动脉粥样硬化症的血管生物学进展及临床意义.docx

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动脉粥样硬化症的血管生物学进展及临床意义

动脉粥样硬化症的血管生物学进展及临床意义

动脉粥样硬化症的血管生物学进展及临床意义

青岛大学医学院附属医院作者：

陈清启　文章号：

W040204

关键词：

心血管疾病动脉粥样硬化血栓脂蛋白

心血管疾病是当今引起人类死亡的头号疾病杀手，动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）是其中最常见的一种血管病变，是基础和临床研究的焦点。

动脉粥样硬化是弥散的、多系统全身慢性炎症,不仅累及血管,还影响免疫、代谢系统。

人类对它的研究由最初的血脂变化逐步发展到管壁细胞学、免疫反应、代谢综合征等多个方面。

临床上,具有相同特点的斑块可能有不同的预后,这可能源于血液特性或者心肌在缺血或应激情况下是否易于发生致命性心律失常的个体差异。

因此,临床评价易损病人的易损负荷时，应全面评估动脉粥样硬化负荷、冠脉斑块易损性以及各种血液和心肌易损因子的综合风险，这有利于全面评估心血管病患者不良事件风险和制定个体化治疗方案。

相应的AS治疗靶点的研究也从脂质代谢过程发展到内皮保护、血栓形成、炎症、免疫、代谢等多领域的受体、生物大分子及关键酶等，这也是未来临床研究的重点方向。

本文就动脉粥样硬化症血管生物学进展及其临床意义进行介绍。

1 易损血液与动脉粥样硬化症

1.1 致动脉粥样硬化脂蛋白与动脉粥样硬化症 

高脂血症是动脉粥样硬化的主要危险因素。

脂蛋白是人体血浆中脂类的主要存在方式，其中低密度脂蛋白（LDL）被视为AS的主要危险因素。

LDL是参与动脉粥样硬化的细胞（如血管平滑肌细胞）的有效生长因子。

另外，LDL还调节参与动脉粥样硬化的各种生长因子和生长因子受体。

LDL通过血管内皮进入血管壁内，内皮下的LDL被修饰成氧化型LDL（oxidizedlowdensitylipoproteinox-LDL），氧化低密度脂蛋白是导致血管内皮损伤的主要原因,一方面可直接损伤内皮细胞表面,导致内皮细胞黏附能力增强，血液中的单核细胞易于黏附于内皮细胞表面，诱导血管内皮细胞及单核巨噬细胞表达黏附分子、趋化因子、促炎因子等，介导白细胞的滚动作用,将其定于内皮细胞表面。

另一方面,氧化低密度脂蛋白可与植物血凝素样氧化型低密度脂蛋白受体-1结合，后者在高血压、糖尿病及脂代谢紊乱时高度表达于血管壁。

植物血凝素样氧化型低密度脂蛋白受体-1摄取氧化低密度脂蛋白后，可以产生多种效应：

趋化单核细胞进入血管壁内促使其转化为巨噬细胞，后者在吞噬氧化低密度脂蛋白后，可以进一步转化为泡沫细胞；氧化型低密度脂蛋白也能直接损伤内皮细胞及泡沫细胞，引发溶酶体释放多种酶，进一步加速局部粥样斑块的形成。

临床上常见冠心病患者（尤其是中国人群）LDL-C水平正常，而TG水平升高，研究发现LDL亚组的颗粒大小同血浆TG水平呈显著负相关,体外模拟实验成功将大颗粒疏松的LDL在高TG条件下，经胆固醇转运蛋白（CTP）、胆蛋白脂酶（LPL）的作用，转化成为小颗粒致密LDL，故认为体内高TG可引起体内大颗粒LDL向小颗粒LDL转化。

大颗粒LDL又称为A型LDL，小颗粒致密型LDL又称为B型LDL。

A、B型LDL的氧化易感性不同，B型抗氧化性低，较A型易氧化。

LDL氧化程度（氧化型LDL/LDL）比值同LDL脂质组成（甘油三酯/胆固醇比值）相关，血浆氧化型LDL同小颗致密LDL氧化易感性相关，同小颗粒致密LDL蛋白浓度亦有相关趋势。

