医学免疫学教案第09章固有免疫的组成细胞.docx
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医学免疫学教案第09章固有免疫的组成细胞
一、题目
第九章固有免疫的组成细胞
二、对象
2006级本科
三、课时目标与
课时分配
1、基本概念和非特异性免疫的主要特点(10min)
2、NK细胞的表面标志,活化杀伤作用及其生物学功能(10min)
3、巨噬细胞在抗感染作用(20min)
共计(40min)
四、授课重点
NK细胞的表面标志,活化杀伤作用及其生物学功能
五、授课难点
NK细胞ADCC效应
六、授课形式
大班理论课
七、授课方法与
课前准备
启发示教学与讲授相结合,课堂讨论与提问相结合。
收集相关文献、材料,制作PPT。
八、参考书
《医学免疫学》第三版,陈慰峰主编。
《细胞和分子免疫学》金伯泉
《医学免疫学》龚非力
九、思考题
非特异生免疫和特异性免疫的主要特点有哪些?
十、教研室审查意见
同意使用
主任签字
新乡医学院医学免疫学教研室2007年10月15日
基本内容
教学手段和教学组织
第九章非特异性免疫的组成细胞
一、要点
1.掌握非特异性免疫和特异性免疫的主要特点
2.掌握NK细胞的表面标志,活化杀伤作用及其生物学功能
3.掌握巨噬细胞在抗感染作用
二.基本概念
1.特异性免疫亦称固有免疫,是生物体在长期种系发育和进化过程中逐渐形成的一系列防卫机制。非特异性免疫在个体出生时就具备,可对外来病原体迅速应答,产生非特异抗感染免疫作用,同时在特异性免疫应答过程中也起重要作用。
2.特异性免疫是在非特异性免疫基础上建立的,该种免疫是个体在生命过程中接受抗原性异物刺激后主动产生或接受免疫球蛋白分子(抗体)后被动获得的,具有特异的针对性,又称适应性或获得性免疫。
3.M细胞是散布于肠道或粘膜上皮细胞之间的一种特化的抗原转运细胞。M细胞不表达MHC—Ⅱ类分子,胞质内溶酶体很少,病原体等抗原物质能以吞饮泡的形式被转运至胞质内,可在未经降解情况下,穿过M细胞进入粘膜下结缔组织,被位于该处的巨噬细胞摄取,将抗原携带至派氏集合淋巴结,引起免疫应答。
4.自然杀伤细胞(NK)主要分布于外周血和脾脏,不表达特异性抗原受体,表面标志为CD3-、CD56+、CD16+(FcrRIII)的内含大型嗜天青颗粒的淋巴细胞。NK细胞具有抗感染的抗肿瘤作用,可直接杀伤肿瘤和病毒感染的靶细胞,也可通过ADCC效应对上述靶细胞产生定向非特异性杀伤作用。此外NK细胞还可通过释放IFN—γ、TNF—α和GM—CSF等细胞因子,对机体产生免疫作用。
5.NK细胞ADCC效应NK细胞表面可表达低亲和性lgGFc受体(CD16、FcrRIII),当lgG抗体与靶细胞表面相应表位特异性结合后,可通过其Fc段与NK细胞表面FcrRIII结合,而使NK细胞对上述IgG抗体结合的靶细胞产生定向非特异性杀伤作用,此即抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)。目前已知除NK细胞外,某些吞噬细胞也可产生ADCC效应。
三、问答题与提示
(一)非特异生免疫和特异性免疫的主要特点
非特异性免疫特异性免疫
固有免疫、先天性免疫适应性或获得性免疫
细胞组成粘膜和上皮细胞、吞噬细胞、T细胞、B细胞、抗原提呈细胞、NK细胞
第一节吞噬细胞
一、特点
1.有较强的粘附玻璃或塑料表面的特性
2.有多种受体。巨噬细胞表面有较多的MHCⅠ类分子和Ⅱ类分子。
3.分泌多种酶及分泌产物如溶酶体酶、细胞因子、补体成分和反应氧中间产物等
二、功能
1.吞噬和杀伤作用可吞噬较大的病原微生物和衰老损伤细胞(抗体和补体的调理作用、ADCC作用)。激活的Mφ可产生多种细胞因子等活性产物,参与调节和炎症反应。
