时辰药理学.docx
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时辰药理学
近年来,对人体生理昼夜节律(俗称生物钟)研究有很大发展。
药物的吸收、分布、代谢、排泄和相互作用也与其息息相关。
“时辰药理学”就是专门阐述选择最佳给药时间,以期获最佳疗效的新兴科学。
同一种药物,同一剂量,在一天中的不同时间服用,其疗效和毒性可能相差几倍,甚至几十倍。
这在医学上称为“时辰药理学”。
时辰生物学揭示这样一个奥秘:
人体内部的各种机能是随时辰的变化而变化的,如人体的体温每天下午高,深夜零点低;血压每天上午10点和下午6点比深夜高等。
由于受生物钟影响,各种药物在不同的时辰进入人体就产生不同的作用。
时辰药理学的研究发现:
♦解热镇痛药物。
吲哚美辛7时服用,药效最佳,Cmax增大,Tmax缩短,晚7时服用,Tmax延长。
阿司匹林类药物在早上7〜8点效力最大,而在下午6点至午夜效力最小。
♦饮用相同量的酒,早上7点钟,血液里的酒精浓度最高。
♦上午9点,人的痛觉最不敏感。
这是你找外科医生手术或找牙科医生拔牙的良辰,因为这个时间是你忍受疼痛能力最强的时间。
♦晚饭后大约19点左右,由于激素分泌的变化,血压处于一日之中最高峰,高血压病人要尽量使自己情绪稳定,避免血压骤升而发生脑血管意外。
♦平喘药。
夜里12点至凌晨2点,是哮喘病人对引起支气管痉挛的乙酰胆碱及组织胺反应最敏感的时期,大多数哮喘病人往往凌晨时发作,平喘药以临睡前服用效果最佳(因为凌晨2—4时哮喘病人对乙酰胆碱和组织胺反应最为敏感)。
茶碱早晨7点服用效果最好,毒性最低。
♦高血压药:
临床实施表明,高血压病人采用清晨醒后一次服药的方法后,可以有效地控制血压的波动,防止血压在清晨时突然升高,同时又能有效地避免和控制夜间睡眠达到预防脑溢血和脑血栓形成的目的。
以尼莫地平为例,以往传统的服药方法是每日服药3次,每次1片;新的服药方法是每日服药1次,每次2片(0.02克)。
临床实践表明,传统的服药方法存在着明显的缺点。
因为人的血压在24小时内有周期性的节律变化,每天早晨血压在上午9—11点为高峰值,下午血压比较平稳,到夜间睡眠时血压会自行降低。
高血压病人也是这样,因此,高血压病人容易在早晨发生脑溢血,而在夜间容易发生缺血性脑中风,即脑血栓形成。
而按照传统的服药方法,早晨药物发挥作用有限,达不到良好的降压效果;而中午和傍晚服药后,血压又会出现明显的降低。
因此,这种服药方法虽然可降低血压,但很难预防脑溢血的发生,更不能预防脑血栓的形成,有时甚至会促使脑血栓形成。
♦心绞痛、心肌梗死及心脏猝死集中发生于上午6—12时,尤其是醒后3个小时之内最多见。
临床研究发现,原来是促进血液凝固作用在清晨时增高,儿茶酚胺分泌量、血压、心率也都在起床前急剧上升,冠状动脉张力最高时间也在早晨。
所以,医生称这段时间是冠心病急性发作的“清晨峰”,这一规律的发现,提示治疗冠心病可利用生理节律,定时给药来提高治疗效果。
♦治疗冠心病药:
三大类支柱药物均强烈地反应出节律周期的影响。
如硝酸盐制剂,上午给药能显著的扩张冠状动脉,而下午使用同样剂量,则很少引起血管扩张,所以,其最适宜的给药时间应是早晨6时起床前和中午12时午睡前。
P受体阻滞剂也应在早晨或起床前给药,根据病情需要可在中午再用第二次,夜间则不必给药。
钙通道拮抗剂(心痛定)无论其降压作用还是对冠状动脉的解痉效果,也都是白天给药比夜间给药疗效迅速而显著。
♦抗糖尿病药。
凌晨4点,人体对胰岛素最为敏感。
上午8点和下午4点口服降糖灵,作用强而持久;可使药效与体内血糖浓度变化的规律适应,疗效显著,副作用降到最低。