因此,认为冠心病患者体内存在的高水平氧化型ox-LDL主要来源于氧化的B型LDL。

LDL升高及氧化的B型LDL形成被认为是动脉粥样硬化发生发展的关键步骤，有研究进一步证实循环中的ox-LDL独立于其它因素与无症状的动脉粥样硬化进展相关。

另外，极低密度脂蛋白（VLDL）及乳糜微粒（CM）也与动脉粥样硬化关系密切。

二者的残体可转化为LDL而能被巨噬细胞摄取，沉积于粥样斑块内。

最近成人血脂防治指南指出：

TG升高是冠心病的独立危险因素，一些富含TG的脂蛋白（常称为脂蛋白残粒），有促动脉粥样硬化形成的作用。

大量研究证实在2型糖尿病患者中，发生冠心病（CAD）的严重程度与血浆中富含TG的颗粒数呈正相关。

循环中含APO-B的脂蛋白升高,如LDL和VLDL，已经被认为是引起动脉粥样硬化发生展的重要物质。

流行病学资料提示LDL-C水平每增加1%，冠状动脉事件的危险性增加2~3%。

药物干预试验证实，降低LDL-C的水平可以显著减少胆固醇血症患者心血管疾病的危险，甚至也能使LDL-C水平正常的患者获益。

有研究表明冠心病患者将LDL-C降得越低越好。

HMG-CoA还原酶是细胞内胆固醇合成早期过程的限速酶。

目前临床上普遍使用的他汀类药物就是通过抑制HMG-CoA还原酶活性，继而上调细胞表面LDL受体，加速血浆LDL的分解代谢，此外还可抑制极低密度脂蛋白（VLDL）合成，显著降低总胆固醇（TC）、LDL-C、载脂蛋白B，同时也降低TG水平和轻度升高HDL-C。

近二十年来临床研究证实他汀类是当前防治高胆固醇血症和AS的重要药物。

此外他汀类还可能具有抗炎、保护血管内皮功能等作用，这些可能与降低冠脉事件有关。

与此相似,AMP激活的蛋白激酶（AMPK）可以通过磷酸化修饰来降低HMG-CoA还原酶的活性，减少脂蛋白生成，降低LDL水平，显示出较好的抗动脉硬化作用。

AMPK还可以调节其他多种酶的活性、抑制细胞的异常增殖等，有望成为AS新的治疗靶点。

另外，关于酰基辅酶A:

胆固醇酰基转移酶（ACAT）与AS的研究也逐渐增多。

在ACAT中ACAT1功能复杂，它能将胞内过多的胆固醇转化为胆固醇酯，对细胞生存产生重要的意义，还可维持必要的游离胆固醇水平，以保证胞膜的正常功能。

而ACAT2只在肝细胞和肠上皮细胞中表达，作用相对单一，即酯化胆固醇。

进入肝细胞和肠上皮细胞的胆固醇被ACAT2酯化，装配入乳糜微粒，最终形成脂蛋白。

由于体内胆固醇代谢有多种旁路，抑制ACAT2则可以有效降低细胞内胆固醇酯的含量，而又不会影响动物的正常生理功能。

因此，选择性抑制ACAT2同时保留ACAT1以维持胞膜功能不失为降脂治疗的良好选择。

近年来，日益增加的研究已专注于低密度脂蛋白颗粒的不同成分，包括Ox-LDL、A型LDL、B型LDL，以及其它致动脉粥样硬化脂蛋白和载脂蛋白，如脂蛋白（a）、载脂蛋白B和所有含载脂蛋白B的脂蛋白如低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白和中间密度脂蛋白，它们均趋向于促进动脉粥样硬化。

对预后评估和临床干预的意义有待进一步明确。

1.2 高密度脂蛋白与动脉粥样硬化症 

高密度脂蛋白胆固醇低水平是心血管疾病的一个重要危险因子，而高密度脂蛋白胆固醇的抗AS作用机制包括：

①将泡沫细胞中的胆固醇带出来，转运给肝脏进行分解代谢，促进胆固醇的逆转运减少胆固醇在外周组织和血管沉积；②抑制LDL的氧化，参与氧化型LDL的逆向转运，降低氧化型LDL引起的损伤，从而减少泡沫细胞的形成；