2.抗原递呈作用
吞噬、摄取降解
Mφ抗原性异物形成多肽-MHCⅡ类分子复合体移到细胞表面被T细胞识别并结合
Mφ捕获抗原并滞留在细胞表面被B细胞识别
(籍补体受体和Fc受体)
3.杀伤肿瘤细胞
(1)分泌细胞因子(TNF-α、NO)、反应氧中间产物及蛋白水解酶等
(2)ADCC效应
(3)激活T细胞产生细胞因子等活化巨噬细胞协同杀伤肿瘤细胞。
(4)调节免疫应答双向调节作用
(5)介导炎症反应溶酶体酶外漏、分泌炎症介质
第二节树突状细胞
树突状细胞(dendriticcells,Dcells)简称D细胞
概念:
因其细胞膜向外伸出形成许多很长的树突状突起而命名。
具有一些相对特征性表面标志,
抗原提呈能力最强,
能激活初始T细胞,适应性免疫应答的始动者。
一、D细胞的来源和膜表面分子
1.起源于造血干细胞,多数由髓样干细胞分化而来,有些来源于淋巴干细胞。故可分为髓系DC、淋巴系DC和淋巴结的滤泡D细胞(FDC)。见图
2.表面可表达丰富的MHCⅡ类分子及Ⅰ类分子、B7-1和B7-2、CD40、CD1以及粘附分子等。CD1a、CD11、CD83分子可作为人D细胞特异性标志。
3.也分泌IL-1、IL-6、IL-12、TNF-α、IFN-α及趋化性细胞因子等,参与激发免疫应答和免疫调节。
二、D细胞亚群
根据参与免疫应答功能方面的特征,D细胞可分为两类。
1.并指状D细胞(IDC)递呈抗原给T细胞
[1]郎格罕斯细胞(L细胞)属未成熟的D细胞
分布在皮肤表皮层和粘膜组织的上皮层,有利于捕获从皮肤途径进入的抗原。即摄取和处理抗原能力强,但没有递呈抗原给T细胞的能力。
[2]隐蔽细胞迁移期D细胞
存在于淋巴液和输入淋巴管。携带抗原的运载形式。
[3]外周血D细胞D细胞的迁移形式
[4]间质D细胞属不成熟的D细胞
分布在各非淋巴器官间质中的D细胞和来自血液的D细胞
在迁移过程中,D细胞逐渐成熟,摄取和处理抗原的能力逐渐降低,而递呈抗原的能力逐渐增强。
[5]并指状D细胞成熟的D细胞
分布在淋巴结深皮质区的T细胞富含区
是将抗原多肽-MHC分子复合体递呈给T细胞有效方式。在激发童贞T细胞的初次免疫应答中起关键作用。
2.胸腺D细胞参与胸腺对T细胞的阴性选择过程
3.滤泡D细胞(FDC)提供抗原给B细胞
存在于B细胞富含区,能将抗原滞留于该细胞表面长达数周、数月,甚至数年,有利于周围B细胞对这些抗原的识别和结合及B细胞的活化。
FDC与记忆性B细胞的产生有关,也是能迅速有效产生抗体再次反应的主要因素。
三、D细胞的生物学功能
1.对T细胞递呈抗原
将抗原肽-Ⅱ类分子复合体递呈给初始T细胞
通过其表面的CD1分子递呈脂类抗原给NKT细胞
2.对B细胞提供抗原
以完整的抗原分子提供给B细胞的BCR识别和结合。
3.诱导免疫耐受
4.调节免疫应答和诱导T细胞亚群的分化
第三节NK细胞
70年代初NCI的研究人员在研究T细胞对靶细胞的特异杀伤时发现正常对照小鼠的脾细胞可以象免疫小鼠的脾细胞一样杀伤某些肿瘤细胞,继而发现正常人外周血淋巴细胞也可以天然杀伤某些癌细胞。这些细胞的杀伤功能不需要预先免疫或致敏,故取名为天然杀伤细胞(NKCells)。NK细胞的发现引起了世界轰动,学者们进而提出了机体的InnateImmunity的主要承担者为NK细胞,并发现了NK细胞不仅对癌细胞,对病毒,胞内寄生菌和老化变异细胞都具有极强的清除能力。
自然杀伤细胞(左边)正在破坏癌细胞
本图取材自Dr.Thornthworkedin1972fortheimageoftheNaturalKillerCellkillingacancercell.'
