蒽环类药物心脏毒性机制及其监测进展讲解.docx
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蒽环类药物心脏毒性机制及其监测进展讲解
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Wotein.I
activalionhuman
蒽环类药物心脏毒性机制及其监测进展
马红梅△(综述).涂传清崭(审校)
(深圳市‘若安K人民医院血液科。
广东深圳518101)
中图分类号:
R979.I
文献标识码:
A
文章编号:
1006-2084(2010)08-1195-03
摘要:
以阿霉素(多柔比星)、表阿霉素(表柔比星)和吡喃阿霉素(吡柔比里)为代表的荩环类抗癌药作为最有效的化疗药之一,目前在I临床上广泛应用于白血病、乳腺癌、肺癌、淋巴瘤等多种恶性肿瘤,具有抗瘤谱广、临床疗效高等显著特点,是多种化疗方案的核心药物。
然而.剂量依赖性不可逆的心脏毒性严重限制了其使用。
现就国内外近年对葸环类药物心脏毒性的发病机制、监测等方面的进展予以综述。
关键词:
葸环类;心脏毒性;监测;治疗
ResearchAdvance
Hong—mei,TU
in
上的Ca2+通道,使肌浆网释放到胞浆的Ca2+增加,快速增加的细胞内游离Ca2+浓度使心电活动发生改变从而导致各种心律失常∞J。
蒽环类药物还能抑制心肌细胞肌浆网膜上的Ca2+一ATP酶基因表达,影响Ca“一ATP酶的生物合成,使其活性降低,肌浆网摄取Ca2+的能力下降,线粒体产生ATP障碍,加重了细胞损伤,甚至导致心肌细胞死
MechanismandMonitoroftheCardiac
Toxicity
of
Anthracyclines
MA
Chuan—qing.(DepartmentofHematolog)_,Baoan
Shenzhen518101,China)
Abstract:
Asthebestchemotherapy,anthra(1yeline
DistrictPeople’sHospital,ShenzhenCity,
is
e融・tive
anti—cancer
drug
used
myein(doxorubicin),epirubicin(epirubicin)andpirarubiein(‘FHP),widely
ofleukemia,breastcancer.1ung(・ancer,lymphomaandothermalignant。
ies。
(’haraeterizedbybroadspee—trumandgoodeliniralefficacy.andbe,・omethecoreofavarietyofchemotherapydrugs.However,thede・
velopmentofirreversiblecardiotoxit-ityinpathogenesis.monitofingof
has
inthe
representedbyAdria・
clinicaltreatment
limitedtheirIIS4P.Thisarticlesummarizedthere∞asch
progress
anthracyt・line-indueedcardiotoxk・ity.
Keywords:
Anthracycline;Cardiotoxicity;Monitoring;Pathogenesis
蒽环类药物是一类对造血系统和实体肿瘤具有高效作用的抗癌药物,在临床化疗方案中呈现出明显的剂量.效应线性关系。
但随着剂量的增加,其骨髓抑制、心脏毒性、脱发等不良反应也愈加突出,尤其是心脏毒性的累积作用,限制了它的长期使用。
现就国内外近年葸环类心脏毒性的发病机制、监测等方面的进展进行综述,为蒽环类心脏毒性的深入研究提供参考。
1发病机制
目前,蒽环类药物引起心脏毒性的发病机制尚不完全清楚,可能机制有以下几点。
1.1钙超载正常心肌细胞中Ca2+大部分储存于线粒体、肌浆网及肌膜上,在维持心肌细胞兴奋一收缩耦联中起重要作用。
