中有效成分抗类风湿关节炎研究进展.docx
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中有效成分抗类风湿关节炎研究进展
CentralSouthPharmacy.February201I,V01.9No.2中南药学201i年2月第9卷第2期
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(收稿日期:
2010-12—07;修回日期:
2010-12—28)
天然药物中有效成分抗类风湿关节炎研究进展
李兰林1”,孙晓博1“,向大雄1'2+(1.中南大学湘雅二医院湖南省中药制剂新技术重点研究室,长沙410011;2.中
南大学药学院,长沙410013)
关键词:
雷公藤多苷;白芍总苷;木瓜苷;三七总皂苷;青藤碱;乌药总生物碱;;11芎嗪;木犀草素;槲皮素;异柄苣素;青蒿素;类风湿关节炎中图分类号:
R285.1,R961
文献标识码:
B
文章编号:
1672—2981(2011)02—0130-05
doi:
10.3969/j.issn.1672—2981.2011.02.016
类风湿关节炎(rhemnatoidarthritis,RA)是一种以慢
性、进行性、侵袭性关节炎为主要表现的全身性自身免疫疾
作者简介:
李兰林。
硕士研究生,主要从事天然药物新剂型及质量标准研究。
Tel:
(0731)85292093,E-mail:
lilanlinhao@126.tom*通讯作者:
向大雄,男,博士,副教授,硕士生导师,主要从事药物新剂型新技术研究,Tel:
(0731)85292093,E-mail:
xiangdax-long@163.com
≯≯j:
…Jau飞五;}:
§函i,娄万方数据
中南药学2011年2月第9卷第2期CentralSouthPharmacy.February2011,V01.9No.2
病,其发病率高。
危害大,是人们丧失劳动和致残的主要原因之一。
I临床表现为持续、反复发作,以受累关节疼痛、肿胀、功能下降为主要特征,病灶多为对称性发展。
目前。
普遍认为的发病机制’:
机体中的病原体抗原被五噬细胞吞噬一抗原递增一细胞受体识别一辅助淋巴细胞被激活一一系列免疫反应。
RA的发病可能与下列几个方面有关:
滑膜成纤维细胞过度增殖并释放细胞因子;T细胞自身稳定功能受损及7Fhl/’Fh2功能失衡;B细胞增殖和自身抗体的产生;中性白细胞的激活;外周耐受机制紊乱和增殖功能异常。
而产生过餐的干扰素一7(IFN一7)和穿孔素等。
目前。
在临床卜使用化学药物治疗RA已取得厂一定的成效,短期疗效尤为显著。
但易反复,不良反应多.价格昂贵。
近年来。
天然药物有效成分抗RA作用已成为研究热点,大量的药理学研究表明.苷类、生物碱、黄酮及萜类具有抗炎、镇痛和免疫调节等作用。
其在抗RA作用的效果显著,且具有毒性低、取材广、价格低等优点,给RA患者带来了希望。
本文旨在对近几年天然药物有效成分(组分)抗RA的研究进展做・综述,并对天然药物抗RA尚需解决的问题和发展趋势做一小结和展单。
1苷类
1.1雷公藤多苷
雷公藤多苷(trip
terygium
glycosides。
TG)是从雷公藤植物根中提取的总苷,有效成分为环氧i萜内酯类化合物,如雷公藤红素(tripterine)、雷公藤内酯醇(triptolide,TP)等,具有止痛、免疫抑制、抗炎、抗增殖等多种药理作用,是目前治疗RA疗效最确切的药物之一。
研究发现。
TG主要通过以下作崩机制改善RA的症状:
①抑制滑膜组织中趋化因子[如单核细胞趋化蛋门一1(monocytechemoat—
tractant
protein-1,MCp-1)mRNA、分泌冈子(regulated
on
activation
normalTcellexpressedandsecreted。
RAN—
TES)mRNA]及细胞冈子的表达2。
。
雷公藤红素能减少踝关节滑膜中炎性细胞因子白细胞介素113(II.-1口)mRNA、肿瘤坏死因子一a(7FNF-n)mRNA的表达‘3一;TP则主要通过抑制佛波酯(PMA)刺激的关节滑膜成纤维细胞(RASF)白细胞介素18(II。
18)及其受体(II.-18R)的蛋白和mRNA表达,降低PMA刺激的RASF的核转录因子一
KB(nuclear
factor—KB.NF—JcH)活性。
“。
②抑制RA患者血
清中炎性细胞因子的表达:
如抑制7I'NF-a。
促使m清中抗炎细胞冈子Il,4水平升高一“。
③抑制RASF的增殖.诱导RA滑膜细胞凋亡^。
TP通过抑制诱导型氧化亚氮聚合酶(iN()S)及其产物前列腺素E2(PGE2)和一氧化氮(nitro—
gen
monoxidum.N()),从而抑制RASt?
