细胞生物学(第五版)课件-第13章 细胞增殖调控与癌细胞..pptx
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主编丁明孝王喜忠张传茂陈建国第13章细胞增殖调控与癌细胞,细胞生物学(第5版),作者:
momoTian,第一节细胞增殖调控,作者:
momoTian,一、MPF的发现及其作用二、p34cdc2激酶的发现及其与MPF的关系三、周期蛋白四、CDK和CDK抑制因子五、细胞周期运转调控六、其他因素在细胞周期调控中的作用,PCC:
早熟染色体凝缩G1期PCC为细单线状(因DNA未复制),S期PCC为粉末状(因DNA由多个部位开始复制),G2期PCC为双线染色体状(说明DNA复制已完成),这样的形态变化可能与DNA复制状态有关。
作者:
momoTian,MPF(maturation-/mitosis-/M-phase-promotingfactor):
即卵细胞成熟促进因子,或细胞有丝分裂促进因子,也称M期促进因子,一、MPF的发现及其作用,作者:
momoTian,M期细胞可以诱导PCC,暗示在M期细胞中可能存在一种诱导染色体凝缩的因子,称为细胞有丝分裂促进因子(MPF)。
作者:
momoTian,成熟卵细胞细胞质移植发现成熟促进因子(MPF)的存在,作者:
momoTian,二、P34cdc2激酶的发现及其与MPF的关系,作者:
momoTian,cdc基因是酵母中与细胞分裂和细胞周期调控有关的基因。
目前已知的酵母cdc基因达40个。
1979年,繁殖的裂殖酵母中第一个cdc2基因被发现,它的表达产物为一种相对分子质量为3.4104的蛋白质,称为P34cdc2,具有蛋白激酶活性,可以使多种蛋白底物磷酸化。
芽殖酵母cdc28基因与裂殖酵母cdc2基因为同源基因,序列有69%相同,产物也为3.4104的蛋白质,称为P34cdc28,也具有蛋白激酶活性。
进一步研究发现,不管是P34cdc2还是P34cdc28,只有与相关蛋白结合后,激酶活性才能表现出来。
实验证明MPF中的P32可以被p34cdc2特异抗体所识别,并且p34cdc2多肽片段可以增强MPF活性,二者为同源物。
与此同时,一些科学家以海胆为材料对细胞周期调控进行了深入研究,发现2种含量随细胞周期进程而变化的蛋白质即周期蛋白(cyclin),为诱导细胞进入M期所必需,其中cyclinB是MPF的另一种主要成分,cyclinBp56cdc13(同源物)。
至此,MPF的生化成分便被确定下来,它含有两个亚单位,cdc2为催化亚基单位,周期蛋白为其调节亚单位,二者结合后表现出蛋白激酶活性。
作者:
momoTian,三.周期蛋白,作者:
momoTian,周期蛋白(cyclin):
指含量随细胞周期进程而周期性变化的蛋白质,一般在细胞间期内积累,在细胞分裂期内消失,在下一个细胞周期中又重复这一消长现象。
周期蛋白有多种:
酵母中的周期蛋白有Cln13、Clb16;哺乳动物细胞中的周期蛋白A12、B13、C、D13、E12、F、G、H、L12、T12等。
部分周期蛋白分子结构特征,作者:
momoTian,不同的Cyclin-CDK复合体表现不同的CDK活性:
不同的周期蛋白在细胞周期中表达的时相不同,并通过不同的周期蛋白框与不同的CDK结合,组成不同的cyclin-CDK复合体,表现出不同的CDK活性。
部分哺乳动物(A)和酵母细胞(B牙殖和C裂殖)周期蛋白在细胞周期中的积累及其与CDK活性的关系,作者:
momoTian,周期蛋白依赖性蛋白激酶(cyclin-dependentkinase,CDK):
由周期蛋白结合并活化的调控细胞周期进程的蛋白激酶。
CDK通过磷酸化其底物对细胞周期进行调控。
在人体中发现并命名的CDK包括CDK1(Cdc2)CDK13。
不同的CDK在细胞周期中起调节作用的时期不同。
四、CDK和CDK抑制因子,作者:
momoTian,CDK激酶结构域:
各种CDK的CDK激酶结构域保守程度有所不同,但其中有一小段序列则相当保守,即PSTAIRE序列,与周期蛋白结合有关。
另外,细胞内存在多种因子,通过对CDK分子结构进行磷酸化修饰调节CDK的活性,通过PCR技术测定与CDK1类似的CDK蛋白分子,作者:
momoTian,图中以CDK1(cdc2)氨基酸序列为标准(100%),将其他CDK激酶结构域的氨基酸序列与其比较,得到序列相似度百分比。
