体外诊断试剂临床研究相关要求.docx

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体外诊断试剂临床研究相关要求

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体外诊断试剂临床研究相关要求

体外诊断试剂临床研究相关技术要求

北京培训

记录内容以群中播报顺序为序，由于时间紧迫，没整理序号，反正是按序排列的，大家理解吧。

本次主讲，针对通用的临床要求。

但企业不要完全套用，今后审评三处将陆续推出诊断试剂的指导原则

1、临床评审主要依据

2、医疗器械临床试验规定，5号令

3、体外诊断试剂注册管理办法（试行）（国食药监械[2007]229号）

4、体外诊断试剂注册申报资料形式与基本要求的公告（国食药监械[2007]609号）

体外诊断试剂临床研究技术指导原则（国食药监械[2007]240号）

其他发布的指导原则

本次课上主要讲解临床研究指导原则：

包括临床研究基本原则、设计原则、报告撰写三个部分

临床研究基本原则介绍——临床研究，设计和管理是关键

虽然该部分讲解缺少方案的撰写部分，但具体内容都体现在报告中了（报告和方案是对应的关系）

设计和管理是临床试验的关键

设计、管理、质量控制、过程监察、数据管理等等都是比较关键的（主讲总结）

临床方案设计过程中，应以评审人员及产品未来上市角度对产品的评价需求及方法进行体现

（乐爸总结）

（资料中要体现出全面的内容）

（一）基本要求

1.伦理考虑：

虑临床研究用样本对受试者的风险性的程度是否需要知情同意书

剩余血液样本，对受试者无风险，并无法获得受试者知情同意，可以开伦理事宜的说明——一般来说应该是伦理委员会提出，可以由牵头临床单位提出

新鲜样本或必须有患者的直接取得的样本，必须通过伦理委员会的认可

临床方案中，应对牵头单位及参与单位进行说明

伦理事宜的说明——盖伦理委员会的章

伦理委员会对临床方案提供的意见，以及方案的修改情况应在注册申报资料中提出

对研究对象信息保密，如：

姓名、疾病情况等等

临床前的研究结果支持进行临床研究

研究单位及人员——省级医疗卫生机构：

许多药物临床基地不一定是省级医疗卫生机构

省级：

具有省级卫生医疗部门颁发的卫生医疗资质证明

其它特殊情况：

市级以上的疾控、专科医院、检验检疫所、戒毒中心

特殊产品：

必须是特殊非常见或突发疾病或戒毒之类的产品，企业在选择时应确认该临床的特殊性

人员要求：

必须有相应的专业人员，并具有与研究相适应的仪器

临床工作正式开始前：

培训、预实验，熟悉方法、仪器及技术性能——最大限度控制实验误差

综合考虑地区，人种，流行病源背景，病原微生物的特性等因素，临床研究全过程，应吸收流行病学、统计学、临床医学、检验医学等方面的专业人员（或知识）以保证研究方法科学合理

