的内因与外因化学反应的内因与外因化学反应的内因(物质的性能)化学反应的内因(物质的性能):
主要指参与反应的分子中原子的结合态、键的性质、立体结构、官能团活性、各种原子和官能团之间的相互影响及理化性质等,是设计和选择药物合成工艺路线的理论依据。
4化学反应的内因与外因化学反应的内因与外因化学反应的外因(反应条件)化学反应的外因(反应条件):
也就是各种化学反应单元在实际生产中的一些共同点:
配料比、反应物的浓度与纯度、加料次序、反应时间、反应温度与压力、溶剂、催化剂、pH值、设备条件、反应终点控制、产物分离与精制、产物质量监控等。
5化学制药工艺研究内容化学制药工艺研究内容1.配料比:
参与化学反应各起始物料之间的物质的量之比。
2.溶剂:
各种化学反应的媒介。
3.反应温度和压力:
为化学反应中的各类转换提供能量供给。
4.催化剂:
用于加速化学反应的进行,减少副产物的生成,缩短生产周期。
6化学制药工艺研究内容化学制药工艺研究内容5.反应时间和过程控制:
反应物在一定条件下通过化学反应转变为产物的时间;在化学反应过程中,需通过有效监控手段控制合理的反应时间。
6.后处理:
化学反应结束后,对反应混合物进行的相关操作。
7.产品的纯化与检验:
对经过后处理的粗产物进行的纯化与检验。
8.安全和“三废”处理。
7第二节第二节反应物的配料比反应物的配料比1.对于可逆反应,可采取增加反应物之一的浓度(即增加其配料比),或从反应系统中不断除去生成物之一的办法,以提高反应速度和增加产物的收率。
2.反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时,则增加其配料比。
最适合的配料比应是收率较高,同时单耗较低的某一范围内。
8乙酰苯胺与氯磺酸投料摩尔比1.0:
4.8,收率84;摩尔比1.0:
7.0,收率87。
工业上,1.0:
4.55.0。
例如:
对乙酰氨基苯磺酰氯的合成例如:
对乙酰氨基苯磺酰氯的合成9二、反应物的配料比二、反应物的配料比3.在一些反应中,若某一反应物不稳定,则可增加其用量,以保证有足够量的反应物参与反应。
例如:
例如:
苯巴比妥(苯巴比妥(Phenobarbital)的合成的合成不稳定不稳定10二、反应物的配料比二、反应物的配料比4.当参与主、副反应的反应物不尽相同时,可利用这一差异,增加某一反应物的用量,以增加主反应的竞争能力。
11例如:
例如:
氟哌啶醇(氟哌啶醇(Haloperidol)的合成的合成增加氯化铵增加氯化铵用量用量12二、反应物的配料比二、反应物的配料比5.为防止连续反应和副反应的发生,有些反应的配料比应小于理论配比,使反应进行到一定程度后,停止反应。
例如:
例如:
工业生产乙苯中,控制乙烯与苯的摩尔工业生产乙苯中,控制乙烯与苯的摩尔比为比为0.4:
1.0左右。
左右。
13二、反应物的配料比二、反应物的配料比6.对于新反应,在选择反应物配料比时,通常对于成本较低的反应物用量略多,如采用1.0:
1.1的摩尔比,作为试探性反应条件,而后再根据具体的反应情况进行不断优化。
14第三节第三节反应和重结晶溶剂反应和重结晶溶剂化学药物残留溶剂研究的技术指导原则化学药物残留溶剂研究的技术指导原则将化学药物合成中使用的溶剂分为四类将化学药物合成中使用的溶剂分为四类第一类溶剂:
指人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物的有机溶剂,在化学药物合成工艺研究中建议不使用建议不使用。
15化学药物残留溶剂研究的技术指导原则化学药物残留溶剂研究的技术指导原则第二类溶剂:
