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药物化学实验指导
磺胺嘧啶锌(Sulfadiazine-Zn)
与磺胺嘧啶银(Sulfadiazine-Ag)的合成
一、目的要求:
了解拼合原理在药物结构修饰中的应用。
二、实验原理
磺胺嘧啶银为应用烧伤创面的磺胺药,对绿脓杆菌有强的抑制作用,其特点是保持了磺胺嘧啶与硝酸银二者的抗菌作用。
除用于治疗烧伤创面感染和控制感染外,还可使创面干燥,结痂,促进愈合。
但磺胺嘧啶银成本较高,且易氧化变质,故制成磺胺嘧啶锌,以代替磺胺嘧啶银。
其化学名分别为2-(对氨基苯磺酰胺基)嘧啶银(SD-Ag)、2-(对氨基苯磺酰胺基)嘧啶锌(SD-Zn),化学结构式分别为:
磺胺嘧啶银为白色或类白色结晶性粉末,遇光或遇热易变质。
在水、乙醇、氯仿或乙醚中均不溶。
磺胺嘧啶锌为白色或类白色粉末,在水、乙醇、氯仿、或乙醚中均不溶。
合成路线如下:
三、实验方法
(一)磺胺嘧啶银的制备
取磺胺嘧啶5g,置50mL烧杯中,加入10%氨水20mL溶解。
再称取AgNO33.4g置50mL烧杯中,加10mL氨水溶解,搅拌下,将AgNO3-氨水溶液倾入磺胺嘧啶-氨水溶液中,片刻析出白色沉淀,抽滤,用蒸馏水洗至无Ag+反应,得本品。
干燥,计算收率。
(二)磺胺嘧啶锌的制备
取磺胺嘧啶5g,置100mL烧杯中,加入稀氨水(4mL浓氨水加入25mL水),如有不溶的磺胺嘧啶,再补加少量浓氨水(约1mL左右)使磺胺嘧啶全溶。
另称取硫酸锌3g,溶于25mL水中,在搅拌下倾入上述磺胺嘧啶氨水溶液中,搅拌片刻析出沉淀,继续搅拌5min,过滤,用蒸馏水洗至无硫酸根离子反应(用0.1M氯化钡溶液检查),干燥,称重,计算收率。
(三)结构确证
1.红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。
2.核磁共振光谱法。
注释:
合成磺胺嘧啶银时,所有仪器均需用蒸馏水洗净。
思考题:
1.SD-Ag及SD-Zn的合成为什么都要先作成铵盐?
2.比较SD-Ag及SD-Zn的合成及临床应用方面的优缺点。
实验二阿司匹林(Aspirin)的合成
一、目的要求
1.掌握酯化反应和重结晶的原理及基本操作。
2.掌握阿司匹林的性状、特点和化学性质。
3.了解阿司匹林中杂质的来源和鉴别。
二、实验原理
阿司匹林为解热镇痛药,用于治疗伤风、感冒、头痛、发烧、神经痛、关节痛及风湿病等。
近年来,又证明它具有抑制血小板凝聚的作用,其治疗范围又进一步扩大到预防血栓形成,治疗心血管疾患。
阿司匹林化学名为2-乙酰氧基苯甲酸,化学结构式为:
阿司匹林为白色针状或板状结晶,mp.135~140℃,易溶乙醇,可溶于氯仿、乙醚,微溶于水。
合成路线如下:
在反应过程中,阿司匹林会自身缩合成聚合物。
利用阿司匹林和碱反应生成水溶性钠盐的性质,可以将阿司匹林与其聚合物分离。
水杨酸是阿司匹林合成中的另一个主要副产物,可能是酰化反应不完全的原料,也可能是阿司匹林的水解产物。
水杨酸可以通过最后的重结晶加以分离。
三、实验方法
(一)酯化
在100mL圆底烧瓶(干燥)中,依次加入水杨酸4g,醋酐10mL,振摇使水杨酸溶解,后缓慢滴加浓硫酸10滴。
在圆底烧瓶上装置球形冷凝管,置油浴加热,待浴温升至80~85℃时,维持在此温度反应20min。