③降低黏附分子和巨噬细胞趋化蛋白的活性，抑制单核细胞粘附和迁移到血管内膜，从而抑制慢性炎症;④刺激内皮细胞修复和增殖抑制生长因子诱导的血管平滑肌细胞的增生；⑤减少脂蛋白的停留；⑥抗炎、抗氧化和保护血管内皮功能。

流行病学资料发现HDL水平每升高15mg/dl，冠脉疾病的危险降低2~3%，低HDL水平与心血管疾病的相关性在老人和女性群体中表现更为显著。

虽然一些临床试验表明,提高高密度脂蛋白水平可降低心血管的危险，但在美国国家胆固醇教育计划指南中，并没有半高密度脂蛋白胆固醇作为治疗的主要目标，HDL还不能单独作为治疗靶点，因此仍需要进一步对其研究，然而在决定治疗策略时，高密度脂蛋白胆固醇仍应为确定患者危险因子的一部分。

1.3    血栓形成与动脉粥样硬化症 

AS与血栓形成之间存在复杂的相互关系。

血流动力学异常、内皮损伤、高血脂、炎症等因素激活血小板和凝血系统，诱导血栓，而血栓形成过程中血小板的活化、介质释放、血小板与血液和血管壁的作用又会促进AS的发展。

在动脉粥样斑块早期泡沫细胞和SMC中可以发现PPARs;

PPARs拮抗剂可通过抑制多种促进斑块发展和生长的促炎因子的激活来减小斑块的炎症反应，也可抑制黏附分子和细胞因子表达，还可通过降低纤维酶原活化因子抑制剂1和纤维蛋白素原的浓度，从而促进纤维蛋白溶解减小血栓形成能力。

这些体外研究表明PPARs拮抗剂具有诱导斑块复原和稳定所必需的潜在的多种效应。

最近研究表明抑郁也与AS的不稳定性有关，抑郁患者与多种促进斑块不稳定性的物质的释放有关，如IL-6、5-羟色胺和血小板球蛋白等。

三分之一的急性冠状动脉疾病患者，尤其是突发性冠状动脉疾病的死亡患者，并未发现富含脂质斑块的破裂，而仅有明显狭窄和纤维性斑块的表面溃烂。

这种病例的血栓形成可能依赖于一种全身性因素触发的高血栓形成状态，这种血液可以称作是“易损伤性血液”。

全身性因素包括增高的低密度脂蛋白胆固醇、吸烟、高脂血症、糖尿病等因素均与血液的血栓形成能力增加有关。

在临床领域，抗凝和溶栓疗法在AS的治疗方面有着广泛的使用。

动物实验发现，在apoE和LDLR小鼠体内，由食物引起的血栓形成能促进AS的进展。

也有报道关于纳米技术的抗血栓疗效以及对AS病理进程的抑制作用。

组织因子（TF）又称为促凝血酶原激酶，是凝血级联反应的关键起始因子，它与动脉硬化及多种心血管疾病的关系也倍受关注。

目前,以此为靶点的TF抑制剂—rTFPI已经出现,TF作为动脉硬化以及心血管系统疾病治疗的切入点也有相当诱人的前景。

1.4    高血糖、高血压、代谢综合征与动脉粥样硬化症 

高血糖也是AS的风险因子之一。

临床资料显示，糖尿病患者中3/4病例都有较高程度AS。

高血糖、脂代谢障碍、氧化应激和血管功能障碍共同出现并相互推动，构成了代谢异常患者的重要病理特征。

Saely等提供的一份最新的影像学研究也显示，糖耐量异常和糖尿病患者的AS发生率显著高于正常人群。

糖尿病患者由于高血糖促使生物大分子糖基化，形成糖基化终末产物（AGEs）。

AGEs可在细胞外发生交联，改变细胞外基质的结构，增加血管硬化的程度。

AGEs与其主要作用受体RAGEs结合后，激活多种信号转导过程，如NADPH氧化酶系统、P21RAS系统和丝裂原激活蛋白酶系统（MAPKs）等，促使核转录因子κB（NF-κB）表达，进而增加VCAM-1、细胞间黏附分子（ICAM-1）、E-选择素、组织因子、血栓调节素以及致炎症因子如IL-1α、IL-6、TNF-α等的基因表达。