除周期蛋白和修饰性调控因子对CDK活性进行调控之外,细胞内还存在对CDK起负调控作用的蛋白质,称CDK抑制因子(CDKinhibitor,CKI),包括Cip/Kip家族和INK家族。
Cip/Kip家族:
包括p21、p27和p57等。
其中p21为典型代表,主要对G1期CDK(CDK24和CDK6)起抑制作用;p21还与DNA聚合酶的辅助因子增殖细胞核抗原(PCNA)结合,抑制DNA的复制。
INK家族:
包括p16、p15、p18和p19等,其中p16为此家族典型代表,主要抑制CDK4和CDK6活性。
作者:
momoTian,五、细胞周期运转调控,作者:
momoTian,细胞周期调控系统(cellcyclecontrolsystem)是指调节细胞周期运行的蛋白质网络系统。
CDK对细胞周期运行起着核心调控作用而被称为周期引擎分子。
不同种类的周期蛋白与不同种类的CDK结合,构成不同的MPF。
不同的MPF在细胞周期的不同时期表现活性,因而对细胞周期的不同时期进行调节。
MPF又被称作细胞周期引擎。
(一)G2/M期转化与CDK1的关键性调控作用
(二)M期周期蛋白与细胞分裂中期向后期转化(三)G1/S期转化与G1期周期蛋白依赖性CDK(四)S/G2/M期转换DNA复制检查点,CDK1即MPF,或p34cdc2激酶,由p34cdc2(或p34cdc28)蛋白和cyclinB结合而成。
P34cdc2蛋白在细胞周期中的含量相对稳定,cyclinB的含量呈周期性变化。
P34cdc2蛋白只有与cyclinB结合后才有可能表现出激酶活性,所以,CDK1活性依赖于cyclinB含量的积累。
cyclinB(或cyclinA)的含量达到一定值并与CDK1结合,同时在其它一些因素的调节下,CDk1逐渐表现出最高激酶活性(G2/M期转换和M期启动)。
作者:
momoTian,
(一)G2/M期转化与CDK1的关键性调控作用,CDK1催化底物蛋白磷酸化:
CDK1通过使某些底物蛋白磷酸化,改变其下游的某些靶蛋白的结构,启动其功能,实现其调控细胞周期的作用。
CDK1选择底物中某个特定序列的某个Ser/Thr残基磷酸化。
CDK1可以使多种底物蛋白磷酸化。
作者:
momoTian,CDK1激酶活性综合控制示意图作者:
momoTian,
(2)M期周期蛋白与细胞分裂中期向后期转,细胞周期运转到分裂中期后,周期蛋白与CDK分离,在后期促进因子复合体(AnaphasePromotingComplex,APC)作用下,M期cyclinA和B通过泛素化依赖途径被蛋白酶体降解。
作者:
momoTian,多聚泛素化作用周期蛋白降解E1-泛素活化酶;E2-泛素结合酶;E3-泛素连接酶,作者:
momoTian,(三)G1/S期转化与G1期周期蛋白依赖性CDK,作者:
momoTian,细胞由G1期向S期(G1/S期)转化主要受G1期周期蛋白依赖性CDK所控制。
哺乳动物中,G1期周期蛋白主要包括cyclinD、E和A。
与G1期周期蛋白相结合的CDK主要包括CDK2、CDK4和CDK6等。
CyclinD主要与CDK4/6结合并调节后者活性cyclinE则与CDK2结合。
另外,cyclinA也可与CDK2结合使后者表现出激酶活性,提示cyclinA可能参与调控G1/S期转化过程。
CyclinD与CDK结合使Rb释放结合的转录因子E2F,作者:
momoTian,cyclinD-CDK4/6为细胞G1/S期转化所必需cyclinD-CDK4/6的底物主要是Rb蛋白,即视网膜细胞瘤蛋白,Rb蛋白是E2F的抑制因子,E2F是促进与G1/S期转化和DNA复制有关的基因转录的转录因子,Rb蛋白在G1/S期转化中起负调控(“刹车”)作用,在G1期的晚期通过磷酸化而失活。
cyclinE-CDK2为S期启动所必需:
cyclinE-CDK2的主要作用是去除p107(类Rb蛋白)对E2F的抑制作用,促进G1/S期转化。
cyclinE-CDK2激酶与p107和E2F结合形成复合物之后,CDK2催化p107磷酸化,使p107失去抑制作用,E2F的作用被显现出来,促进有关基因的转录。
作者:
momoTian,到达S期的一定阶段,G1期周期蛋白是通过SCF泛素化途径降解的,同时需要G1期CDK的参与。
