3盐酸洛美利嗪生产工艺规程.docx
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3盐酸洛美利嗪生产工艺规程
盐酸洛美利嗪生产工艺规程
文件编号:
XXX药业现行文件
药品名:
盐酸洛美利嗪
起草人:
起草日期年月日
审阅人:
审阅日期年月日
审核人:
审核日期年月日
批准人:
批准日期年月日
执行日期年月日
分发部门:
质保(QA、QC)2份、生产部门2份、设备2份
目录
1.产品概述
2.原辅料、包装材料质量标准及规格
3.化学反应式
四.工艺流程图
五.工艺过程
六.中间体和半成品质量标准和检验方法
七.技术安全与防护
八.综合利用与三废处理
九.操作工时与生产周期
十.劳动组织与岗位定员
十一.设备一览表及主要设备生产能力
十二.原材料.动力消耗定额和技术经济指标
十三.物料平衡
十四.附录
十五.附页
一、产品概述
1.产品名称
中文名:
盐酸洛美利嗪
通用名:
盐酸洛美利嗪片
拼音名:
yansuanluomeiliqin
英文名:
LomerizineHydrochloride
化学名:
(s)-N-(2,6-二甲基苯基)-1-丙基-2-哌啶甲酰胺盐酸洛美利嗪
2.理化性质
结构式
分子量:
541.46
分子式:
C27H32Cl2F2N2O3
CAS:
101477-54-7
3.执行标准:
国家食品药品监督管理局标准(试行)YBH13062006
4.外观:
本品为白色或类白色片。
稳定性:
本品质量稳定
熔点:
210-214℃
5.临床用途:
本品为二苯哌嗪类钙通道阻滞剂,具有选择性的脑血管舒张作用。
毒理研究遗传毒性:
微生物回复突变试验、染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性
6.包装规格:
5公斤/包,25公斤/桶
包装材料:
铝塑包装
贮藏条件:
密封保存
二、原辅料、包装材料质量标准及规格
2.1原辅料、成品质量标准
物料名称
编号
规格
标准编号
质量标准
备注
项目
指标
SOCL2
Y-01
工业
OA-301-00
性状
沸点
含量
无色或淡黄色发烟液体。
76°C
99.9%
苯
Y-03
工业
OA-301-02
性状
沸点
含量
无色透明液体。
353.25K(80.1℃)
91.2%
2,3,4-三甲氧基苯甲醛
Y-04
工业
OA-301-03
性状
熔点
沸点
含量
该品为白色结晶。
38-40℃:
168-170℃
98%
甲酸
Y-05
工业
OA-301-04
性状
沸点
熔点
含量
无色透明液体。
100.8℃
8.4℃
一级=90.0%;
二级=85.0%
乙酸乙酯
Y-06
工业
OA-301-05
性状
沸点
熔点
含量
无色透明液体。
77℃
-83℃
99%
哌嗪
Y-08
工业
OA-301-07
性状
熔点
含量
无色结晶
109.6
99.9%
乙醇
Y-09
工业
OA-301-08
性状
熔点
沸点
含量
无色澄明液体
-114.3°C(158.8K)
78.4°C(351.6K)
75%的乙醇溶液用于医疗消毒
95%的酒精用于器械消毒
盐酸
B-01
试剂
OB-301-00
性状
沸点
含量
无色液体
108.6°C
38%
2.2纯化水质量标准:
项目
法定标准
企业标准
性状
本品为无色的澄明液体;无臭,无味。
本品为无色的澄明液体;无臭,无味。
检
查
酸碱度
应符合规定
应符合规定
氯化物、硫酸
盐与钙盐
应符合规定
应符合规定
硝酸盐
不得过0.000006%
不得过0.000006%
亚硝酸盐
不得过0.000002%
不得过0.000002%
氨
不得过0.00003%
不得过0.00003%
二氧化碳
应符合规定
应符合规定
易氧化物
应符合规定
应符合规定
不挥物
不得过1mg
不得过1mg
重金属
不得过0.00003%
不得过0.00003%
微生物限度(细菌、霉菌和酵母菌总数)
不得过100个/毫升
不得过100个/毫升
2.3乙醇质量标准
项 目
法定标准
企业标准
性状
物理外观
本品应为无色澄明液体
本品应为无色澄明液体
相对密度
不大于0.8129
不大于0.8129
鉴别
应符合规定
应符合规定
检
查
酸度
应符合规定
应符合规定
杂醇油
应符合规定
应符合规定
甲醇
不得过0.20%
不得过0.20%
易氧化物
应符合规定
应符合规定
丙酮和异丙醇
不得过0.0008%
不得过0.0008%
戊醇或不挥发的易炭化物
应符合规定
应符合规定
2.4包装材料
包装材料名称
规格
材质
标准编号
备注
内包装专用袋
尺寸:
50cm×100cm
无毒聚乙烯
SOP-QA-200-01
外观:
表面光洁,轻盈透明
性状:
无毒、无味、无臭
为直接接触药品的包装材料,应洁净无毒,卫生符合要求,不得检出致病菌,霉菌和杂菌也应该控制在一定的范围;
外包装桶
?