的增殖。
扎;它还
能抑制RA滑膜细胞分泌lIlL管内皮细胞牛长闪子(VEGF)和基质金属蛋F{酶一9(MMP-9),从而抑制IfIL管新生、减缓滑膜血管翳的形成与增殖.减轻其对关节软骨及骨的侵蚀破坏作用,发挥对RA的治疗作用。
“。
1.2白芍总苷
白芍总苷(total
glucosides
ofpaconia.T(jP)来自毛茛
科植物芍药的f燥根.主婴含有芍药苷、羟基芍药苷、芍药花苷、芍药内酯纾、苯甲酰芍药苷等,具有镇痛、抗炎和免
万方数据
疫调节等药理作用,已作为第一个抗炎免疫调节药上市。
TGP通过抑制滑膜成纤维细胞的增殖及细胞分泌因子IL,1、TNF_a及PGE2的产生来抑制胶原诱导型关节炎(CIA)关节破坏‘”一;同时诱导Thl细胞耐受.激活Th2、Th3细胞使T细胞自身功能稳定-“J,从而达到治疗RA的目的。
临床研究发现-12-13一。
TGP对于RA有确切的治疗作用。
且不良反应小.对患者有良好的耐受性,与甲氨蝶呤(MTX)联用治疗类风湿关节炎比单用MTX方案具有起效更快,疗效更稳定.安全性更大.依从性更高等特点,尤其适用于老年类风湿患者的治疗。
1.3木瓜苷
木瓜苷(glucosidesofcheanomelesspeciosa,GCS)是从贴梗海棠的果实中提取的有效成分,具有较强的抗炎、镇痛和免疫调节等药理作用。
GCS作用的主要靶细胞是关节滑膜细胞“一,它可显著降低佐剂性关节炎(adjuvant
arthri—
tis,AA)大鼠致炎关节滑膜细胞的P(;E2和TNF—d的水平,抑制细胞亢进的代谢、增殖和分泌功能而达到其治疗RA作
用~”一。
杨德才争”一对木瓜治疗300例类风湿关节炎患者临
床观察发现,木瓜对RA治疗总有效率达到85.26%,显效率达j3%,与诺松对照组比较,两者疗效无显著差异,证明其对RA具有良好的治疗作用。
1.4三七总皂苷
三七总皂苷(panax
notoginseng
saponins,PNS)是三
七的主要活性成分。
具有镇痛、抗炎、免疫抑制等药理作用。
实验证明,PNS能显著抑制由脂多糖(1ipopolysaeeha—ride,LPS)诱导的AA大鼠腹腔巨噬细胞(peritoneal
nlaC—
rophages。
PM)炎性细胞因子TNF-a(P<0.05或P<0.01)与11.-IB(P<0.05)的产生mo;也能抑制I,PS诱导的AA大鼠腹腔F噬细胞产生TNF-e、IL一1及II,6,从而
缓解RA的症状18]。
姚茹冰等一吼研究证明,PNS通过下调
NF'-xB的表达,进而抑制炎性细胞因子TNF-d、lI,1B分泌。
从而改善大鼠火节滑膜炎症。
2生物碱
2.1
青蘸碱
青藤碱(sinomennine,SIN)是从防已科粉防已属植物
青藤和毛青藤干燥藤茎中提取出来的单体生物碱,具有明显的镇痛、抗炎、免疫抑制等多种药理作用。
临床用于治疗RA有较好的疗效.总有效率达85%左右。
实验证明SIN主要通过以F作用机制来抗RA:
①通过抑制NF-xB活化从而降低滑膜炎症中炎性细胞阂子II。
一18、TN卜amRNA等表达-8’。
研究表明:
SIN能显著降低大鼠关节浸液内N()、P(JE及细胞因子II.-1B和,rNF_a水平。
“一;抑制m清中促炎症细胞闲子II。
一lB和II。
6的产生22’;抑制活动性RA患者中m清TNF—a、II,一18的产生从而减少滑膜炎症23。
②显著抑制突变型p35的表达。
从而抑制CIA大鼠滑膜细胞增殖,促进细胞凋亡.24-Z3:
。
③抑制趋化因子受体蛋白(chemokine
receptors
protein。
CRP)和mRNA的表达。