指有非遗传毒性致癌(动物实验)、或可能导致其他不可逆毒性(如神经毒性或致畸性)、或可能具有其他严重的但可逆毒性的有机溶剂,建议限制使用建议限制使用,以防止对病人潜在的不良影响;16化学药物残留溶剂研究的技术指导原则化学药物残留溶剂研究的技术指导原则第三类溶剂:
第三类溶剂属于低毒性溶剂,对人体或环境的危害较小,人体可接受的粗略浓度限度为0.5%,建议可仅对在终产品精制过程终产品精制过程中使用的第三类溶剂进行残留量研究中使用的第三类溶剂进行残留量研究;17化学药物残留溶剂研究的技术指导原则化学药物残留溶剂研究的技术指导原则第四类溶剂:
第四类溶剂属于在生产过程中可能会使用,但目前尚无足够的毒理学研究资料,故建议药物研发者根据生产工艺和溶剂的特点,必要时进行残留量研究必要时进行残留量研究。
18化学药物原料药制备和结构确证研究技术化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原则指导原则:
“一般应选择毒性较低的试剂,避免使用一类溶剂,控制使用二类溶剂,同时应对所用试剂、溶剂的毒性进行说明,以利于在生产过程中对其进行控制,有利于劳动保护。
”19一、常用溶剂的分类和性质一、常用溶剂的分类和性质1.溶剂的分类溶剂的分类质子性溶剂:
含有易取代氢原子含有易取代氢原子,可与含阴离子的反应物发生氢键结合,产生溶剂化作用,也可与阳离子的孤对电子配价,或与中性分子中的氧原子(氮原子)形成氢键,或由于偶极矩的相互作用产生溶剂化作用。
如水、醇类、醋酸、硫酸、氨及胺类化合物。
非质子性溶剂:
不含易取代的氢原子不含易取代的氢原子,主要是靠偶极矩或范德华力的相互作用而产生溶剂化作用。
202.溶剂的极性溶剂的极性偶极矩():
用以指示一个中性分子中电荷分配的常数,等于分子中正电中心与负电中心的距离r乘以正电荷或负电荷的电量q。
介电常数():
介电常数是分子的永久偶极矩和可极化性的函数,它随着分子的偶极矩和可极化性的增加而增大。
212.溶剂的极性溶剂的极性溶剂极性参数ET(30):
基于N-苯氧基吡啶盐染料(染料No.30)的最大波长的溶剂化吸收峰的变化,为溶于不同极性溶剂中的该内鎓盐染料的跃迁能。
N-苯氧基吡啶盐染料223.溶剂化效应:
溶剂化效应:
指每一个溶解的分子或离子,被一层溶剂分子疏密程度不同地包围着的现象。
溶剂化自由能Gsolv:
对溶剂化能力的量度。
如果溶剂化自由能Gsolv与键能相当,甚至更高时,往往可把溶剂看成直接的反应参与者,并且应该如实地把溶剂包括在反应式中。
23二、反应溶剂的作用与选择二、反应溶剂的作用与选择1.溶剂对反应的影响溶剂对反应的影响溶剂主要易对反应的速率产生影响。
有机化学反应按其反应机理来说,大体可分成两大类:
一类是游离基反应,另一类是离子型反应。
在游离基反应中,溶剂对反应无显著影响;然而在离子型反应中,溶剂对反应影响很大。
24决速步骤决速步骤例如:
例如:
Beckmann重排重排不同溶剂的反应速率:
1,2-二氯乙烷氯仿苯251.溶剂对反应的影响溶剂对反应的影响溶剂的改变能够相应地改变均相化学反应的速率和级数。
选择合适的溶剂,可以实现化学反应的加速或减缓。
例如:
碘甲烷与三丙胺生成季铵盐的反应例如:
碘甲烷与三丙胺生成季铵盐的反应溶剂正己烷苯乙醚氯仿硝基甲烷反应速率13712013000111000261.溶剂对反应的影响溶剂对反应的影响对于某些平行反应,常可借助溶剂的选择使得其中一种反应的速率变得较快,使某种产品的数量增多。
例如:
苯酚与乙酰氯进行的傅例如:
苯酚与乙酰氯进行的傅-克酰化反应克酰化反应272.反应溶剂的选择反应溶剂的选择极性相似:
极性相似的两者互溶度大结构相似:
溶质与溶剂的分子结构愈接近,溶质的溶解度愈大;能与水形成氢链的小分子有机物(1-3个碳)易溶于水;随着分子中碳原子数目增加,溶解性愈接近于碳氢化合物;对于高分子量的有机物(尤其含极性基的),分子链以最低势能态存在,一般不溶于结构相近的溶剂中。