400mm×600mm(高)
纸桶
SOP-QA-200-02
纸桶应圆整,无明显失圆,凹瘪,歪斜,变形等缺陷;通体光滑无机械损伤,无皱褶,无开胶,防水油漆涂抹均匀,无漏涂,无泡,无明显流挂:
圆圈边光洁无纸舌;桶扎焊接牢固,平整,不得有烧穿或虚焊,无明显锈蚀、剥层或龟裂;封闭器连接牢固
三.化学反应式
副反应:
SOCl2+H2OSO2+HCL
四、工艺流程图:
socl
DMFXX反应2-4氯苯基甲醇
减压抽虑socl2
TEBA和20‰NAOHXX反应苯和哌嗪
分离苯层
洗涤
干燥
重结晶
甲酸熔融反应NA2SO4
冷却过滤干燥
五.工艺过程
5.1配料比:
摩尔比:
甲醇:
SOCl2=1:
1.1
1-(二-4-氟苯基)甲基哌嗪:
2,3,4-三甲氧基苯甲醛:
甲酸=0.69:
0.69:
0.79
质量比:
TEBA:
哌嗪=1:
0.75
体积比:
20%NaOH:
苯=1:
1
乙酸乙酯:
无水乙醇:
浓盐酸=40:
40:
3
5.2工艺操作过程:
(1)(二-4-氟苯基)氯甲烷
(2)的制备
(二-4-氟苯基)甲醇,加入SOCl2,加入一滴DMF,在80℃反应4小时,减压抽去SOCl2,得
(2),不必进一步提纯,直接进行下一步反应。
(2)1-(二-4-氟苯基)甲基哌嗪(3)的制备
上一步粗产品,加入TEBA,20%NaOH溶液,苯,哌嗪,于60℃反应5小时,分出苯层,用水洗涤,无水Na2SO4干燥。
蒸去苯,用乙醇重结晶,得,mp89-91℃,产率91%。
(3)1-(二-4-氟苯基)甲基-4-(2,3,4-三甲氧基苯基)甲基哌嗪盐酸盐(盐酸洛美利嗪)
(1)的制备
取(3)加入2,3,4-三甲氧基苯甲醛充分搅拌混匀,加热到100℃使混合物熔融,滴加甲酸加毕,在100-120℃反应0.5小时,冷却到室温,加乙酸乙酯溶解,用水洗涤,无水Na2SO4干燥,蒸干溶剂。
粗产物加入无水乙醇,加浓盐酸搅拌,浓缩溶液至120ml,冷却至室温后,在冰箱放置。
过滤得产物
(1)mp.204-207℃,收率86%。
5.3反应终点控制:
气相法
5.4重点工艺控制点
项目
要求、控制点
检测频次
执行标准
T
第一步:
80℃
第二步:
60℃
第三步:
100℃
1次/批
1次/批
1次/批
SOP-QA-308-00
PH
无要求
SOP-QA-308-00
P
常压
SOP-QA-308-00
工段
控制点
控制项目
频率
标准
双(4-氟苯基)氯代烷
时间
反应
每次
4小时
反应液温度
反应液转入水解釜温度
每次
控制在80℃
PH
反应
每次
PH=6-7.5
压强
馏分温度压强
每次
常压
N’-双(4-氟苯基)甲基哌嗪
温度
反应液的温度
每次
控温至60℃
时间
反应液保温时间
每次
5小时
PH
溶液的PH
每次
控制在7-8
压强
釜内压强
每次
控制在常压
盐酸洛美利嗪
搅拌温度
反应液温度
每次
温度加热到100℃
温度
加酸反应
每次
控制在100-120℃
时间
加酸反应时间
每次
30min
PH
反应釜内
每次
调节PH为酸性
5.5注意事项
A工艺:
温度过高,副产物多;温度过低,反应不完全
B安全:
有刺激性:
DMFSOCl21-(二-4-氟苯基)甲基哌嗪