SCF泛素化依赖蛋白质降解途径,作者:
momoTian,图中显示细胞不同时相SCF和APC泛素化连接酶的底物蛋白。
SCF主要在细胞间期G1、S和G2期发挥功能。
APC主要在细胞有丝分裂M期以及G1早期发挥功能,APC和SCF在细胞周期中的活性及其底物作者:
momoTian,限A,其它对DNA复制起始活动进行综合调控的因素:
DNA复制的起始并不仅仅是在G1期末的起始点(制点)处才决定的。
早在G1期开始时,许多与DN复制有关的物质即已表达并与染色质结合,开始了DNA复制的起始调控。
ORC(复制起始点识别复合物)cdc6和cdc45也是DNA复制所必需的调控因子DNA复制执照(licensing)因子Mcm蛋白,ORC、cdc6、cdc45、CDK和Mcm与染色质的结合及其在DNA复制起始调控中的作用,作者:
momoTian,DNA复制检查点主要包括2种:
S期内部检查点(intra-Sphasecheckpoint):
指在S期内发生DNA损伤(如双链断裂)时,S期内部检查点被激活,从而抑制复制起始点的启动使DNA复制速度减慢,S期延长,同时激活DNA修复和复制叉的恢复等机制。
通过两条信号通路来实现:
一条是通过染色体结构维持蛋白SMC1的磷酸化,实现S期的延长。
另一条通路是通过ATM-ATR介导的cdc25A磷酸酶过磷酸化而降解,从而抑制cyclinE/A-CDk2活性,然后进一步阻止复制起始点cdc45的募集,从而抑制复制起始点。
(四)S/G2/M期转换与DNA复制检验点,作者:
momoTian,作者:
momoTian,DNA复制检查点(DNAreplicationcheckpoint):
指由于停滞的复制叉导致的S期的延长。
由ATR/CHK1激活来介导,ATR/CHK1介导cdc25A降解进而抑制cyclinE/A-CDK2的通路在减缓整体DNA复制的效率中起到一定作用。
作者:
momoTian,这2种检查点能够将细胞停滞在S期和G2/M期。
癌基因和抑癌基因产物对细胞增殖和分化起着重要的调控作用:
癌基因产物大致可归纳为多肽类生长因子、膜表面生长因子受体和激素受体、类固醇和甲状腺素受体、信号转导器、蛋白激酶、转录因子和核蛋白等几个类型。
它们在细胞周期信号调控中各自起着不同的作用。
抑癌基因产物对细胞增殖起负调控作用,如Rb和p53等除细胞内在因素外,细胞和机体的外在因素对细胞周期也有重要影响:
如病毒感染、化学物质作用、离子辐射、温度变化和pH变化等。
作者:
momoTian,六、其他因素在细胞周期调控中的作用,癌症是一种严重威胁人类生命安全的疾病。
动物体内细胞分裂调节失控而无限增殖的细胞称为肿瘤细胞(tumorcell)。
良性肿瘤:
生长缓慢,与周围组织边界明显。
恶性肿瘤:
癌症(cancer),生长快、具有迁移性。
单一细胞癌变就会形成癌症,作者:
momoTian,第二节癌细胞,动物体内因细胞分裂调节失控而无限增殖的细胞称为肿瘤细胞(tumorcell)。
具有转移能力的肿瘤称为恶性肿瘤(malignancy),源于上皮组织的恶性肿瘤称为癌(cancer)。
目前癌细胞已作为恶性肿瘤细胞的通用名称。
其主要特征如下:
(1)细胞生长、分裂和分化失去控制,宫颈癌细胞特征A:
normal;B:
precancerous;C:
invasivecarcinoma,作者:
momoTian,一、癌细胞的基本特征,
(2)具有侵润性和扩散性,作者:
momoTian,细胞间相互作用改变表达谱或蛋白质活性改变体外培养的恶性转化细胞的特征(6)抵御死亡抵御死亡是癌细胞的另一个生命特征,癌细胞发展了抵御死亡的机制。
一个原因是获取了抗细胞凋亡的能力,可能是促凋亡基因突变而失活,也可能是抑制细胞凋亡基因突变而活性加强。
另一个原因是促进细胞外增殖的信号过强,导致细胞增殖超越及时分化或细胞死亡。
作者:
momoTian,恶性转化细胞同癌细胞一样具有无限增殖的潜能,作者:
momoTian,在体外培养时贴壁性下降失去接触抑制;培养时对血清依赖性降低当将恶性转化细胞注入易感动物体内,往往会形成肿瘤。
肿瘤细胞失去接触抑制现象,二、癌基因与抑癌基因,作者:
momoTian,癌症主要是体细胞多个基因位点累积突变引起的疾病,与遗传病不同,癌症主要是体细胞DNA突变,而不是生殖细胞DNA突变。