此外，AGEs可使内皮型一氧化氮合酶（eNOS）转录RNA活性降低，缩减eNOS半衰期，交联的AGEs还使得eNOS丝氨酸残基磷酸化，从而降低eNOS活性，减少NO合成，加速动脉粥样硬化进展。

过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）因其与代谢异常及AS,

的密切关联而成为近年来研究的热点。

PPARβ/δ被认为是AS中调节泡沫细胞形成和巨噬细胞活化的潜在治疗靶点。

PPARγ在脂肪分化和血压调节中有重要作用。

PPAR在与AS和代谢综合征血管病变中发挥关键的调节作用，有可能成为代谢综合征和AS的潜在治疗靶点。

近年来对PPAR的研究逐渐从基础拓展到应用领域。

选择性激活PPAR可以抑制内皮细胞粘附分子的表达，降低AS和心血管病变的风险。

尽管

PPAR激动剂应用不当可能带来一定的副作用，但这类药物在糖尿病和AS治疗方面依然有着很好的潜力。

肥胖不仅与胰岛素抵抗、脂质代谢异常等因素有关，脂肪组织具有合成炎症因子，如TNF-α、IL-6的功能，因此肥胖也能够促进动脉粥样硬化的进展。

另外临床研究显示，吸烟能增加患者心血管疾病死亡率50%，心血管死亡的奉献于吸烟量直接相关，吸烟量与血栓形成、斑块不稳定及心律失常相关。

高血压患者血清高血管紧张素Ⅱ水平不仅能够诱导平滑肌细胞释放炎症因子，如IL-6、MCP-1等，也促使内皮细胞表达VCAM-1从而介导炎症效应，另外还能促使血管内皮细胞和平滑肌细胞产生更多的超氧化阴离子，从而与NO中和，降低内皮依赖的舒张功能。

2 血管壁生物学改变与动脉粥样硬化症

2.1 内皮细胞功能失调与动脉粥样硬化症 

内皮细胞具有重要血管保护作用，如舒张血管、抑制平滑肌细胞生长、抑制炎症反应,这些作用多数是由血管扩张剂NO来调节。

研究证据表明，内皮细胞功能失调是动脉粥样硬化症的早期标志，内皮失去完整性促成早期AS病变形成，而内皮细胞凋亡可能是内皮功能异常、动脉粥样硬化形成最重要的一步。

内皮功能受损后NO合成的减少可以使得内皮表面表达更多黏附分子和炎症因子，从而加速炎性细胞的聚集和致动脉粥样硬化作用的产生，在血管壁结构改变之前可通过血管造影和超声检测而发现。

周围成熟内皮细胞的迁移和增殖可发生内皮的重建，但是成熟内皮细胞是终末分化型细胞，增殖潜能低，替代损伤内皮的能力有限。

循环中的内皮祖细胞可能在死亡的内皮细胞部位形成细胞通路从而修复损伤的内皮，同时也可能是替代功能异常的内皮、修复AS损伤的细胞储备池。

内皮祖细胞存在于成体外周血中，含有与胚胎成血管细胞特性相似的源于骨髓的独特的细胞亚型，有增殖和分化为成熟内皮细胞的潜能。

随着年龄的增长，内皮祖细胞功能受损，血液中来源于骨髓的的内皮祖细胞逐渐耗竭，修复内皮损伤的能力下降，粥样斑块更容易形成，随意高龄者更容易患AS疾病。

人群研究发现，血管性疾病的发生与循环中内皮祖细胞数量的减少和功能减退相关，血液中内皮祖细胞数量的减少是AS危险性的一个标志。

许多致动脉粥样硬化的危险因子能引起内皮细胞功能失调,高胆固醇血症、高血压、糖尿病、吸烟等冠心病主要危险因子都能损伤血管内皮，如发现有多种危险因子并存，可预测内皮细胞功能失调。