2,3,4-三甲氧基苯甲醛甲酸乙酸乙酯无水硫酸钠
有毒性:
(二-4-氟苯基)甲醇苯
有腐蚀性:
哌嗪
强碱:
NaOH
C意外:
异常现象
处理方法
结晶时出现挂壁现象
应逐渐冷却
反应物没溶解
升高温度
停水
停电
停止加料,来电不能马上开机,须将物料融化后开机
六.中间体和半成品质量标准和检验方法
中间产品名称
标准编号
检验方法编号
质量指标
含量检验方法
杂质限度
项目
指标
1—(二—4—氟苯基)甲基呱嗓
SOP-QA-309-00
SOP-QC-309-00
含量
〉99%
紫外分光
〈1%
盐酸洛美利嗪
SOP-QA-309-00
SOP-QC-309-00
含量
〉99%
紫外分光
〈1%
七.技术安全与防护
7.1安全防护制度
(一)开展防火教育,提高群众对防火意义的认识。
建立健全群众性义务消防组织和防火安全制度,开展经常性的防火安全检查,消除火险隐患,并根据生产氧气性质,配备适用和足够的消防器材。
(二)认真执行建筑防火设计规范。
厂房和库房必须符合防火等级要求。
厂房和库房之间应有安全距离,并设置消防用水和消防通道。
(三)合理布置生产工艺。
根据产品原材料火灾危险性质,安排、选用符合安全要求的设备和工艺流程。
性质不同又能相互作用的物品应分开存放。
具有火灾、爆炸危险的厂房,要采用局部通风或全面通风,降低易燃气体、蒸气、粉尘的浓度。
(四)易燃易爆物质的生产,应在密闭设备中进行。
对于特别危险的作业,可充装惰性气体或其它介质保护,隔绝空气。
对于与空气接触会燃烧的应采取特殊措施存放,例如,将金属钠存于煤油中,磷存于水中,二硫化碳用水封闭存放等。
(五)从技术上采取安全措施,消除火源。
例如,为消除静电,可向汽油内加入抗静电剂。
油库设施包括油罐、管道、卸油台、加油柱应进行可靠的接地,接地电阻不大于30欧;乙炔管道接地电阻不大于20欧。
往容器注入易燃液体时,注液管道要光滑、接地,管口要插到容器底部。
为防止雷击,在易燃易爆生产场所和库房安装避雷设施。
此外,设备管理符合防火防爆要求,厂房和库房地面采用不发火地面等。
安全防护:
见附页
7.2危险化学品防护救治
名称
(二—4—氟苯基)甲醇
危害性
有较强的毒性,对人体的神经系统和血液系统影响最大,它经消化道、呼吸道或皮肤摄入都会产生毒性反应,甲醇蒸气能损害人的呼吸道粘膜和视力。
防护措施
呼吸系统防护:
可能接触其粉尘时,应该佩带防毒口罩。
必要时佩带防毒面具。
眼睛防护:
戴化学安全防护眼镜。
防护服:
穿工作服(防腐材料制作)。
手防护:
戴橡皮手套。
其它:
工作后,淋浴更衣。
单独存放被毒物污染的衣服,洗后再用。
保持良好的卫生习惯。
急救与治疗
皮肤接触:
脱去污染的衣着,用流动清水冲洗15分钟。
若有灼伤,就医治疗。
眼睛接触:
立即提起眼睑,用流动清水或生理盐水冲洗至少15分钟。
就医。
吸入:
脱离现场至空气新鲜处。
呼吸困难时给输氧。
呼吸停止时,立即进行人工呼吸。
就医。
食入:
误服者立即漱口,给饮牛奶或蛋清。
就医。
名称
(二—4—氟苯基)氯甲烷
危害性
本品有刺激和麻醉作用,严重损伤中枢神经系统,亦能损害肝、肾和睾丸。
防护措施
呼吸系统防护:
空气中浓度超标时,佩戴过滤式防毒面具(半面罩)。