“相似相溶原理相似相溶原理”28三、重结晶溶剂的选择三、重结晶溶剂的选择1.注意药物的微晶化,综合考虑药物的剂型和用途。
2.注意重结晶产物的溶剂化问题。
3.注意重结晶产物的晶型。
4.选择重结晶溶剂的经验规则同样是“相似相溶原理”。
29第四节第四节反应温度和压力反应温度和压力一、反应温度一、反应温度常用类推法进行选择。
Arrhenius经验式:
k=Ae-E/RTk反应速率常数、A频率因子、e-E/RT指数因子、E活化能、R气体常数、T温度。
T/60708090100k/Lmol-1h-10.120.300.761.825.2030一、反应温度一、反应温度VantHoff经验规则四种反应类型一般反应爆炸反应催化加氢或酶反应反常反应31例如:
例如:
3-氨基氨基-5-甲基异噁唑的生产甲基异噁唑的生产最合理的工艺:
将5-甲基异噁唑-3-甲酰胺和次氯酸钠溶液用压缩空气压入事先预热到180的管式反应器中,以8001000mL/min的流速通过反应器使反应完成,收率可达95%左右。
32按照Arrehenius反应速率方程式,可得出各步反应速率常数和活化能。
k1=1018.1-7200/T(L/min)E1=137.75(kJ/mol)k2=1017.6-7000/T(L/min)E2=133.98(kJ/mol)k3=1012.1-5350/T(L/min)E3=104.68(kJ/mol)例如:
例如:
3-氨基氨基-5-甲基异噁唑的生产甲基异噁唑的生产33例如:
例如:
3-氨基氨基-5-甲基异噁唑的生产甲基异噁唑的生产以104(反应液的沸点),140及180三个反应温度,求出各步反应的k值作一比较,估算Hoffmann降解反应的最佳温度。
104:
k1=0.10、k2=0.11、k3=0.00793;140:
k1=5.02、k2=5.02、k3=0.159;180:
k1=158、k2=142、k3=2.0。
由计算结果看出,在不同温度,k1k2k3104:
k1/k3=0.1/0.00795=12.6140:
k1/k3=5.02/0.159=31.6180:
k1/k3=158/2=7934二、反应压力二、反应压力压力影响化学平衡;加压可增加气体在液体中的溶解度或催化剂表面的浓度,促进反应进行;加压可提高反应物或溶剂的沸点,提高反应温度,缩短反应时间。
35例如:
磺胺嘧啶(例如:
磺胺嘧啶(Sulfadiazine)的合成)的合成常压:
12h294MPa:
2h36第五节第五节催化剂催化剂催化剂:
某一种物质在化学反应系统中能改变化学反应速率,而其本身在反应前后化学性质并无变化的物质。
分类:
按状态:
液体催化剂和固体催化剂;按性质:
化学催化剂和生物酶催化剂;按反应体系的相态:
均相催化剂和多相催化剂。
37一、催化剂的作用一、催化剂的作用催化剂能使反应活化能降低,反应速率增加,但不能改变反应的平衡状态;在工业生产上:
对于平衡常数大、反应速度慢的反应,用合适的催化剂可加快反应速度、缩短反应时间,并获得较高的收率。
可以解决化学反应在热力学和动力学因素之间的矛盾。
对于可逆反应,催化剂同时加快正反应、逆反应的速度。
可以用来测定较慢反应的反应热和平衡常数。
38一、催化剂的作用一、催化剂的作用催化剂具有特殊的选择性。
39二、影响催化剂的因素二、影响催化剂的因素催化剂的活性就是催化剂的催化能力。
在工业上常用单位时间内单位重量(或单位表面积)的催化剂在指定条件下所得到的产品量来表示。
温度助催化剂(或促进剂)载体(担体)催化毒物40三、常见催化剂的种类三、常见催化剂的种类1.酸碱催化剂酸碱催化剂布朗斯台德(Brnsted)酸碱催化剂布朗斯台德共轭酸碱理论:
凡是能给出质子的任何分子或离子都属于酸,凡是能接受质子的分子或离子都属于碱。
反应物中必须有一个容易接受或失去质子的原子或基团。
常用的布朗斯台德酸催化剂:
无机酸、弱酸弱碱盐、有机酸等。
41例例1:
酯化反应:
酯化反应例例2:
Aldol缩合缩合布朗斯台德酸布朗斯台德酸催化剂催化剂布朗斯台德碱布朗斯台德碱催化剂催化剂42路易斯(Lewis)酸碱催化剂路易斯酸碱理论:
含有空轨道能接受外来电子对的任何分子或离子是路易斯酸,凡是能提供电子的物质都是路易斯碱。
路易斯酸:
AlX3、BX3、FeX3、SnX4、SbX5、ZnX2等路易斯碱:
OH-、RO-、X-、H2O、ROR、RNH2等1.酸碱催化剂酸碱催化剂43例如:
傅例如:
傅-克烷基化反应克烷基化反应路易斯酸路易斯酸催化剂催化剂442.相转移催化剂相转移催化剂定义:
使一种反应物由一相转移到另一相中参加反应,促使一个可溶于有机溶剂的底物和一个不溶于此溶剂的离子型试剂两者之间发生反应的物质。
相转移催化反应具有方法简单,后处理方便,所用试剂的价格低廉等优点。
45QX:
PTC水相有机相作用机理(以鎓盐类相转移催化剂为例):
作用机理(以鎓盐类相转移催化剂为例):
反应:
过程:
46催化活性稳定性制备难易价格鎓盐类鎓盐类中等,与结构有关在120oC以下较稳定,碱性条件下不稳定容易中等冠醚类冠醚类中等,与结构有关基本稳定,强酸条件下不稳定容易较贵开链聚醚类开链聚醚类中等,与结构及反应条件有关基本稳定,强酸条件下不稳定容易较低回收反应体系无机离子毒性鎓盐类鎓盐类不困难,与反应条件有关液-液,液-固不重要小冠醚类冠醚类蒸馏液-固重要大开链聚醚类开链聚醚类蒸馏液-液,液-固不重要小相转移催化剂种类:
相转移催化剂种类:
47例如:
盐酸可乐定(例如:
盐酸可乐定(Clonidinehydrochloride)的合成)的合成条件一:
加入POCl3,4750下反应68h,收率为92.5%;条件二:
以氯化三乙基苄基铵(TEBA)为相转移催化剂,反应8h后收率可达65%;条件三:
以溴化四丁基铵(TBA)、聚乙二醇(PEG600)为催化剂,收率仅为19%21%。
48影响相转移催化剂因素:
影响相转移催化剂因素:
催化剂自身结构1)相转移催化剂的催化能力与本身的亲脂性有很大关系,分子量大的鎓盐比分子量小的鎓盐催化作用较好,例如低于12个碳原子的铵盐没有催化作用;2)具有一个长碳链的季铵盐,其碳链越长,催化效率越好;49影响相转移催化剂因素:
影响相转移催化剂因素:
催化剂自身结构3)与具有一个长碳链的季铵离子相比,对称的季铵离子的催化效果较好;4)与季铵盐相比,季膦盐的热稳定性好,催化性能高;5)在同一结构位置,含有芳基的铵盐催化作用低于烷基铵盐。
50影响相转移催化剂因素:
影响相转移催化剂因素:
搅拌速度:
一般可按下列条件选择:
对于在水/有机介质中的中性相转移催化,搅拌速率应大于200r/min,而对固-液反应以及有氢氧化钠存在的反应,则应大于750800r/min,对某些固-液反应应选择高剪切式搅拌。
51影响相转移催化剂因素:
影响相转移催化剂因素:
溶剂固-液反应中,应用冠醚或叔胺进行相转移催化时,一般均使用助溶剂;液-液反应中,即反应底物为液体时,可用该液体作为有机相。
523.生物酶催化剂生物酶催化剂定义:
工业用生物酶催化剂是游离或固定化的酶或活细胞的总称,它包括从生物体,主要是微生物细胞中提取出的游离酶或经固定化技术加工后的酶,以上统称为生物酶催化剂。
优点:
催化效率高、专一性强、反应条件温和等。
缺点:
如易受热、受某些化学物质及杂菌的破坏而失活,稳定性较差,反应时的温度和pH范围要求较高等。
53生物酶催化剂分类:
生物酶催化剂分类:
催化反应酶的类型实例氧化-还原氧化-还原酶官能团转移转移酶将酰基、糖、磷酰基等官能团从一个分子转移到另一个分子水解水解酶酯、酰胺、酸酐、苷的水解官能团转换连接酶C=C、C=O、C=N键的形成异构化异构酶外消旋体的异构化分子结合连接酶C-O、C-S、C-N键的形成54第六节第六节反应时间和过程控制反应时间和过程控制反应时间:
反应时间不足,原料未能尽量消耗,产品收率降低;反应时间过长,反应产物有可能分解破坏,副产物增多或发生其它复杂变化,使收率降低,产品质量下降。
55第六节第六节反应时间和过程控制反应时间和过程控制工艺过程控制(IPCs):
主要是监控主反应的进行,核实工艺的所有阶段是否能够按照预期完成,保证中间体或终产品的工艺能够按照预期实现。
当新药申报(NDA)向FDA备案时,工艺控制必须作为CMC(Chemistry,Manufacturing,andControls)章节的一部分。
56第六节第六节反应时间和过程控制反应时间和过程控制合适的工艺过程控制必须具备下面三项功能:
1.保证工艺的关键方面能够不定时检测,包括起始原料、产品以及在工艺阶段过程中产生或能够影响工艺的任何杂质;2.对预期工艺步骤提供准确可靠的分析,分析必须能够适应操作技术的改变;3.在实验室或放大反应时都能方便使用。
57第七节第七节产品的纯化与检验产品的纯化与检验化学药物杂质研究的技术指导原则:
“任何影响药物纯度的物质统称为杂质。
杂质的研究是药品研发的一项重要内容。
”2015版中国药典:
“对于表观含量在0.1%及其以上的杂质以及表观含量在0.1%以下的具强烈生物作用的杂质或毒性杂质,予以定性或确证其结构。
对在稳定性试验中出现的降解产物,也应按上述要求进行研究。
”58第七节第七节产品的纯化与检验产品的纯化与检验在大多数情况下,将杂质的限度降到规定限度内,可能比提供该杂质的安全性数据更为简单。
在化学原料药的生产过程中,产生的杂质是原料药杂质的主要来源。
化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原则,“在原料药制备研究过程中,中间体的研究和质量控制是不可缺少的部分,对稳定原料药制备工艺具有十分重要的意义,为原料药的质量研究提供重要信息,也可以为结构确证研究提供重要依据。
”最大日剂量报告限度鉴定限度质控限度2g0.05%0.10%或1.0mg(取最小值)0.15%或1.0mg(取最小值)2g0.03%0.05%0.05%原料药的杂质限度原料药的杂质限度报告限度最大日剂量1g1g限度0.1%0.05%鉴定限度最大日剂量10mg-2g2g限度1.0%或5g(取最小值)0.5%或20g(取最小值)0.2%或2mg(取最小值)0.10%质控限度最大日剂量100mg-2g2g限度1.0%或50g(取最小值)0.5%或200g(取最小值)0.2%或3mg(取最小值)0.15%制剂的杂质限度制剂的杂质限度60报告限度:
所有高于此限度的杂质及含量均应记入每批产品的检验报告,并反映在申报资料中。
鉴定限度:
是指所有高于此限度的杂质均应对其结构进行确证。
质控限度:
是指只要质量标准中制订的杂质限度不高于此限度,则无需提供该限度的制订依据,均认为该限度是合理的。
各类限度的定义:
各类限度的定义:
61一、产品的分离纯化一、产品的分离纯化在制药工业中,化学原料药及其中间体的分离与纯化是指从含有目标成分的混合物中,经提取、精制并加工制成高纯度的、符合相关质量规定的生产技术,又称为下游技术或下游加工过程。
产品的分离是手段,而纯化是最终的目的。
621.产品的分离产品的分离按被分离物质性质的不同,产品的分离可分为物理分离法、化学分离法和物理化学分离法。
按分离过程的本质分类,产品的分离可分为平衡分离过程、速度差分离过程和反应分离过程。