已证实他汀类药物可改善患冠脉事件高危患者的内皮细胞功能而产生临床保护意义，其可能机制包括促进NO产生及其活化作用，降低氧化应激等。

2.2    血液流变学与动脉粥样硬化症 

血管中血液产生的剪切力和血液流动类型调节血管的许多自稳过程，如血管的重塑、心脏发育和动脉粥样硬化的形成。

动脉粥样硬化损伤在血管的高层流剪切流区不易发生，在低剪切力或受干扰区如血管分支处则易发生。

排列于血管中的内皮细胞可感知血管壁所受的不同机械压力。

近期的研究发现了一种机械传感复合物，它可以传递内皮细胞对血流剪切力的反应，提示有可能在动脉粥样硬化的早期阶段进行干预治疗。

剪切力诱导内皮细胞的一系列反应包括，活化细胞表面受体、激酶和转录因子如核因子-κB（NF–κB），以及血小板内皮细胞粘连分子-1（PECAM-1）的磷酸化。

在层流区，血管内皮细胞适应了该种血流后，由该刺激引起的内皮细胞的上述反应将下调。

相反，在受干扰血流条件下这些通道被持续活化，导致一些分子，如整合素细胞间粘附分子-1（ICAM-1）、血管细胞粘附分子-1（VCAMI-1）、E-选择素（E-selectin）和血小板衍生生长因子的表达，这些分子被激活后可活化NF-κB。

它们早于其他动脉粥样硬化标志物在易发生动脉粥样硬化的部位表达。

检测机械压力时需要依靠内皮细胞表达的三个蛋白分子PECAM-1、血管内皮细胞钙粘附蛋白和血管内皮生长因子受体-2

（VEGFR2）。

他们在将机械压力转换为生物化学信号时发挥着不同的作用：

PECAM-1直接传导机械压力；血管内皮细胞钙粘附蛋白起转换器作用；VEGFR2活化下游激酶磷酯酰肌醇-3-激酶（PI3K）。

在很多细胞中PI3K与整合素的活化相关。

PECAM-1缺陷小鼠在受扰血流下不能激活NF-κB和下游的炎性基因，表明了这一通道在体内的重要性。

这些新发现使得对动脉粥样硬化的认识更加清晰，解释了受扰血流刺激内皮细胞和诱发动脉粥样硬化形成的机制。

因为PECAM-1在层流的血管中是有益的，对一氧化氮的产生和血管舒张有贡献，所以不是很好的靶标。

然而阻断整合素通路可能为阻止血流引起的炎性反应提供新的策略。

2.3 细胞调亡与动脉粥样硬化症 

在AS形成之前存在内膜的损伤和功能障碍。

AS通常发生于血液湍流的区域,而且经常发生于动脉分叉部位。

这些部位更易发生内皮细胞的翻转和凋亡。

凋亡使未活化的血小板与内膜黏附增加。

因此，AS病灶的形成与内皮细胞凋亡增加有关。

在原发AS病灶和再狭窄病灶中都可以检测到SMC的凋亡。

凋亡可以降低纤维帽的强度,这是一种导致斑块破裂的因素。

P53可以通过下调促凋亡基因Bcl-2而影响凋亡。

2.5 细胞外基质与动脉粥样硬化症

 细胞外基质（ECM）重塑是动脉粥样硬化发生过程中的重要病理生理学过程，ECM重塑有赖于细胞外蛋白酶的活性，细胞外蛋白酶系复杂，多源性酶的超家族包括基质金属蛋白酶（MMPs）族、丝氨酸蛋白酶族（主要是t-PA/u-PA）、半胱氨酸蛋白酶族（主要是组织蛋白酶）

、天冬氨酸蛋白酶等。

基质金属蛋白酶（MMPs）是一个蛋白激酶家族,可以降解细胞外基质成分,对于基质的重构,炎症细胞的浸润,斑块的破裂以及AS的形成是必需的。

另外MMPs具有生长因子特点,可以影响细胞凋亡、蛋白合成和基质沉积。

血管壁上的所有细胞都可以合成MMPs,其表达在3个水平上受调节:

即转录、酶原的活化以及抑制物的抑制作用。

一些细胞因子和生长因子,如TNF-α、IL-1、PDGF和bFGF,可以促进MMPs的表达,而IL-4、IL-10、INF-γ则抑制MMPs的表达。

炎性细胞因子IL-1β、INF-γ可以促使单核源性巨噬细胞、VSMCs、内皮细胞对细胞外蛋白酶的分泌与表达增加,从而增加对细胞外弹性蛋白与胶原的降解,易于平滑肌细胞迁移、增殖,

提示细胞外蛋白酶在血管重塑与动脉硬化斑形成中的重要作用。

经皮冠状动脉介入干预术（PCI）后发生再狭窄，其病理生理机制就是血管平滑肌细胞由中膜迁移至内膜并过度增殖,血管负性重塑,同时促使AS的形成和发展。

3 炎症与动脉粥样硬化症

3.1 动脉粥样硬化是一种慢性炎症 

AS是血管内皮损伤导致的过度炎症反应性血管疾病的理论自1999年以来倍受重视。

AS是血管壁的慢性炎症，是对血管壁损害的反应和修复过程。

在AS早期阶段，多种刺激因素诱发动脉壁脂质聚集部位的炎症反应，引起细胞粘附，生成脂质斑块，引起平滑肌增殖、迁移，炎症还影响脂质代谢。

研究已经证明，由单核细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞在损伤发展过程中的相互作用以及动脉固有的内皮细胞和平滑肌细胞组成了复杂的AS的发病途径。

高胆固醇血症、高血压、糖尿病、吸烟等冠心病主要危险因子损伤血管内皮后，LDL进入并积聚于内皮下被氧化为氧化LDL。

氧化LDL分子与细胞的受体结合后可激活基因表达，生成许多促进炎症的细胞因子。

单核细胞在巨噬细胞集落刺激因子作用下分化成巨噬细胞。

单核/巨噬细胞及T淋巴细胞是主要炎症细胞，此阶段是急性炎症阶段。

已经证明MCP-1可促使进入血管壁的单核细胞转变为巨噬细胞，吞噬大量修饰的脂蛋白，形成泡沫细胞。

活化的白细胞和血管壁本身的细胞还可以释放多种生长因子，促进血管平滑肌细胞的增生和向内膜下迁移，最终形成AS病变。

核因子可调控动脉粥样硬化斑块炎症反应中的单核细胞趋化因子的转录表达。

当oxLDL、机械损伤、免疫损伤、高半胱氨酸和病毒刺激因素持续存在时，这些炎症反应会刺激平滑肌细胞进入内膜，进入内膜的平滑肌细胞从收缩型转为分泌型，分泌胶原和其它活性分子。

致使损伤部位增厚，血管重塑。

当刺激持续存在时，进入损伤部位的单核细胞、T细胞和平滑肌细胞进一步增多，分泌的成分更加复杂，斑块体积增大，向管腔突出影响血流。

大的不稳定的斑块可出血、坏死、脱落，引发急性心血管事件。

炎症进程标志物，如C反应蛋白可用于预测冠心病增加的危险，粘附分子如（ICAM-1,VCAM-1,选择素）、炎性介质如（MCP-1M-CSF,TNF-α,IL,IFN-γ）、酶（如MMP）和一些活性分子如（CRP,ET-1,PAI-1）成为AS疾病较为敏感的检测指标，对诊断、预后判断有很大价值。

研究证明，斑块易损性与炎症密切相关。

炎症反应能加速斑块纤维帽降解，使斑块的易损性增加。

新近研究发现，抑制炎症反应也可能是他汀类药物抗AS的作用途径之一，因为此类药物不但能降脂，还可以抑制粘附分子及纤溶酶原激活物抑制物1（PAI-1）的表达。

实验室可监测早期粥样斑块区释放出来的几种标记物，如脂质或蛋白氧化产物或动脉粥样硬化特异的粘附因子，但这些标记物的测定目前还未建议用于日常的临床病人。

3.2 病原体感染与动脉粥样硬化症

自1979年，Minick等发现marek病毒感染鸡后，可诱发其产生与人类相似的AS，自此，学者们开始致力于研究病原体与AS的关系。

大量的血清流行病学、组织病理学、体外细胞培养的证据和动物模型的研究提示肺炎衣原体（CPN）感染与AS和冠心病密切相关，动物实验表明分枝杆菌的蛋白可导致实验动物的AS，一些标志物像CRP、IL6在结核时均会升高。