紧急事态抢救或撤离时,必须佩戴正压自给式呼吸器。
眼睛防护:
戴化学安全防护眼镜。
身体防护:
穿透气型防毒服。
手防护:
戴防化学品手套。
其它:
工作现场禁止吸烟、进食和饮水。
工作毕,彻底清洗。
注意个人清洁卫生。
急救与治疗
皮肤接触:
若有冻伤,就医治疗。
吸入:
迅速脱离现场至空气新鲜处。
保持呼吸道通畅。
如呼吸困难,给输氧。
如呼吸停止,立即进行人工呼吸。
就医。
灭火方法:
切断气源。
若不能立即切断气源,则不允许熄灭正在燃烧的气体。
喷水冷却容器,可能的话将容器从火场移至空旷处。
灭火剂:
雾状水、泡沫、二氧化碳。
名称
SOCL2
危害性
健康危害:
吸入、口服或经皮吸收后对身体有害。
对眼睛、皮肤、粘膜和呼吸道有强烈的刺激作用,可引起灼伤。
吸入后可因喉、支气管的痉挛、水肿而致死。
防护措施
呼吸系统防护:
空气中浓度超标时,必须佩戴自吸过滤式防毒面具(全面罩)或隔离式呼吸器。
紧急事态抢救或撤离时,佩戴自给式呼吸器。
眼睛防护:
呼吸系统防护中已作防护。
防护服:
穿橡胶耐酸碱服。
手防护:
戴橡胶耐酸碱手套。
其它:
工作现场禁止吸烟、进食和饮水。
工作毕,淋浴更衣。
急救与治疗
皮肤接触:
立即脱去被污染的衣着,用大量流动清水冲洗,至少15分钟。
就医。
眼睛接触:
立即提起眼睑,用大量流动清水或生理盐水彻底冲洗至少15分钟。
就医。
吸入:
迅速脱离现场至空气新鲜处。
保持呼吸道通畅。
如呼吸困难,给输氧。
如呼吸停止,立即进行人工呼吸。
就医。
食入:
误服者用水漱口,给饮牛奶或蛋清。
就医。
名称
氢氧化钠
危害性
本品有强烈刺激和腐蚀性。
粉尘或烟雾刺激眼和呼吸道,腐蚀鼻中隔;皮肤和眼直接接触可引起灼伤;误服可造成消化道灼伤,粘膜糜烂、出血和休克。
防护措施
呼吸系统防护:
必要时佩带防毒口罩。
眼睛防护:
戴化学安全防护眼镜。
防护服:
穿工作服(防腐材料制作)。
手防护:
戴橡皮手套。
其它:
工作后,淋浴更衣。
注意个人清洁卫生。
急救与治疗
皮肤接触:
立即用水冲洗至少15分钟。
若有灼伤,就医治疗。
眼睛接触:
立即提起眼睑,用流动清水或生理盐水冲洗至少15分钟。
或用3%硼酸溶液冲洗。
就医。
吸入:
迅速脱离现场至空气新鲜处。
必要时进行人工呼吸。
就医。
食入:
患者清醒时立即漱口,口服稀释的醋或柠檬汁,就医。
名称
苯
危害性
健康危害:
高浓度苯对中枢神经系统有麻醉作用,引起急性中毒;长期接触苯对造血系统有损害,引起慢性中毒。
防护措施
呼吸系统防护:
空气中浓度超标时,应该佩戴自吸过滤式防毒面罩(半面罩)。
紧急事态抢救或撤离时,应该佩戴空气呼吸器或氧气呼吸器。
眼睛防护:
戴化学安全防护眼镜。
身体防护:
穿防毒渗透工作服。
手防护:
戴橡胶手套。
其它:
工作现场禁止吸烟、进食和饮水。
工作毕,淋浴更衣。
实行就业前和定期的体检。
急救与治疗
皮肤接触:
脱去被污染的衣着,用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤。
眼睛接触:
提起眼睑,用流动清水或生理盐水冲洗。
就医。
吸入:
迅速脱离现场至空气新鲜处。
保持呼吸道通畅。
如呼吸困难,给输氧。
如呼吸停止,立即进行人工呼吸。
就医。