在所有的免疫系统的防御功能中,自然杀伤细胞是最积极的士兵,他们是我们对抗内在的细胞突变和外来的病毒感染(例如SARS或西尼罗河病毒)的最前线。他们是一种不具有免疫记忆的淋巴细胞,他们是我们免疫系统与生据来的一部分。
自然杀伤细胞不会盲目的猎杀细胞,正常的细胞会显示一个“标示”这个“标示”会让自然杀伤细胞放过好细胞。当自然杀伤细胞遇到一个不会显示“标示”的坏细胞时,就会展开他的攻击;自然杀伤细胞会对目标细胞(坏细胞)爆发出一种致命的化学成分以穿透细胞壁,让液体流出或流入,终致坏细胞爆裂死亡。
功能、活动和激活:
自然杀伤(NK)细胞在1970's年代被发现,他们是一种毒素细胞(cytotcxiccells)的大粒状淋巴细胞(lymphocytes)。被称为“自然”杀手,是因为他们不像毒素细胞(cytotcxiccells)T细胞一样,不需要确认特定之抗原就会主动出击。他们能够主动出击杀死肿瘤或者被病毒感染的坏细胞。在几个免疫力失衡的疾病中,包括:
艾滋病,自然杀伤细胞的功能是反常的。自然杀伤细胞也可以用分泌淋巴因子(lymphokines)来调节免疫能力。
自然杀伤细胞形成人类大约15%的白血球细胞。他们另有一项特殊的功能,就是专门负责杀死被感染的坏细胞和癌细胞。
最近的研究发现,自然杀伤细胞投入若干的影响中,包括免疫系统的调节的和发展的活动。研究确认,自然杀伤细胞的活动如果过低,会造成若干自体免疫系统的疾病;例如:
慢性疲劳症候群(chronicfatiguesyndromeCFS)、病毒感染的疾病和癌细胞的成形。
NK细胞脚色扮演:
自然杀伤细胞对于我们健康的重要性,就好像脑对于我们人体功能的重要性一样重要。如果我们的脑不存在和活动,我们就不能继续“生存”。如果我们的免疫系统没有武装和工作良好,我们也无法继续“生存”的很长久。自然杀伤细胞对于免疫系统的活动,就好像脑对于我们身体的活动一样重要。
激活自然杀伤细胞可以生产许多不同种类的细胞因子(cytokines),包括干扰素(interferons)、白介素(interleukins)、肿瘤坏疽原素(TNF)、造血细胞成长原素和其它的成长原素。同时有很多证据显示,自然杀伤细胞在免疫系统与神经内分泌(neuroendocrine)轴心的相互作用中扮演重要脚色。
NK细胞的活动:
自然杀伤细胞的活动和自然杀伤细胞的计数是不相同的。自然杀伤细胞也许显示有足够数量存在,但是除非使他们激活,否则他们的工作效率是严重不足的。降低自然杀伤细胞的活动力与许多疾病的发展和行进是绝对可以连接起来的。根据疾病控制的中心(CenterofDiseaseControl)报告显示,所有的疾病都呈现出自然杀伤细胞的活动力明显不足。自然杀伤细胞的功能已经可以确定是疾病的“生物标识器”,他们同时是我们健康的重要指标。
下面的叙述是可以被确认的;“如果人们在患有疾病时,无论是慢性的、闲发性的或是急性的,自然杀伤细胞的活动力都是在水平以下的。让自然杀伤细胞恢复到高水平的活动力,是最好的痊愈方法。”
自然杀伤细胞活动力的降低是从某些类型的压力开始。当身体不能充分地适应环境时,随之而来的就是身体功能的妥协下降。我们的压力来自先天失调、睡眠不足、工作过度、感情不顺遂、缺少运动、营养不足、暴露在病菌毒素之下,....等等。