临床前的预实验，可以保证正式临床工作的顺利推进和进行，以及结果的分析及统计（乐爸总结）

（二）临床研究设计原则——本次主要内容

1、研究方法

临床被考核试剂的批号应当与临床试验前申请人按照拟定产品标准做检测时所用样品批号一致，临床前的检测可以是自检报告，也可以是申请人的委托检测机构出具的检测报告

不同包装规格时，可只采用一个包装规格进行临床——仅限包装体积差异，其它完全无差异的情况。

若成分差异则不作为不同包装规格，最好分开注册。

即便如果要合并注册，临床也要分开

举例：

胶体金，卡型和条型不同规格。

需要进行临床对比验证；芯片，可以选择最全的规格进行临床

新试剂：

盲法同步，与金标准（病理组织学检查，手术发现，影响诊断，病原体分离培养，长期随访等）进行比较

早期诊断，疗效检测，预后判断用途的，需进行跟踪研究

研究对象选择：

金标准确定未有某病的病例组＋用金标准正式无该病的患者和正常人群的对照组（包括易与本病混淆的疾病组）

病例组包括：

症状：

典型和非典型；病程：

早中晚；病情：

轻重中；病种：

说明书预期用途中声称；还要考虑年龄，常见干扰（用药，代表性，常用药物，内源性物质等），交叉反应及易混病例，及无病患者

用药——针对该疾病的常用或多用药物（常见药，常规药）

病例需分布均匀合理、覆盖检测范围

举例：

肿瘤标志物内源性干扰：

自身抗体，RF，结构类似物及其它标志物等

巨细胞病毒：

弓形虫，单纯疱疹等干扰

研究方法——

可参考注册申报资料指导原则

另有其他相关指导原则（征求意见稿或发布稿）——已经发布的指导原则（肿瘤、血糖、流行性感冒病毒）

在临床试验操作全过程和判定试验结果时，应采用盲法（尽可能双盲）是保证诊断实验结果的真实可靠的关键，强调盲法应贯彻在临床设计及实施全过程

试验分组：

随机

盲法：

单盲：

病人不知道入组情况，研究者知道（亦带来研究者的主观偏倚）；双盲：

病人和研究者均不知

应在临床方案中描述设盲方法，统计完成后揭盲

临床试验中尽可能采用双盲方法，盲法实施确有困难的，则采取手段使偏移降低到最小——比如，第三方统一数据管理及统计

已有同品种批准上市产品的——证明与已上市产品等效

1）对比试剂

考虑方法学，临床使用目的和范围，主要性能指标标准品或校准品溯源情况，推荐参考值等

临床普遍认为较好

方法学要求：

原理一致同类产品，或原理一致灵敏度更优，样本类型不得超越对照试剂

如无原理一致，可选择相近

定量产品：

参考值范围相近，参考范围要求，对照试剂应大于等于被考试试剂

如果试剂选择不合适，那么差异会被放大

举例，美国510k

对比试剂的选择：

主要性能指标等同，适应症等同，治疗机理相同，基本组成相同，研究对象选择同前

结果不符合的样本，金标准或其他方法（较好或者更优）进行确认

强烈建议：

临床前有充分的预实验，预实验：

观察同对照参比试剂的一致性

如果考核试剂与对比试剂临床整体结果差异较大，临床是无意义的，此时做第三方确认无意义

2）研究样本用量

在符合指导原则的有关最低样本量的要求的前提下，还应符合统计学要求

一般要求：

3类，至少1000，2类，至少200，1类，一般不需临床

阳性样本比例：

符合统计学要求，统计学的最小样本量:

30例

临床建议，阳性样本占整体数量的三分之一以上

特殊要求：

血筛至少1万，按照医疗器械管理的至少3000例，PCR方法用于病原体500。

如果用于人的，应1000例

补充：

流式试剂至少500例

新诊断产品：

定义为未在国内批准注册的产品，被测物相同但分析敏感度指标不再国家已经批准注册产品范围内，且具有新的临床诊断意义的产品

进口产品，之前未在国内注册同类产品的应提交资料说明该产品在国外临床情况，以及注册审批管理相关情况

临床协议：

试验机构及申请人（代理人）签章

临床试验方案：

试验负责人（签名）、临床试验机构（签章）、统计学负责人签名及单位盖章、申请人盖章、伦理委员会（牵头单位）盖章

临床报告后面细讲

盖章的要求：

封面和骑缝要盖章（建议，三份资料均应盖骑缝章）

临床方案格式——5号令要求可能有与诊断试剂产品特性不完全一致的内容，建议尽量参考并贴合要求

包括如下：

目的、背景，评价，风险收益分析，实验人员，总体设计，持续时间及理由，每病种试验例数及确定理由，选择对象范围、对象数量及选择的理由必要时对照组的设置，治疗性产品应当有明确的额适应症或适用范围，临床性能的评价方法和统计处理方法，副作用预测及应当采取的措施