Kim等…研究发现,阿霉素可诱导心肌细胞内ca2+释放。
蒽环类药物激活肌浆网
亡【31;同时Fu等H1发现Ca2+可刺激还原型辅酶Ⅱ的氧化作用而加重心肌的损伤。
1.2氧化应激产物的形成自由基和超氧化物的形成以及脂质过氧化反应可导致细胞膜的完整性遭到破坏,引起组织损伤。
Simunek等∞1认为活性氧在心肌内产生,蒽环类药物可以促进苷元循环,通过氧化还原作用和活性氧而形成蒽环铁复合物。
蒽环类药物可以引起血管内皮损伤,同时线粒体功能受损,ATP合成障碍也是导致心脏收缩舒张功能不全的一个原因‘引。
1.3铁离子代谢紊乱有研究发现,铁调节蛋白一铁效应元件结合的改变,也可能是蒽环类药物心脏毒性的萤要机制o¨。
xu等旧3认为蒽环类药物所致的心肌损害可能是细胞铁代谢的相互作用。
一方面铁
负荷实验促进了蒽环类抗生素诱导的心肌损害,另
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一方面铁离子螯合剂(如脱铁氨、右丙亚胺)显著的减轻r葸环类药物所致的心肌损害。
1.4
自由基的作用葸环类药物与心肌组织的亲
和力明显高于其他组织,使得心肌组织易受到损害。
蒽环类药物进入心肌细胞后,其蒽醌基团在多种还原酶及烟酰胺腺嘌呤二核苷酸脱氧酶的作用下还原为半醌自由基,后者与氧作用产生超氧离子,超氧离子经歧化酶歧化生成氧和过氧化氢,过氧化氧裂解产生的羟自由基较超氧离子更加活泼。
蒽环类药物增加了自由基的形成,导致心脏内多种哑细胞变化,包括心肌细胞支架结构完整性的丧失,同时它还降低了负责抵抗自由基毒性水平的抗氧化剂的浓度【9l。
2病理生理改变
许多亚细胞结构参与了蒽环类药物致心脏毒性的病理改变,包括线粒体、细胞核、核仁、肌浆网、溶酶体、肌纤维等。
町分为直接作用:
原型药与醇式代谢产物对心肌细胞的直接毒性作用;间接作用:
儿茶酚胺和组胺大量释放,氧自由基产生并释放干扰钾、钠、钙离子跨膜转运作用。
研究表明,阿霉素单次注射后,心肌内膜活检即显示有急性损害发生。
用药
4
h后出现明显的核染色质聚集和核仁纤维丝中心及
核仁丝的微小异常,经24h细胞修复后多数异常能够消失。
随着蒽环类药物总剂量的增加,心肌损伤的程度逐渐加重。
病变心内膜活检示肌质网扩张、空泡形成、心肌纤维脱落和坏死。
1…。
3监测
3.1心内膜心肌活检蒽环类药物引起心脏毒性的典型组织病理学改变包括心肌纤维减少、心肌细胞胞质空泡形成、线粒体肿胀、核仁扩大、溶酶体数量增多及脂质沉积等。
经右室行心导管心内膜心肌活检是一种高度特异和敏感的方法,但这种检查是有创伤性的,设备技术要求高,难以广泛开展…]。
.
3.2心电图接受蒽环类药物治疗的患者有O%~4l%可出现心电图异常,最常见的是ST・T改变、窦性心动过速、一过性房性期前收缩、室性期前收缩及QRS低电压等。
最有价值的心电图异常是QRS低电压及明显的ST—T改变。
QRS电压较原来降低1/3时应及时停药,否则易发生难以逆转的心力衰竭。
但心电图异常由于受到的影响因素太多,故特异性不高‘…。
3.3超声心动图
超声心动图是一种敏感的非创
伤性诊断技术,已广泛用于蒽环类药物所致心肌毒性的早期诊断,但该方法特异性较差。
左室射血分数是用于监测左室收缩功能的常用指标,过去认为随着蒽环类药物累积剂量的增加,左室射血分数下
万方数据
降。
近年来有学者认为,蒽环类药物所致的心脏毒性也与左室舒张功能障碍有关,他们发现反映心室舒张功能的指标(如等容舒张时间、二尖瓣口血流速度)变化较左室射血分数下降出现得更早【12l。
3.4心肌背向散射积分参数测定
背向散射积分
可用于识别心肌缺血、心肌梗死、左心室心肌肥厚及心脏移植排斥反应等。
它是应用超声背向散射原理,通过分析心肌背向散射信号的变化对心肌组织结构和物理学特性进行垃化分析,无创性地评价心肌细微结构及其功能变化的方法。
Ceyhan等¨引对37例接受蒽环类药物化疗后的患者进行心肌背向散
射积分参数测定,发现治疗前后常规超声心动图参
数无明湿改变,但室问隔和左室后壁的心肌背向散射积分均值和心肌背向散射积分的心动周期变化幅度明艟降低。