食入:
饮足量温水,催吐,就医。
名称
2,3,4-三甲氧基苯甲醛
危害性
本品对水稍微危害,避免未稀释或大量的产品接触地下水、水道或污水系统。
若无政府许可,勿将材料排入周围环境。
对眼睛、呼吸道和皮肤有刺激作用。
防护措施
穿戴合适的防护服装。
急救与治疗
万一接触眼睛,立即使用大量清水冲洗并送医诊治。
名称
乙酸乙酯
危害性
健康危害:
对眼、鼻、咽喉有刺激作用。
高浓度吸入可引起进行性麻醉作用,急性肺水肿,肝、肾损害。
持续大量吸入,可致呼吸麻痹。
误服者可产生恶心、呕吐、腹痛、腹痛、腹泻等。
有致敏作用,因血管神经障碍而致牙龈出血;可致湿疹样皮炎。
防护措施
呼吸系统防护:
可能接触其蒸气时,应该佩戴自吸过滤式防毒面具(半面罩)。
紧急事态抢救或撤离时,建议佩戴空气呼吸器。
眼睛防护:
戴化学安全防护眼镜。
身体防护:
穿防静电工作服。
手防护:
戴橡胶手套
急救与治疗
皮肤接触:
脱去被污染的衣着,用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤。
就医。
眼睛接触:
提起眼睑,用流动清水或生理盐水冲洗。
就医。
吸入:
迅速脱离现场至空气新鲜处。
保持呼吸道通畅。
如呼吸困难,给输氧。
如呼吸停止,立即进行人工呼吸。
就医。
食入:
饮足量温水,催吐,就医。
名称
哌嗪
危害性
健康危害:
大量接触该品,吸入或经皮吸收,能引起虚弱、视力模糊、共济失调、震颤、癫痫样抽搐。
此外,该品能引起高铁血红蛋白血症,影响血液携氧能力,出现头痛、头晕、恶心、紫绀。
眼接触引起严重刺激和灼伤。
对皮肤有刺激性,可致灼伤。
慢性影响:
该品粉尘或液体,对皮肤和肺有致敏性,引起皮肤刺痒、皮疹和哮喘。
燃爆危险:
该品可燃,具腐蚀性、刺激性,
防护措施
有害燃烧产物:
一氧化碳、二氧化碳、氧化氮。
灭火方法:
消防人员须佩戴防毒面具、穿全身消防服,在上风向灭火。
灭火剂:
雾状水、泡沫、干粉、二氧化碳、砂土。
急救与治疗
皮肤接触:
立即脱去污染的衣着,用大量流动清水冲洗至少15分钟。
就医。
眼睛接触:
立即提起眼睑,用大量流动清水或生理盐水彻底冲洗至少15分钟。
就医。
吸入:
迅速脱离现场至空气新鲜处。
保持呼吸道通畅。
如呼吸困难,给输氧。
如呼吸停止,立即进行人工呼吸。
就医。
食入:
饮足量温水,催吐。
就医。
八.综合利用与三废处理
名称
日产出量
含量
回收处理方法
回收率
SOCl2
1000Kg
〈60%
化学综合法
50~60%
苯
400Kg
〈70%
离子交换树脂处理法
70~80%
废弃物:
三废(废水,废气,废渣),母液
名称
SOP编号
处理方法
SOCl2
SOP-QA-305-00
在塑料容器中加碎冰,然后慢慢把SOCl2倒入,然后用Na2CO3中和,废液倒入废液桶中。
苯
SOP-QA-305-00
离子交换树脂处理。
比如:
大孔吸附树脂。
氢氧化钠废液
SOP-QA-305-00
加入盐酸使其成盐或经浓缩结晶法处理
酸性废水
SOP-QA-305-00
浓度高时精制,低时经中和处理后排放
九.操作工时与生产周期
工段
工序
工时/min
生产周期/h
(二—4—氟苯基)甲醇的制备
配料
20
合计18个小时
升温