临床试验时间：

从方案设计开始到最终统计结束，不建议临床时间过短（举例：

1天？

）

5号令中方案内容第八及第九项内容，请大家特别关注，第十项可能不适用，第十一项请关注，临床性能的评价方法和统计处理方法

注意问题：

1.重视报告，忽视方案

2.方案内容应逐条详细阐述，并有依据

3.方案内容要和报告内容一一对应

4.统计学分析方法及评价标准要在方案中预先设定

临床方案要求各临床单位的方案应一致，所选参比试剂以及第三方试剂应一致（为了满足统计学基本要求），仪器应一致，考虑到特殊情况下不做硬性要求

各临床机构例数应均匀分布，医学决策水平附近应满足一定比例

报告方式

定性，不光提供阴阳性数据，还应提供S/CO值（尤其是乙肝，HIV等），判断cutoff附近的数据

特殊方法，如病理学或者电泳，PCR，有时会要求提供代表性的图片，或者原始结果截图

总结报告

有临床试验机构的牵头单位或申请人（代理人）完成

建议是临床试验机构牵头单位完成，谁完成，谁盖章

临床研究报告——按照临床指导原则

封面同分报告

正文内容和报告格式——照着指导原则进行讲解

1、基本内容

引言

背景简介

被测物的来源等

采用方法、原理、技术要求等

国内外的批准上市情况

2.研究目的

3.试验管理

管理结构：

主要研究者、参加人员、实验室指控情况、统计、数据管理情况以及发生变化的情况

4.实验设计

大致描述试验设计及研究方法选择

1）样本量及样本量确定的依据

如满足不了30%以上的阳性样本数量，也可以根据流行病学要求设计样本量，并提供文献等资料说明

2）样本选择依据、入选标准、排除标准和提出标准（应是方案中已有临床专家确定的）

样本要说明所用类型，新鲜样本或冻存样本也应说明

3）样本采集、保存、运输的方法等

4）金标准或对比试验产品的确立

注重依据

5）临床研究所用所有产品的信息

名称、规格、来源、批号等，注意在有效内

6）质控方法的阐述

7）临床研究数据的统计分析方法

应写清楚

8）研究过程中方案的修改

一般情况下，方案不宜更改，对于任何更改均需要说明

要详细阐述更改的时间、理由、过程、有无备案以及对研究评价的影响

如果没有更改，也应该进行说明一下

5.临床研究结果及分析

如果使用不同疾病临床病例（病程、分级），则需对不同病例（病程，分级）进行统计，必要时进行分析，制例数统计

6.讨论和结论

不符合结果产生的原因及采取的措施（复测与否、或第三方验证），验证后额结果统计，仍然不符的原因及处置等等

报告附件

临床研究中所采用所有试剂的使用说明书（原文应有翻译件）

临床研究中所有临床实验数据

研究人员的简历

文献

变更事项中的临床试验常见情况介绍

1）检测条件及参考值同时发生变更：

比如国际标准变化，试剂盒并无变化的，可以提供相关资料即可；其它（比如质控品变化，检测条件变化等）需要提供完整临床试验资料

2）增加适应症

3）增加测定用样本类型

相同或者相近的（血清，血浆，全血）差异不大，对比验证即可。

比如一种做200例或者1000例，其它两种各做50例比对即可，不是这种情况的，比如脑脊液或尿液等基质不同的，应分别进行临床

统计学分析基本要求

1、定性分析：

1）四格表

被考核试剂金标准合计

阳性阴性

阳性ab

阴性cd

敏感度：

a/a+C，特异度D/B+D

注意对照试剂法与金标准方法，在四格表统计上的差异。

（名词差异，比如金标准，可以叫敏感度，特异度；对照试剂法只能叫阳性符合率，阴性符合率）

2）统计学检验

配对卡方检验：

说明的是检出率或阳性率高低是否不同

KAPPA检验：

说明的是检出结果的一致性，大于等于一致性较好，小于一致性不理想，并进行假设检验，有否统计学意义

由于统计学问题，卡方与KAPPA联合使用，可能出现结论相反的情况，企业酌情使用

在诊断方面，kappa更好一些，

如果两个都做都不错的话最好，两个相反的时候不代表结果不好

举例：

KAPPA=，结论是有一定的一致性？

判定：

结论错误

2、一般定量的分析

统计学：

线性回归y=kx+b求解，要求，K接近于1，b接近于0

两者进行假设检验，报告95%的置信区间

r方：

例如日本药事法规定，方法比较时，一致率达到90%以上，定量r大于等于，斜率在之间；美国EP要求，方法比较，r2>=，需要做个医学决定水平偏倚及离群点分析，最多删除%的数据，如果偏移（95%置信区间）超出医学决定水平允许偏差范围，则不能判定实质性等同，需扩大样本量重新试验或重新设计产品