过度的压力下,人体在生理上会产生有害的改变,尤其是免疫系统。研究证据显示,自然杀伤细胞的活动力与感情压力之间有一定的互动关系。无法处理压力问题的人和行为举止失控的人,也有自然杀伤细胞活动力不足的问题。
因为临时性压力所产生的,急性的自然杀伤细胞活动降低,可藉由消除压力因素而回升,例如,如果我们太疲劳和营养不良时,我们只要好好的休息几天吃一些恰当的食物就可以痊愈。然而,当我们变得连续不断地耗弱免疫系统时,我们就会开始产生重复性的困扰,而这样的问题终将导致严重或者慢性的疾病。
自然杀伤细胞的活动力降低,如果是因为压力的原因所造成,那么它可能因为长期的压力变成长期的活动力过低。医学研究显示,维持自然杀伤细胞活动力正常,是维持身体健康的最根本方法。有一个弥补外在压力影响的方法就是恢复自然杀伤细胞的正常功能。
“活动力不足的自然杀伤细胞存在于所有的疾病中。只要他的自然杀伤细胞活动力不足,任何人都会是产染病的最佳候选人。LewisL.LanierDNAXResearch。
免疫调节:
当免疫系统完全被击溃时,所有的讯息管道(communicationpathways)都会受到波及而遭殃;而且持续被连累,直到免疫系统被重新建立。如果没有恢复(这些)讯息管道的网络,那么,免疫系统就很难再恢复到完整防御能力。
免疫系统中的沟通,透过细胞激素(cytokine)的机制来完成。必须激活某些讯息传递分子(messangermolecules)来强化沟通的功能,因为强而有力的沟通能力是达成免疫系统可靠性的必然工作。
有一些自然和合成的物质可以刺激自然杀伤细胞的活动力。然而,使用调节的方法,比使用刺激的方法能让免疫系统的反应更有效的达成任务。
刺激自然杀伤细胞活动力相对于免疫调节产生的自然杀伤细胞活动力,有三个主要区别:
*
刺激作用在初期可以提升自然杀伤细胞的活动力,但是在短时间内刺激作用将降低,并且自然杀伤细胞活动力将回到基准线或以下。
*
刺激作用对于帮助免疫系统是有限制的,而且不是全方位的。
*
刺激作用对整体的健康的帮助是有限的。
相反地,利用身体本身调节的能力来调节免疫系统,将依据身体的需要而调节,它可以提升免疫能力或调降过强的免疫力,并不会局限于免疫响应的某一个范围,而是包括所有的的免疫响应。
TransferFactor是萃取自纯天然无污染的牛初乳和鸡蛋黄中的神秘分子,所有的动物均借由TransferFactor传递免疫讯息给下一代以,确保他们子女身体的健康和拥有一个健全的免疫系统。NK细胞(naturalkillercell,自然杀伤细胞)是与T、B细胞并列的第三类群淋巴细胞。NK细胞数量较少,在外周血中约占淋巴细胞总数的15%,在脾内约有3%~4%,也可出现在肺脏、肝脏和肠粘膜,但在胸腺、淋巴结和胸导管中罕见。
NK细胞较大,含有胞浆颗粒,故称大颗粒淋巴细胞。NK细胞可非特异直接杀伤靶细胞,这种天然杀伤活性既不需要预先由抗原致敏,也不需要抗体参与,且无MHC限制。
NK细胞杀伤的靶细胞主要是肿瘤细胞、病毒感染细胞、较大的病原体(如真菌和寄生虫)、同种异体移植的器官、组织等。