♦抗风湿性关节炎药物。
风湿性关节炎和类风湿关节炎病人的关节肿胀、僵直和握力下降等症状,以早晨最为严重,因此时人体的免疫反应最强有力。
故服激素最好在凌晨—5点钟。
目前主张“激素顿服疗法”,即把“每日三次素的总剂量,改在早晨一次服用。
这样不但疗效更佳,而且使连续服用激素而产生的副作用降到最低点。
♦强心药。
心衰病人对洋地黄、地高辛和西地兰等强心药物,以凌晨4点最为敏感,其作用比其他时间约高10—20倍。
若此时仍按常规剂量服用,极易中毒。
最近又有学者发现:
暴风雨天气或气压较低,也会使这类药物的毒性增强,病人应提高警惕。
♦抗微生药物。
半合成青霉素:
上午10时服用,血药浓度比晚上10时服用高2倍,抗菌作用最强。
抗结核病药。
新的研究证实,结核杆菌需靠药物浓度高峰来“围歼”杀灭或抑制其繁殖生长,所以如雷米封、利福平和乙胺丁醇等常用抗结核药物,应以早晨一次服用为佳,此即“冲击疗法”。
♦抗贫血药。
葡萄糖酸铁、硫酸亚铁等补血剂,晚上8点服用吸收率比早晨8点要高得多,疗效增加3—4倍。
♦利尿药。
利尿剂在体内发挥药效,与肾功能和血液动力学等密切相关,故择时服药尤为重要。
双氢克尿塞在早晨7点服药副疗效好,副作用小,速尿上午10点服用,利尿作用最强。
♦抗过敏药物。
赛庚定:
7时服用,药效最佳,可维持15-17小时,下午7时,作用只维持6-8小时。
抗癌药物的时间药理学研究进展
近年来,科学家对药物作用的时辰变化规律进行了深入的研究,为临床提供了大量时间药动学、时间药效学及时间毒理学资料。
阿霉素在腹水瘤水鼠中,选择两组分别于早7时和晚7时(19时)给同量阿霉素,连续10天,结果前者生存时间比未治疗鼠长48天,显示小鼠地阿霉素的耐受有昼夜节律。
对病人给药发现,晚6时给予阿霉素,毒性最小,肿瘤抑制率、完全缓解率和治愈率均比一日内其他时间点给药效果好。
阿糖胞昔研究发现,在睡眠时给固定齐量阿糖胞昔,毒性最小,耐受性最高,活动期中用药则相反。
其毒性最高的时间恰好与搞肿瘤活性最低的时间一致。
5一氟脲嘧啶(5-Fu)膀胱癌病人以恒定速率连续滴注5-Fu后发现,血药浓度最低在10时,而在22时一3时之间血药浓度最高。
在不用恒速滴注时,将流速峰值定在凌晨4时,则允许极大地提高剂量而毒性极低,疗效因之增强。
甲氨喋吟动物实验发现,本剂于早6时给药毒性最大,凌晨零时给药毒性最小,因此提倡选择12时一20时之间给药。
卡伯在同等剂量与用药条件下,早8时一16时活动期给药安全性最高,副作用最低,疗效最好,睡眠期给药则相反。
顺氯氨铝早6时给药者药物尿中排泄速度元快于18时给药者,药物自尿中排出加快显然不利于疗效的发挥。
本剂对肾脏毒性的最小时间依赖于治疗前患者尿钾昼夜排泄节律的高峰时间,在接近尿钾排泄节律的高峰时间,在接近尿钾排泄峰值时给药较为安全。
另有研究发现,18时给药比早6时给药发生消化道不良反应明显为少。
柔红霉素动物实验发现,本剂对小鼠的毒性有显著的昼夜节律,半数至死量的高峰浓度出现在夜24时,最低值在8时一12时。
长春新碱分别于昼夜4个不同时间点对大鼠静注0.1毫克/公斤后发现,早6时给药半衰期、血药浓度大大高于一天中的其它时段,夜24时给药是一天内最低的。
强的松龙每日睡觉醒时(早6时)和睡前给药毒性最低而疗效最好。
合理应用高血压药物
在时辰药理学的研究中,血压昼夜节律与抗高血压药物之间的联系及影响,是当前最深入的一项研究。
该研究为科学合理应用降压药物提供了新的途径和方法。
有研究表明,机体为适应内外环境的变化,在每日早晨清醒后的2—3小时内,血压都将大幅度地升高,这种变化对高血压患者来说,很有可能导致心血管意外的发生。