20
反应
240
减压抽滤
20
1—(二—4—氟苯基)甲基哌嗪的制备
配料
20
升温
20
反应
300
分层
20
水洗
30
干燥
30
蒸馏
20
重结晶
20
盐酸洛美利嗪的制备
配料
20
搅拌
50
升温
20
反应
30
冷却
30
水洗
30
干燥
20
蒸馏
10
搅拌浓缩
40
冷却
20
静置
50
十.劳动组织与岗位定员
岗位
人员数量
工作制度
车间主任
1
白班
技术员
1
白班
统计员
1
白班
领料员
1
3班倒
班长
1
3班倒
操作工
6
3班倒
QA
1
白班
QC
1
白班
质量检验人员
1
白班
十一.设备一览表及主要设备生产能力
设备编号
设备名称
规格型号、材质
数量
用途
装料系数
单批作业时间/h
001
溶解罐
内316L不锈钢,厚5mm,外304
1个
溶解
1
4
002
钛棒过滤器
0.5μm
2套
过滤
1
0.5
003
结晶罐
内316L不锈钢,厚5mm,外304,带搅拌
1个
结晶
1
1,5
004
高位槽
316L不锈钢
1个
配料
1
1
005
离心机
SS-800不锈钢
1台
甩滤
1
1
006
真空干燥器
FZG-15
1组
烘药
1
3
007
溶解罐
316L,不锈钢
200L带搅拌
1个
溶解
1
4
008
蒸馏釜
316L,不锈钢
1个
蒸馏
1
十二.原材料.动力消耗定额和技术经济指标
原料
理论定额(t)
额定定额(t)
(二—4—氟苯基)甲醇
0.92
0.92
SOCl2
0.56
0.56
TEBA
0.24
0.22
20%NaOH溶液
5.04
5.54
苯
3.64
4
哌嗪
0.31
0.34
乙醇
4.38
5.09
2,3,4-三甲氧基苯甲醛
0.38
0.44
甲酸
0.10
0.12
乙酸乙酯
5.00
5.82
浓盐酸
0.49
0.57
水
2.77
3.23
DMF
0.04
0.04
十三.物料平衡(包括原料利用率的计算)
投入物料名称
投入量
合计
物料平衡
平衡限度(70%
投入
(二—4—氟苯基)甲醇
a
a+b+c
Y=d/(a+b+c)×100%
SOCl2
b
DMF
c
产出
(二—4—氟苯基)氯甲烷
d
d
投入物料名称
投入量
合计
物料平衡
平衡限度(70%
投入
(二—4—氟苯基)氯甲烷
a
a+b+c+d+e+f+g+h
Y=(i+j)/(a+b+c+d+e+f+g+h)×100%
TEBA
b
20%NaOH溶液
c
苯
d
哌嗪
e
水
f
无水硫酸钠
g
乙醇
h
产出
苯
i
i+j
1—(二—4—氟苯基)甲基哌嗪
j
投入物料名称
投入量
合计
物料平衡
平衡限度(70%
投入
1—(二—4—氟苯基)甲基哌嗪
a
a+b+c+d+e+f+g+h
Y=(i+j)/(a+b+c+d+e+f+g+h)×100%
2,3,4-三甲氧基苯甲醛
b
甲酸
c
乙酸乙酯
d
水
e
无水硫酸钠
f
无水乙醇
g
浓盐酸
h
产出
洛美利嗪
i
i+j
盐酸洛美利嗪
j
十四.附录
计算公式
Y=产出+损耗/投入
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- 关 键 词:
- 盐酸 洛美 生产工艺 规程