NK细胞表面受体(NKR)可以识别被病毒感染的细胞表面表达的多糖分子。NK细胞的杀伤效应是由其活化后释放出的毒性分子介导,如穿孔素、颗粒酶和TNFα(肿瘤坏死因子)等。
第四节NKT细胞
NKT细胞(naturalkillertcell,自然杀伤t细胞)是在鼠和人中发现的独特的t细胞群。它们除了表
达T细胞的标志外,也能表达NK细胞的一些标志。NKT细胞的活化具有CD1限制性。它们通过产生细胞
因子IL4/IFNγ的作用而成为先天性免疫和获得性免疫中发挥关键作用的一类调节性细胞,且为抗感染的
第一线防御功能的一部分。本文拟就有关方面作一综述。关NKT细胞是明显区别于传统T细胞、B细胞和NK细胞的另一种淋巴细胞群〔1〕。它们最早是由OhtekiT等提出来的。近几年在其发生、特性、分布、活化及与疾病的关系的研究有了很大进展。
NKT细胞的发生胸腺中T细胞分化有两条途径,即产生传统T细胞的主要途径及产生表面带有中等密度TCRCD3复合物的原始T细胞的替代途径。NKT细胞通过替代性胸腺内途径产生且不经过双阳性CD4+CD8+阶段,这种细胞分化途径的主要路线或许为:
CD3CD4-CD8-→CD3-CD4低→CD3中等CD4低,而T细胞分化的主要途径通过双阳性CD4+CD8+途径产生单阳性的CD4+、CD8+T细胞。NKT细胞的Vα14Jα281链的基因重排对NKT细胞的发生很关键,且这种基因重排是缘于随意的基因重排。近来发现,NKTαβ细胞的发生绝对性依赖前TCRα,而为数很多的Tαβ细胞在缺乏前TCRα的情况下也能发生。而且检测前TCRα缺乏鼠发现NKTαβ细胞在所有器官均缺乏(胸腺、肝、脾、骨髓),说明胸腺外NKT细胞的发生也依赖于功能性前TCRα的表达。由于NKTαβ细胞与传统Tαβ细胞一样在发生上都可能伴随任意的基因重排、前TCRα的表达及配体依赖性阳性选择,因此有一种倾向认为大部分NKTαβ细胞的配体CD1d导致NKTαβ细胞的分化,而且这种分化来源于NKTαβ和Tαβ细胞的共同前体;另一方面,NKTαβ和Tαβ细胞被不同胸腺小叶阳性选择,而且前TCRα对于NKTαβ细胞的发生是必需的,对于Tαβ细胞的发生却不需要。NKT细胞具有的特征性IL2Rβ链(IL2受体β链)的表达或许对它们的发生也是必需的,正如缺乏TCRαβ和TCRγδ肠上皮淋巴细胞的鼠缺乏IL2Rβ链也缺乏NK及NKT细胞〔4〕。NKT细胞可由于αGalCer(αgalactosylceramide)和IL2的存在而迅速地在人外周血淋巴细胞中扩增。在缺乏粘附分子LFA1的鼠还观察到肝NKT细胞的显著性下降,而在其他淋巴器官中正常,说明LFA1对肝NKT细胞的发生是必需的。
NKT细胞与疾病NK11+T细胞通过IL4的分泌抑制GVHD的发生。同种基因GVHD〔14〕是临床骨髓移植广泛使用的一个主要障碍。急性GVHD是由供者T细胞介导的,这些T细胞表达α/β+TCR来识别MHC分子及相关肽。通过给予严格排除T细胞的骨髓移植引起的宿主的GVHD的频率和严重程度显著下降证明了供者T细胞的重要作用。骨髓T细胞的组成不同于外周血的,骨髓T细胞包括不寻常的大量的NK11+T细胞及CD4-CD8-T细胞。据报道NK11+T细胞能改善自身免疫病,CD4-CD8-T细胞能改善GVHD,而几乎所有的CD4-CD8-骨髓T细胞为NK11+T细胞。