3.5组织多普勒显像李文瑜等¨41用组织多普勒显像监测表阿霉素化疗后心搴舒张功能,发现反映心室舒张功能的指标,如等容舒张时间,二尖瓣环左室侧壁处组织多普勒峰值速度(收缩峰速s、舒张早期峰速E、舒张晚期峰速A及E/A)较左室射血分数变化早。
由于组织多普勒显像技术是应用多普勒原理,受呼吸运动、仪器增益的改变、心脏在心动周期的整体运动、多普勒超声束与心肌运动方向间夹角等诸多因素的影响,故存在一定局限性。
3.6
缺血修饰白蛋白(ischemia
modified
albumin,
IMA)当组织发生缺血和再灌注时,由于组织局部反应性氧产物增多、酸中毒、细胞膜上各种能量依赖性离子泵破坏等变化,导致白蛋白结构发生改变,与过渡金属的结合能力下降,形成IMA。
Cho等【l纠最新的研究显示,IMA在急性冠状动脉痉挛诱发的心肌缺血中明显增高,是一种敏感度很高的心肌缺血标
志物。
Sharma等¨钊将IMA应用于终末期肾脏疾病
患者心肌缺血的检测,以此预测患者存活率。
IMA测定为临床提供了一种客观检出心肌缺血的方法,符合理想心肌缺血标志物应具备的特征ⅢJ。
但IMA是否可以用于葸环类药物所致的心脏毒性监测,目前国内外尚无文献报道。
3.7肌钙蛋白
肌钙蛋白是心肌与骨骼肌的收缩
调节蛋白,是近年来发现的反应心肌损伤的特异性指标。
Koh等¨副发现,血浆中的肌钙蛋白浓度能较早反映阿霉素的心脏毒性,但在心肌严重损害以后
3~6h后才能升高。
3.8
Tei指数心肌做功指数即Tei指数是综合评
价心脏收缩和舒张功能改变的新的检测技术。
姜志荣等¨引认为,Tei指数可以反映心脏收缩舒张的整体心功能变化,不依赖心室的几何形态,不受血压、心
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率、年龄等因素的影响,可准确地估测右心功能,且
具有简便、敏感等优点,但其特异性较差。
4治疗
4.1铁离子螯合剂
如右丙亚胺(dexrazoxane),黄
酮类化合物等。
右丙亚胺是一种真核DNA拓扑异构酶Ⅱ催化抑制剂,通过迅速和完全的结合高价铁离子、亚铁离子,甚至能从阿霉素与铁的复合物中置换出铁,并与阿霉素螯合,减少自由肇的形成发挥心肌保护作用。
右丙、lE胺小仅是被证明了的蒽环类化疗患者的心肌保护剂,而且还可以用来预防心肌损害120】。
右内亚胺能降低临床、咂临床心脏毒性,fEi不影晌化疗的缓解率和总生存率引J。
黄酮类化合物(如槲皮素、monoHER、quer(-itrin等)具有铁螫合作用、抗氧化作用和碳酰还原酶抑制作用,能够凋审或阻止葸环类抗乍素的心脏毒性22j。
4.2造血刺激因子包括促红细胞乍成素、血小板生成素。
促红细胞生成素能够通过磷酸化作用抑制GSK-3beta的活性,从而阻止细胞凋亡,降低蒽环类所至心脏毒性23J。
血小板牛成素能够显著地增加新生的心肌细胞,并恢复因蒽环类而损伤的H9C2细胞的功能,减少其凋亡,是有效的心肌保护剂24]。
4.3血管紧张素转换酶抑制剂佐诺普利(zofeno—pill)是一种新型含巯基的血管紧张素转换酶抑制药,其作用为:
①抑制血管紧张素转换酶,使血管紧张素Ⅱ生成减少,发挥扩血管作用。
②通过血管紧张素Ⅱ生成减少,使醛固酮分泌减少,水钠潴留减少。
Sacco等㈤1通过动物实验证实佐诺普利可以降低多柔比星所致的心肌损害,但其临床效果还有待进一步研究。
4.4还原型谷胱甘肽
喻召才等Ⅲ1在表柔比星化
疗同时给予还原型谷胱甘肽,结果发现还原型谷胱甘肽能降低表柔比星的心肌毒性,改善表柔比星化疗后患者的生活质量。
5小结
随着医疗水平的不断提高,寻找新的、敏感的、特异的无创性技术来监测心肌早期细微的异常,有助于判断哪些患者应用蒽环类抗癌药后更易发生心脏损害,以便做到早发现、早停药、早处理。
血清中缺血修饰清蛋白含量的测定具有无创伤性、便于操作、重复性好等优点,结合常规超声心动图可以达到优势互补,在早期检测心脏毒性方面是极有发展潜力的有价值的检测手段,防止心脏不良反应的发生。
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