癌基因(oncogene):
即控制细胞生长和分裂的一类正常基因,其突变能引起正常细胞转变成癌细胞。
癌基因起源于细胞,并普遍存在于许多生物基因组中。
癌基因可以分成2大类:
病毒癌基因v-onc细胞癌基因(原癌基因)c-onc,原癌基因编码蛋白,作者:
momoTian,原癌基因激活往往是显性突变两个等位基因中的一个激活即会致肿瘤。
Rasoncogene:
RetainbindGTPBcl-2oncogene:
Preventapoptosis,作者:
momoTian,抗癌基因(antioncogene)或抑癌基因或肿瘤抑制基因(tumorsuppressorgene):
该类基因编码的蛋白质可以抑制细胞生长并防止细胞癌变,其功能丢失性突变将导致细胞癌变。
抑癌基因编码的蛋白质实际上是正常细胞增殖过程中的负调控因子,在细胞周期的检验点上起阻止细胞周期进程的作用,或者是促进细胞凋亡,或者既抑制细胞周期调节,又促进细胞凋亡。
抑癌基因或其编码的蛋白质的主要功能可概括为3类:
偶联细胞周期与DNA损伤;起始凋亡程序;转移抑制者。
作者:
momoTian,抑癌基因失活往往是隐性突变两个等位基因都失活才会致肿瘤,作者:
momoTian,抑癌基因与癌基因之间的区别在于:
癌基因的突变性质是显性的,抑癌基因的突变性质是隐性的。
Rb基因突变导致视网膜母细胞瘤形成,作者:
momoTian,Rb作用机理:
其产物成视网膜瘤蛋白(pRb)是转录因子E2F的抑制因子;G1期CDK激活后将pRb磷酸化,从而解除它对E2F的抑制;相关基因表达,细胞周期由G1向S期运转。
作者:
momoTian,p53作用机理:
p53基因产物(p53蛋白)在G1期检查DNA损伤;如有损伤,就暂停周期运转,待损伤DNA修复后继续;如修复失败,P53蛋白引发细胞凋亡。
p53基因(p53gene):
于1979年发现的第一个抑癌基因,编码一种基因调控蛋白(p53),当DNA受到损伤后被活化,阻止细胞周期运转或者介导细胞凋亡,作者:
momoTian,作者:
momoTian,抑癌基因充当细胞的刹车,作者:
momoTian,癌症涉及一系列的原癌基因与抑癌基因的致癌突变的逐渐积累(至少56个),细胞基因组中产生与肿瘤发生相关的某一原癌基因的突变,并非马上形成癌症,而是继续生长至细胞群体中新的偶发突变的产生。
因此,癌症是一种典型的老年性疾病,涉及一系列原癌基因与抑癌基金的致癌突变积累。
一系列相关基因突变导致结肠癌发生,作者:
momoTian,APC:
结肠腺瘤息肉;DCC:
缺失性结直肠癌,三、肿瘤的发生是基因突变逐渐积累的结果,结肠癌的发生过程(基因突变的积累),作者:
momoTian,造成突变纯合体的2种机制,细胞如果含有一个正常的抑癌基因和一个突变的等位基因,一般是正常的。
细胞分裂过程中,如果出现纺锤体结构的缺陷,导致染色体的错误分离(图A),或者带有野生型和突变型的染色体之间发生重组(图B),就可能形成抑癌基因的1对等位基因都突变的细胞。
作者:
momoTian,在长期的肿瘤研究与临床治疗中人们注意到2个值得关注的现象:
癌组织中各细胞的致癌能力及对化学药物的抗性是有很大差别的。
肿瘤的形成往往需要106癌组织的细胞;化学药物是治疗恶性肿瘤的有效方法,但总有少量癌细胞依然存活,因而常常引起肿瘤复发。
肿瘤干细胞(cancerstemcell):
指存在于某些肿瘤组织中的一群干细胞样细胞。
与正常干细胞相比:
肿瘤干细胞也具有无限增殖、转移和抗(排除)化学毒物损伤的能力,而且二者使用一些共同的信号通路,但肿瘤干细胞增殖失控,失去正常分化能力,转移到多种组织后形成异质性的肿瘤,破坏正常组织与器官的功能。
与一般肿瘤细胞相比:
肿瘤干细胞具有高致瘤性而且耐药性强,多数肿瘤干细胞的细胞膜上表达ATP结合盒(ABC)家族膜转运蛋白。
作者:
momoTian,四、肿瘤干细胞,肿瘤干细胞起源于成体干细胞:
在致癌因子的诱导下,干细胞、周期中细胞和终末分化细胞可能转化为肿瘤干细胞,最终能够增生为肿瘤;当然它们的部分也会发生异质化而失去致癌性。
目前认为肿瘤干细胞的存在是导致肿瘤化疗失败的主要原因。
作者:
momoTian,肿瘤干细胞与肿瘤的发生机制模型,
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