Yu争26一研究发
现SIN能有效抑制RA患者外周JIlL管树突状细胞(dendriticcells,1)Cs)中CRP5和CRP7蛋自和mRNA的表达,并抑制趋化因子CXCI。
9(MIG)及CXCl。
10(IPl0)的分泌,但
麓埘。
蠢”二
CentralSouthPharmacy.February2011,V01.9No.2中南药学2011年2月第9卷第2期
对CXCLll(ITAC)的表达没有影响。
Ou等[27]研究表明,SIN通过抑制与细胞黏附分子147(CDl47)紧密相关的金属蛋白酶一2(MMP-2)和MMP-9的表达,从而显著降低CDl47的活性,进而抑制活性的人单核细胞白血病(THP-1)细胞的侵入及转移发挥治疗RA作用。
林小军等L281对SIN治疗80例RA患者临床观察发现,除抗炎镇痛作用外,SIN还能改善RA患者的病程和预后。
2.2乌药总生物碱
乌药总牛物碱(TARI。
)系樟科植物乌药干燥块根的有效组分,能抑制T细胞和巨噬细胞的异常活化Ⅲ],从而发挥其抗炎、镇痛等药理作用。
TARI,能阻断NF.・出和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated
protein
kinases,
MAPKs)信号通路,抑制巨噬细胞产生炎症介质;减少Ⅱ抗型胶原蛋自IgG抗体的产生t303,抑制T细胞活化和增殖从而减轻炎症。
体外试验表明[31|,TARI.能抑制NO、TNF.谨、II,18的产生和由LPS刺激的单核巨噬细胞RAW264.7细胞表达iN()S、n.-113、TNF-amRNA;体内研究证明阳“,TARI,能届著抑制伴刀豆球蛋白A(ConA)引起的小鼠脾淋巴细胞增殖。
并抑制了LPS所致小鼠腹腔巨噬细胞释放NO和lL-1而缓解症状。
2.3川芎嗪
Jlit嗪(tetramethylpyrazine,TMP)为川芎的干燥根茎的提取物,具有止疼、抗炎等药理作用,目前临床已用于老年RA患者。
TMP抗RA有以下几个途径:
①抑制滑膜细胞TNF—a的表达一21;②通过抑制滑膜VEGF的表达,而抑制血管病理性增生L3纠;③抑制T淋巴细胞活化和增殖,如抑制老年RA患者活动期外周血单个核细胞II,一12基因表达和单个细胞(PBMC)的协同刺激分子157-1和E7—2mR—NA的表达,从而阻断协同刺激信号的传导。
抑制T细胞对自身抗原的激活H4j;抑制IgG、IgM的合成,或直接抑制
过度活化的T细胞而影响免疫功触蜘;下调T细胞转铁蛋
白受体的表达。
减少细胞对铁离子摄入来抑制T淋巴细胞活化和增殖以减轻RA症状L36]。
马学玉等137J对川芎嗪治疗38例关节炎临床疗效观察发现,TMP治疗关节炎总有效率为92.I%,多病例在应用川芎嗪以后,晨僵时间明显缩短,疼痛减轻,血沉下降。
3黄酮类3.1木犀草素
木犀草素(1uteolin,LT)是一种天然的四羟基黄酮化合物,具有消炎、抗过敏、抗肿瘤、抗菌、抗病毒等多种药理活性。
LT能显著性抑制I。
PS诱导的炎症介质PGE2的生成,降低NF-・cB的DNA结合活性;下调I。
PS诱导的(X)X-
2
mRNA、NF—N:
B和C()x一2蛋白的表达【3钉;同时抑制非金
属蛋白酶1、3的分泌,II。
一6、IL一8、II。
一15和TN卜a的表达,从而抑制膜成纤维细胞的增殖汹]。
体外实验中发现∞…,LT呈剂量性抑制I。
PS刺激的人外周血单个核细胞释放促炎性因子TNpa、IL-1B,II,6从而减轻炎症。
3.2槲皮素
槲皮素(quercetin,QT)是一种天然黄酮类化合物,来源广泛,有抗肿瘤、抗炎、抗氧化、抗血小板聚集和清除自