血和骨髓中分类的NK11-CD4+和CD8+细胞引起急性致死性GVHD,而NK11+T细胞能抑制GVHD。NK11+T细胞的抑制活动依赖于它们分泌的IL4,正如与野生型鼠相比从IL4-/-鼠得到的NK11+T细胞不能改善甚至于加重GVHD。近来有证据说明NK11+α/β+T细胞或许是T细胞依赖性自身免疫病的负调节剂,故可能骨髓NK11+T细胞群也是类似为GVHD的负调节剂,而NK11+T细胞分泌的IFNγ,当不被IL4的分泌所对抗时,能加速而非阻碍GVHD,这或许要归于特殊的动力学及细胞分泌IFNγ的特殊部位。
NKT细胞通过IL4/IFNγ的分泌在感染过程中发挥作用。近来有报道,在毒性缺乏的霍乱沙门氏菌感染〔15〕的棕色鼠中,腹膜腔中的NK11+αβT细胞通过IL4的产生负性调节Th1细胞的生成。作为对细菌或细菌的成分如细菌脂多糖的感染的应答,单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞产生了IL12。野生型鼠的NK11+αβT细胞主要在沙门氏菌感染初期产生IL4,当与抗IL4单克隆抗体发生中和作用而促进IL12的产生时,这个过程中伴随着IFNγ产生的增多。缺乏TCRβ的鼠感染沙门氏菌后IL12产生的异常增加可被NK11+T细胞转换所抑制。
NKT细胞的功能障碍与糖尿病的发生有关。在TCR受刺激后,NKT细胞分泌的IFNγ较IL4多,表明它们在外周的功能或许与它们分泌IFNγ的表型及细胞毒性特性有关而非IL4的分泌。我们发现在NOD小鼠(NonobeseDiabeticMouse)体内NKT细胞免疫调节功能的缺乏与在TCR参与及IL12刺激下向分泌IFNγ的表型的增生与分化的显著性缺乏有关,这种功能性缺乏也许最终将导致对免疫应答的不充分的反向调节引起的自身免疫。对IL12应答的增生及IFNγ分泌的显著性缺乏使NOD小鼠的NKT细胞不能向Th1细胞因子分泌表型分化,而向Th2分化的NKT细胞不是反向调节而是恶化了胰岛素依赖性糖尿病。外周NKT细胞的功能性而非数量性缺乏促使它们不能介导对抗胰岛素依赖性糖尿病的免疫保护。但也有实验证明,大剂量链霉素引起鼠糖尿病的模型中,胸腺和脾的NKT细胞水平正常,但在抗TCR抗体刺激下与正常的鼠相比,分泌IL4的能力大大下降,反之,IFNγ的分泌正常。NKT细胞也在胸腺萎缩恢复后产生。我们知道某些自身免疫病的产生缘于严重的应激后,如引起感染及身体和精神的应激,有时伴随急性胸腺萎缩〔2〕。当宿主从某种约束中解放出来时,即可发生胸腺萎缩的恢复。通过注射10mg氢化可的松和使用65Gy的射线在鼠内产生急性胸腺萎缩。发现胸腺萎缩恢复时(3~14天),CD3中CD4低NK11+T细胞通过替代性胸腺内分化途径产生。更重要的是,这类细胞能最终介导针对同源胸腺细胞的同种细胞毒性。
思考题
1.简述巨噬细胞对病原微生物的识别和杀伤作用?
2.简述DC的分类和主要生物学作用。
3.简述自然杀伤细胞对于我们健康的重要性。
简述基本要求
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