将圆底烧瓶取下,自然冷却至室温,结晶形成后,将反应液倾入100mL冷水中(附注1),搅拌至阿司匹林全部析出。
抽滤,并用少量冰水洗涤,并尽量压紧抽干,得阿司匹林粗品。
(二)精制
将阿司匹林粗品放在150mL烧杯中,加入饱和的碳酸氢钠(≥5%)水溶液50mL(附注2)。
搅拌至无气泡(CO2)产生为止。
真空抽滤,除去不溶物并用少量水洗涤。
将滤液置150mL烧杯中,边搅拌边加入30mL盐酸溶液(体积比浓盐酸:
水=1:
2)。
将烧杯置冰水浴中冷却,抽滤并用冷水洗涤,压紧抽干,得阿司匹林粗品。
将所得阿司匹林放入25mL锥形瓶中,加入少量乙酸乙酯(不超过15mL),缓缓加热至固体溶解后,冰水浴或自然冷却至室温,阿司匹林渐渐析出,抽滤得阿司匹林精品。
(三)水杨酸限量检查
取两支干净试管,分别加入0.1g水杨酸和阿司匹林精品。
各加入1mL乙醇使之溶解,然后分别向每支试管中加入几滴10%FeCl3溶液。
盛水杨酸的试管中有红色或紫色出现,而盛阿司匹林精品的试管中应是无色的。
(四)结构确证
1.红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。
2.核磁共振光谱法。
附注
1.一定要等结晶充分形成后才能加入。
加水时会有放热现象,甚至会使溶液沸腾,产生醋酸蒸汽。
水要慢慢加入,最好在通风橱中操作。
2.碳酸氢钠水溶液加到阿司匹林中时,会产生大量的气泡,注意分批少量地加入,边加边搅拌,防止气泡产生过多引起溶液外溢。
思考题:
1.本反应可能发生那些副反应?
产生哪些副产物?
2.阿司匹林合成过程中,加入少量的浓硫酸其作用是什么?
除硫酸外,可否用其它酸代替?
3.药典中规定,成品阿司匹林要检测水杨酸的量,为什么?
4.阿司匹林精制选择溶媒依据什么原理?
为何滤液要自然冷却?
实验三磺胺醋酰钠(SulfacetamideSodium)的合成
一、目的要求
1.通过本实验,掌握如何通过控制pH、温度等反应条件达到纯化产品的目的。
2.掌握乙酰化反应的原理。
二、实验原理
磺胺醋酰钠用于治疗结膜炎、沙眼及其它眼部感染。
磺胺醋酰钠化学名为N-[(4-氨基苯基)-磺酰基]-乙酰胺钠水合物,化学结构式为:
磺胺醋酰钠为白色结晶性粉末;无臭味,微苦。
易溶于水,微溶于乙醇、丙酮。
合成路线如下:
三、实验方法
(一)磺胺醋酰的制备
在装有搅拌棒、回流冷凝管及温度计的100mL三颈瓶中,加入磺胺17.2g,22.5%氢氧化钠22mL,开动搅拌,于水浴上加热至50℃左右。
待物料溶解后,滴加醋酐3.6mL,5min后滴加77%氢氧化钠2.5mL,随后每间隔5min交替加醋酐及77%氢氧化钠溶液,每次2mL。
加料期间反应温度维持在50~55℃,pH12~13,加料完毕继续保持此温度反应30min。
反应完毕,停止搅拌,将反应液转入100mL烧杯中,加水20mL稀释,用浓盐酸(36%)调至pH7,于冷水浴中放置1h,冷却析出固体后,抽滤除去不溶物,并用适量冰水洗涤,滤液用浓盐酸调至pH4~5,析出沉淀,滤取固体,抽紧压干,得白色粉末。
用3倍量(3mL/g)10%盐酸溶解得到的白色粉末,放置30min并不时搅拌,尽量使单乙酰物成盐酸盐溶解,抽滤除去不溶物。
滤液加少量活性炭室温脱色10min,抽滤。