万方数据
由基等多种生物活性。
QT可通过抑制NF—KB的牛物活性,从而显著减少组织中NF-xB参与产生的相关细胞因子[4叩;在存在氧化应激反应相关疾病的人体内,QT可显著抑制I。
Ps诱导的TNF-0【的产生、提高血浆的抗氧化程度,从而改善患者症状,但其在健康成人体内无此作用41|。
3.3
异柄苣素
异柄苣素(isopedicin,IP)为瓜馥木根中的有效成分。
IP通过抑制超氧阴离子的产生和抑制中性白细胞的激活14“,从而达到其抗RA的作用。
4萜类
青蒿素(artemisinin,AT)为从青蒿叶中提取分离到的一种有效单体。
本身无药理作用;但其衍生物双氧青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚和蒿乙醚,是有过氧桥的新型倍半萜内酯化合物,具有抗炎、免疫抑制等作用。
有学者发现双氢青蒿素能明显抑制蛋白激酶B(Akt)及NF-IcB转录因子的活化而促进关节滑膜细胞凋亡[43|。
双氢青蒿素与非甾体抗炎药物布洛芬配伍能加强其降低AA大鼠关节滑膜Il。
一1,TNF-a表达的能力,从而缓解RA症状。
4“。
青篙琥酯能抑制Akt的活化、肿瘤坏死因子诱导的IL一1B、II。
一6和IL一8[4钆的产生,还能通过上调滑膜组织中Fas/Fas配体(Fas/FasL)[-Fas又名Apo-1,CD95属于肿瘤坏死因子(tumor
necrosis
factor,TNF)受体/生长因子
受体超家族,是一种45kd的跨膜蛋白,其胞内段含有一段长约60~70个氨基酸序列的片段,即死亡结构域(deathdomain,DD),多数组织细胞能表达Fas;Fas配体(Fasligand,FasL)是一种属于TNF家族的Ⅱ型膜蛋白,能与Fas结合而诱发细胞凋亡]及Bax,下调B细胞淋巴瘤/自血病一2基因(Beb2)的表达而诱导滑膜细胞凋亡从而使AA病情得到缓解H“。
有学者[47一研究证实。
在RA滑膜细胞中,青蒿琥酯显著抑制I.PS诱导的NF-IcB活化从而抑制TNF-口分泌治疗RA滑膜炎症。
崔向军等L480用青蒿琥酯治疗87例活动性RAl临床观察表明,青蒿琥酯治疗RA有较好的临床疗效,其治疗作用不亚于羟氯喹。
5其他
此外,多种天然药物的有效成分都具有一定的抗RA作用,如苷类中柴胡皂苷、黄芪总苷、红毛五总苷、山茱萸总苷、竹节参总苷;生物碱类的马钱子碱、粉防己碱、苦参碱;黄酮类的野菊花总黄酮;多糖类的灵芝多糖、虫草多糖;挥发油类的乙酸龙脑酯;醛酮类的鱼腥草素、姜黄素;有机酸类的甘氨胆酸以及一些植物中的蛋白、蛋白酶等。
它们来源广泛,抗RA的机制还需进一步研究证实。
6小结
RA尚无特效疗法。
目前治疗以减轻疼痛、控制病情为主。
两医治疗不良反应多,患者难以接受,天然药物有效成分的化学成分多样,药理活性,“泛,具有疗效可靠、价格便宜、不良反应少等优点,治疗像RA这种慢性疾病比西医更有优势,有极为重要的开发利用价值。
逐渐成为RA治疗药物中引人注目的领域。
已有的天然药物有效成分的研究主要以动物实验为主,研究其抗RA的作用机制,缺乏大样本的临床研究。
今后的研究可以逐步走上临床,重点从生物分子
中南药学2011年2月第9卷第2期CentralSouthPharmacy.February2011,V01.9No.2
水平、基因角度以及治疗的靶点等方面着手,找出高效的抗RA天然药物有效成分。
为RA患者带来福音。
’、—,…
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