另外,在每日下午的几小时中,血压也有一个较清晨小些的高峰呈现,患者常会感到头晕、头痛症状,也有可能引起心血管意外。
而血压降低的时间大多是在午夜,在血压最低时间时,有些高血压及动脉粥样硬化的患者易发生脑动脉供血不足、血流缓慢,便有可能形成脑血栓或冠脉血栓,还可能因起床活动而出现体位性低血压。
综上所述,血压节律性变化在昼夜的24小时内实际呈现一种“两高一低”现象,即上午9—11时和下午3—6时有两个高峰,午夜有一个低峰。
这种昼夜节律变化对血压正常的人是有益的,它适应了白天工作学习,晚上休息睡眠的需要。
但这种变化对高血压患者却有害,很可能在这些时间内引起心脑血管意外和诱发某些症状,因而要加以防范。
高血压患者通常需要长期用抗高血压药物进行降压治疗,甚至是终生用药,用药时首先要遵循长期、规律、联合、小剂量和个体化原则,其次要根据血压昼夜规律,按“两高一低”现象的启示科学合理使用降压药。
如果为每日两次用药,最好将服药时间放在两个高峰的前半小时至1小时间,使药物显效与血压高峰同步化,从而更好地发挥药效以使血压平稳。
如果为每日三次用药,应注意适当调整,对轻度高血压患者,晚上的那一次最好不服,特别是入睡前忌用;中、重度患者若在晚上用一次,只能服白天用量的三分之一。
近年在老年高血压的治疗上,专家学者主张使用长效降压药,如硝苯地平缓释剂、雷米普利、西米普利、长效β受体阻滞剂等,这些药物每天只需服1次,可以使24小时血压平稳。
对于这些每天仅服1次的长效降压药宜在早晨8时左右服药,绝对不要在晚上服用。
总之,高血压病人要注意血压“两高一低”的节律,正确选择药物的种类、剂量和给药时间,以最大限度地提高疗效,降低不良反应。
生物钟
生物钟又称生理钟。
它是生物体内的一种无形的“时钟”,实际上是生物体生命活动的内在节律性,它是由生物体内的时间结构序所决定。
通过研究生物钟,目前已产生了时辰生物学、时辰药理学和时辰治疗学等新学科。
可见,研究生物钟,在医学上有着重要的意义,并对生物学的基础理论研究起着促进作用。
人体随时间节律有时、日、周、月、年等不同的周期性节律。
例如人体的体温在24小时内并不完全一样,早上4时最低,18时最高,相差1℃多。
人体的正常的生理节律发生改变,往往是疾病的先兆或危险信号,矮正节律可以防治某些疾玻
许多学者的研究指出,按照人的心理、智力和体力活动的生物节律,来安排一天、一周、一月、一年的作息制度,能提高工作效率和学习成绩,减轻疲劳,预防疾病防止意外事故的发生(所谓智力生物节律,就是人一天中有时记忆力好,有时则差,有一定的规律,如有的人早上5-9时记忆力好,而另一些人则是晚上记忆力好等等)。
反之假如突然不按体内的生物钟的节律安排作息,人就会在身体上感到疲劳、在精神上感到不舒适。
地球上几乎所有生物都通过“节律钟”调节昼夜24小时的生理循环,包括体温变化、血压升降、大脑灵活度增减等。
科学家们已经知道光的变化是生物昼间节律最基本的激励因素之一,与此相关的一些基因也开始被鉴别出来。
但是具体机制仍然很不清楚,环境变化到底如何激励生物钟作用?
本期《科学》有两篇研究报告都试图回答这个问题。
这两项独立研究都指出,生物细胞中的光敏区一感光体在转化外界信息驱动节律钟的过程中扮演了重要角。
Scripps研究所的Somers等以植物为研究对象,揭示了植物感光体共同作用响应光强变化并驱动节律钟的过程。
北卡罗利纳医学院的Thresher等则以老鼠为研究对象,得出了相似的结论。
植物和动物感光体功能的相似性表明,节律信息的输入路径是在整个进化历程中保存下来的。
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