滤液用40%氢氧化钠调至pH5,析出磺胺醋酰,抽滤,压干。
干燥,测熔点(mp.179~184℃)。
若产品不合格,可用热水(1:
5)精制。
(二)磺胺醋酰钠的制备
将磺胺醋酰置于50mL烧杯中,加热至90℃,滴加计算量的20%氢氧化钠至固体恰好溶解,放冷,析出结晶,抽滤、压干,干燥,计算收率。
(三)结构确证
1.红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。
2.核磁共振光谱法。
注释:
1.在反应过程中交替加料很重要,以使反应液始终保持一定的pH值(pH12~13)。
滴加时用玻璃吸管加入,滴加速度以逐滴滴下为宜。
2.按实验步骤严格控制每步反应的pH值,以利于除去杂质。
3.将磺胺醋酰制成钠盐时,应严格控制20%NaOH溶液的用量,按计算量滴加。
由计算可知需2.3gNaOH,即滴加20%NaOH11.5mL便可。
因磺胺醋酰钠水溶性大,由磺胺醋酰制备其钠盐时若20%NaOH的量多于计算量,则损失很大。
必要时可加少量丙酮,以使磺胺醋酰钠析出。
思考题:
1.酰化液处理的过程中,pH7时析出的固体是什么?
pH5时析出的固体是什么?
10%盐酸中的不溶物是什么?
2.反应碱性过强其结果磺胺较多,磺胺醋酰次之,双乙酰物较少;碱性过弱其结果双乙酰物较多,磺胺醋酰次之,磺胺较少,为什么?
实验四扑热息痛(Paracetamol)的合成
一、目的要求
1.通过本实验,掌握扑热息痛的性状、特点和化学性质。
2.掌握还原反应中还原剂的选择。
3.掌握酰化反应的原理和酰化剂的选择。
二、实验原理
扑热息痛,又称醋氨酚(Acetaminophen),系常用的解热镇痛药,临床上用于发热、头痛、神经痛、痛经等。
化学名N-(4-羟基苯基)-乙酰胺,[N-(4-Hydroxyphenyl)-acetamide],化学结构为:
本品为白色结晶或结晶性粉末,易溶于热水或乙醇,溶于丙酮,略溶于水。
扑热息痛以对硝基苯酚为原料,经铁粉还原反应得对氨基苯酚,再经醋酐酰化反应制得。
三、实验方法
(一)对氨基苯酚的制备(还原)
药品:
对硝基苯酚21g(0.15mol);氯化铵5g;铁粉30g。
操作步骤:
(1)在装有回流冷凝管的100mL三颈瓶中加入21g对硝基苯酚、5g氯化铵和3g铁粉,再向烧瓶中加入50ml水,搅拌下加热回流3小时(加热必须非常慢,否则易暴沸)。
(2)趁热抽滤。
滤渣用少量沸水洗涤2次,滤液冷却至近室温时,用冰水浴冷却。
(3)滤出固体,干燥称重,确定收率,产物直接用于下步反应。
(二)对乙酰氨基苯酚(扑热息痛)的制备
药品:
乙酸酐14ml(约15g,0.15mol);对氨基苯酚(自制)14g(0.127mol)。
操作步骤:
(1)取对氨基苯酚14g和10ml水放于50ml圆底烧瓶中,摇匀成悬浮液后,再加入14ml乙酐,用力摇匀。
(2)加热回流,使固体完全溶解后,再继续回流10分钟。
(3)冷却结晶,过滤,水洗,干燥,确定收率。
mp.168℃~172℃
四、预习
.用醋酐做酰化试剂与醋酸做酰化试剂的区别?
反应中有什么副反应发生?
2.还原反应中还原剂的选择。
3.预习操作过程。
五、思考题
l.硝基化合物还原成胺有哪些方法,比较各方法的优缺?
2.本实验除乙酐外,还可用何种物质作为酰化试剂?