错误案例介绍（已拍照）

1）y=+a斜率过低，相关系数过低，系数K以1附近为佳

2）y=+数据线性分析OK，但数据过于分散，原因可能是未对离群点进行处理（删除）等问题

3、偏倚分析

结合临床可接受偏差范围，制订可接受偏移范围

1）测试数据点之间的偏倚

图例：

横坐标检测范围，纵坐标两组试剂的均值的额差值

参见EP偏倚分析（这里建议大家好好看看美国的EP文件，很有参考价值）

特殊产品的举例：

血型、配型检测试剂：

按照IVD管理，例数要求不少于3000例，方法学区别情况下要重新做临床？

血站可以获得较多样本，但非血筛试剂不用于血站。

因此要选择具体使用的临床机构来做

HPV分型试剂盒，突变或芯片类试剂。

可能较多涉及极其罕见型别，不低于统计学要求（30例），实在收集不到，可申请。

不批这一型别？

金标类产品：

如果跟同类比对不好，可以选择不同原理的方法学产品比对，如用ELISA方法

定量类试剂：

如果有临界值（cutoff值）可以判断阴阳性，则除了对定量部分做相关回归分析，还应该对定性的部分进行临床验证并进行统计分析

境外临床试验资料提交方式

1.境外完成的临床试验资料或境外临床使用情况总结

2.举例：

美国，日本：

要求方法学比较

欧洲：

不同临床地点，临床样本做的性能资料（准确度，精密度，特异度，敏感度等）

3.变更涉及到前述需要提交临床资料的条款，境外产品同时也需要提交境外资料

4.医疗器械产品境外临床资料提交（性能资料，设计验证报告，临床应用资料，总结报告，文献），这部分指的是临床检验分析仪器，可参考文献EP9-A2

注意：

如果产品在国外不需要临床的，建议提交设计验证报告，或临床应用资料，或临床总结报告，或使用该产品发表的临床使用相关文献资料

不可以仅仅提供一个声明

现场答疑

1、问：

产品性能指标不变，试剂条件不变，只有参考值变化，怎么处理？

答：

定性试剂盒CUTOFF值变化，此时应重新做临床；临床疾病参考范围问题目前国家评审中心正在讨论

2、问：

伦理问题的说明，牵头单位没有伦理委员会

答：

实在没有伦理委员会的话，医院管理部门盖章也行

3、问：

变更临床与首次注册临床

答：

只要重新做临床，要求都是一样的

4、问：

生化仪，在原产国没有上市

答：

不能注册，有法规要求

5、问：

临床资料上骑缝章

答：

医院和企业共同盖章

6、问：

金标产品，分析性能已经做了对比试验

答：

这种只要做一种就行，但一般建议做条形的，不做卡型的

7、问：

分型用检测系统，有分型系统，试剂和专用耗材

答：

分拆注册

8、问：

没有参考物质的，与进口试剂做方法学比对，确定准确性

答：

可以

9、问：

三类试剂，两种标本类型

答：

看什么类型，如果标本完全不同的，各按1000例完成

10、问：

肿瘤PCR检测产品，炎症也有表达。

但表达程度不同

答：

能准吗？

11、问：

冻存样本

答：

对于特别难获得的，允许多一些冻存阳性样本。

否则建议还是以新鲜为主

评审过程会评估，必要时会要求补齐新鲜样本

12、问：

PCR突变检测试剂，对药物浓度指导

答：

肯定要做随访跟踪的研究

13、问：

临床金标准用测序法，如何处理临界阳性样本

答：

可能有些试剂，测序灵敏度不如PCR。

建议此时找其它灵敏度接近的产品做第三方

14、问：

测序委托公司来做，怎么办

答：

医院认可该机构，并签署协议

15、问：

核酸检测产品，用于临床多种病原体疾病检测。

如何考虑临床样本数

答：

每种声称的病种数都要进行，特别难获得的样本可以满足统计学要求

16、问：

*（*&*&&……%……&（*）*（

答：

&*（&*（.....致病菌定量检测的产品，我们一般都不批.......&（**&*……&%

17、问：

咽喉采样，伦理需要知情？

答：

需要的

18、问：

临床试验的产品，试剂盒名称发生了改变

答：

最好是医院来提供资料

19、问：

试剂盒，能做血筛和临床

答：

都写上可能不行

20、问：

临床时间比较长，采用多批号试剂

答：

应该是可以的

21、问：

临床前预实验，发现参比试剂性能比考核试剂差。

但没有其他方法

答：

建议还是采用更高性能的试剂作为参比。

目前这种情况没办法。

22、问：

PCR试剂盒有国家参考品的

答：

需要使用国家参考品，但建议企业在国家标准品的基础上构建自己的标准体系

需要使用国家参考品——需要满足国家标准品检测要求

23、问：

外周血和骨髓？

答：

不算相同或相近基质样本，分别做临床

24、问：

全自动化学免疫分析仪

答：

试剂，就高不就低。

选几个代表性的产品。

做300-400例

25、问：

普通PCR做病原体检测临床，用四联表？

答：

可以