632.产品的纯化产品的纯化1)蒸馏(精馏)对于低熔点的化学原料药或其关键中间体,通常利用目标产品与其他杂质之间沸点的差异而采用蒸馏进行纯化,若目标产品与其他杂质之间的沸点差异比较小,则需要采用精馏的方式。
642.产品的纯化产品的纯化2)重结晶在化学药物的合成过程中,从合成反应分离出来的固体粗产物往往含有未反应的原料、副产物及其他杂质,重结晶法是对目标固体化合物进行纯化的一种重要的、常用的方法之一。
它适用于产品与杂质性质差别较大、产品中杂质含量小于5%的体系。
652.产品的纯化产品的纯化3)打浆纯化打浆纯化是将粗产物悬浊在某一溶剂中进行搅拌,利用目标化合物在该种溶剂中溶解性差,而杂质在该种溶剂中溶解性好的特性进行纯化的一种方式。
相比于重结晶法,打浆纯化法具有收率更高、操作简单、易于放大等优点。
但应注意的是,晶体晶型可在打浆过程中发生改变。
662.产品的纯化产品的纯化4)色谱纯化色谱纯化法可被用于公斤级实骏室和更大规模化合物的纯化。
高效使用色谱纯化的关键是发展一种能够使所需产物和杂质之间洗脱时间最大化的层析系统。
对于传统的色谱纯化,较方便的操作是用固定相,如硅胶多批次处理粗产品。
色谱纯化法更多的是应用于天然药物的提取中。
673.产品分离纯化方法的评价产品分离纯化方法的评价所得到的目标化合物是否符合相关质量规范,关键中间体纯度是否满足作为下一步反应原料的要求等。
所选用的分离纯化操作能否保证目标化合物质量的稳定性、均一性和纯净度。
回收率也是对进行评价的一个重要指标。
R=Q/Q0100%R为回收率;Q为实际回收量;Q0为理论回收总量。
68三、产品的检验三、产品的检验1.有机杂质有机杂质有机杂质包括工艺中引入的杂质和降解产物等,可能是已知的或未知的、挥发性的或不挥发性的。
有机杂质的检测方法包括化学法、光谱法、色谱法等,因药物结构及降解产物的不同采用不同的检测方法。
692.无机杂质无机杂质无机杂质是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质,这些杂质通常是已知的,主要包括:
反应试剂、配位体、催化剂、重金属、其它残留的金属、无机盐、助滤剂、活性炭等。
对于成熟生产工艺的仿制,可根据实际情况,采用药典收载的方法进行质量考察及控制。
对于采用新生产工艺生产的新药,鼓励采用离子色谱法及电感耦合等离子发射光谱质谱(ICP-MS)等分析技术。
703.残留溶剂残留溶剂残留溶剂是指在原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂。
原料药制备工艺中可能涉及的残留溶剂主要有三种来源:
合成原料或反应溶剂、反应副产物、由合成原料或反应溶剂引入。
目前,常用的检测方法为气相色谱法(GasChromatography,GC)。
71第八节第八节安全和安全和“三废三废”考虑考虑一、工艺研究中的安全考虑一、工艺研究中的安全考虑在进行合成工艺的研究与优化时,工艺研发人员应熟悉所用化合物的物性安全数据,并备有紧急事故处理预案。
中间体和杂质的毒性常常是放大反应安全考察的重要数据。
工艺研发人员应通过各种渠道随时关注各种意外、危险反应的最新信息。
在工艺研究的某个阶段,工艺研发人员应对反应的危害性进行分析和表征。
72二、工艺研究中的二、工艺研究中的“三废三废”考虑考虑在进行合成工艺的研究与优化时,工艺研发人员应从考虑源头上控制化学药物生产所造成的环境影响。
工艺研究人员应以“原子经济反应”为目标,设计少污染或无污染的生产工艺,实现制药过程的节能降耗,以消除或减少环境污染为目的。
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- 第三 化学 药物 合成 工艺 路线 研究 优化