3.为什么本实验主要得到氨基的酰化产物而非羟基的酰化产物?
实验五扑炎痛(Benorylate)的合成
一、目的要求
1.通过乙酰水杨酰氯的制备,了解氯化试剂的选择及操作中的 注意事项。
2.通过本实验了解拼合原理在化学结构修饰方面的应用。
3.通过本实验了解Schotten-Baumann酯化反应原理。
二、实验原理
扑炎痛为一种新型解热镇痛抗炎药,是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制成,它既保留了原药的解热镇痛功能,又减小了原药的毒副作用,并有协同作用。
适用于急、慢性风湿性关节炎,风湿痛,感冒发烧,头痛及神经痛等。
扑炎痛化学名为2-乙酰氧基苯甲酸-乙酰胺基苯酯,化学结构式为:
扑炎痛为白色结晶性粉末,无臭无味。
mp.174~178℃,不溶于水,微溶于乙醇,溶于氯仿、丙酮。
合成路线如下:
三、实验方法
(一)乙酰水杨酰氯的制备
在干燥的100mL圆底烧瓶中,依次加入吡啶2滴,阿司匹林10g,氯化亚砜5.5mL,迅速按上球形冷凝器(顶端附有氯化钙干燥管,干燥管连有导气管,导气管另一端通到水池下水口)。
置油浴上慢慢加热至70℃(约10~15min),维持油浴温度在70±2℃反应70min,冷却,加入无水丙酮10mL,将反应液倾入干燥的100mL滴液漏斗中,混匀,密闭备用。
(二)扑炎痛的制备
在装有搅拌棒及温度计的250mL三颈瓶中,加入扑热息痛10g,水50mL。
冰水浴冷至10℃左右,在搅拌下滴加氢氧化钠溶液(氢氧化钠3.6g加20mL水配成,用滴管滴加)。
滴加完毕,在8~12℃之间,在强烈搅拌下,慢慢滴加上次实验制得的乙酰水杨酰氯丙酮溶液(在20min左右滴完)。
滴加完毕,调至pH≥10,控制温度在8~12℃之间继续搅拌反应60min,抽滤,水洗至中性,得粗品,计算收率。
。
(三)精制
取粗品5g置于装有球形冷凝器的100mL圆底瓶中,加入10倍量(w/v)95%乙醇,在水浴上加热溶解。
稍冷,加活性碳脱色(活性碳用量视粗品颜色而定),加热回流30min,趁热抽滤(布氏漏斗、抽滤瓶应预热)。
将滤液趁热转移至烧杯中,自然冷却,待结晶完全析出后,抽滤,压干;用少量乙醇洗涤两次(母液回收),压干,干燥,测熔点,计算收率。
(四)结构确证
1.红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。
2.核磁共振光谱法。
注释:
1.二氯亚砜是由羧酸制备酰氯最常用的氯化试剂,不仅价格便宜而且沸点低,生成的副产物均为挥发性气体,故所得酰氯产品易于纯化。
二氯亚砜遇水可分解为二氧化硫和氯化氢,因此所用仪器均需干燥;加热时不能用水浴。
反应用阿司匹林需在60℃干燥4h。
吡啶作为催化剂,用量不宜过多,否则影响产品的质量。
制得的酰氯不应久置。
2.扑炎痛制备采用Schotten-Baumann方法酯化,即乙酰水杨酰氯与对乙酰氨基酚钠缩合酯化。
由于扑热息痛酚羟基与苯环共轭,加之苯环上又有吸电子的乙酰胺基,因此酚羟基上电子云密度较低,亲核反应性较弱;成盐后酚羟基氧原子电子云密度增高,有利于亲核反应;此外,酚钠成酯,还可避免生成氯化氢,使生成的酯键水解。
思考题:
1.乙酰水杨酰氯的制备,操作上应注意哪些事项?
2.扑炎痛的制备,为什么采用先制备对乙酰胺基酚钠,再与乙酰水杨酰氯进行酯化,而不直接酯化?
3.通过本实验说明酯化反应在结构修饰上的意义。
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