另外，大量证据支持流感病毒在AS及其并发症中起着重要的作用。

感染致AS的机制可能有以下几方面：

①平滑肌细胞聚集、增生及移行。

②抑制细胞调亡，导致细胞聚集增生，加剧再狭窄及AS。

③促进脂质聚集。

④导致内皮功能失调。

⑤致病原移入血管壁并处于潜伏状态，产生顿挫感染或低水平复制及致AS作用。

⑥介导免疫反应。

⑦介导炎症反应。

另外与同时感染致病原的种数也有关。

越来越多的资料支持感染促进AS发展和斑块不稳定。

然而,目前仍不能确定感染在AS的发生发展过程中起何种作用以及确切的作用机制。

如果证明感染确实起至关重要的作用，预防及治疗AS的方案将发生重大变革。

4 细胞、体液因子与动脉粥样硬化症

4.1 免疫调节与动脉粥样硬化症 

最近研究表明，细胞免疫和体液免疫在AS损伤中起着关键的作用，包括巨噬细胞、CD4+和CD8+细胞、TCRalphabeta（+）T

细胞、树突状细胞及自身抗原（如HSP60/65）和ox-LDL。

由于AS与免疫系统的特殊关联，从免疫调节的角度切入治疗有着重要的研究价值。

树突状细胞和巨噬细胞具有识别受体的抗体库，当受体和配体结合后，细胞被活化或吞噬PMPS颗粒后，诱导炎症反应，多种刺激能活化巨噬细胞并影响一些基因如CD36、ABCA1,后者能影响巨噬细胞的炎性反应及致AS作用。

而LOX-1受体、Rho激酶、AMPK等则因为其治疗潜力而倍受关注。

AS 损伤处的大多数T细胞是CD4+T，当缺乏TCPalphabeta（+）淋巴细胞时，可降低动脉早期和晚期的粥样硬化。

CD8+T细胞的对AS作用至今仍不清楚。

T淋巴细胞受体介导T淋巴细胞的浸润，有学者认为对其施行阻断能有效减缓AS的进程。

用免疫抑制剂抑制T淋巴细胞增殖、细胞粘附分子表达及单核/巨噬细胞的活性，可以减少AS兔模型体内泡沫细胞生成量，降低巨噬细胞数量，缩小动脉斑块面积，同时降低斑块中胆固醇的浓度和血小板的聚集。

Taleb等发现在小鼠体内敲除瘦素（leptin）受体能降低T细胞免疫反应，减少动脉斑块的进展。

Caligiuri等则观察到磷酯酰胆碱（PC）对apoE基因敲除小鼠的抗AS效果，这种作用与PC对体液免疫的抑制相关。

热休克蛋白（HSPs）在细胞受刺激（感染、炎症、氧化物）时大量合成，血管壁易受多种因素影响而诱发HSPs表达，这些因素包括高胆固醇血症、高同型半胱氨酸水平、细胞因子、自由基、吸烟的循环产物、机械压力增高如高血压等。

HSPs的过度表达使其存在于细胞表面，引起自身免疫反应从而促进AS发展。

研究发现AS组织中内皮细胞、巨噬细胞和平滑肌细胞的人类HSP60表达增强，而且人类HSP60抗体滴度与冠心病的发生发展相关。

Ox-LDL 可以有效刺激机体免疫系统产生特异抗体。

血循环中的抗ox-LDL抗体又可与内皮下蓄积的ox-LDL形成免疫复合物，并以不溶性较大聚合物形式存在局部。

实际上,血液循环中的ox-LDL相对过剩，更容易形成可溶性免疫复合物，后者可减慢巨噬细胞内组织蛋白酶对ox-LDL降解速率，造成ox-LDL在细胞内大量沉积。

同时也使巨噬细胞表