第五章中药制剂工艺研模板.docx
- 文档编号:30638039
- 上传时间:2023-08-18
- 格式:DOCX
- 页数:26
- 大小:32.95KB
第五章中药制剂工艺研模板.docx
《第五章中药制剂工艺研模板.docx》由会员分享,可在线阅读,更多相关《第五章中药制剂工艺研模板.docx(26页珍藏版)》请在冰豆网上搜索。
第五章中药制剂工艺研模板
第五章中药制剂工艺研究
第一节概述
第二节剂型筛选
第三节工艺路线的选择
第四节工艺条件的筛选
第五节中试
第一节概述
一、制剂研究的重要性
二、制剂研究的内容和程序
三、制剂研究的要求
一、制剂研究的重要性
(一)制剂是联结中医和中药的桥梁
1、配伍组方
2、炮制加工
3、制剂加工
(二)制剂研究是中药新药研究的基础和目的
(三)制剂研究是名、优、特、新产品的来源
(四)制剂研究是中成药行业产生社会效益和经济效益的保证
二、制剂研究的内容和程序
处方筛选
二、制剂研究的内容和程序
包装选择
三、制剂研究的要求
1、有浓厚的中医药特色
2、具有时代特色
研究手段和结果应具有时代特色
3、有明显的社会效益和经济效益
第二节剂型筛选
一、剂型与药物的疗效关系
(一)剂型对中药制剂稳定性的影响
药物剂型不同,其稳定性有显著的差异,因此不同剂型其稳定性考核项目不同,考核时间长短也不同。
⏹注射剂/胶囊剂/合剂等---1.5年
⏹片剂/胶剂---2年
⏹乳剂/颗粒剂/混悬剂等-1年
(二)剂型对中药制剂有效成分的溶
出和吸收的影响
1.不同剂型物质结构不同、载药形式不同、释药方式与速度也不同,它们在体内的转运过程及其血药浓度与时间关系明显不同。
2.剂型不同,给药后药物溶出、吸收不同。
则各自的起效时间、达峰时间、作用强度也随之各异。
给药途径
剂型
⏹同种药物的几种剂型血药浓度比较图
二、剂型选择的原则和依据
应充分发挥各种剂型的特点,尽可能选用新剂型,以达到疗效高、剂量小、毒副作用小,储运、携带、使用方便的目的。
¡°三小、三效、五方便¡±
(一)根据医疗防治的需要
⏹新制剂的研究应紧紧围绕临床需要,科学地、客观地选择剂型。
(二)根据药物及有效成分的性质
⏹药物有效成分的性质不同,在体内运转及吸收、分布、代谢情况亦不同。
⏹制剂的剂型对复方制剂稳定性、溶解性、体内运转过程及吸收、代谢、分布、排泄有直接的影响。
必须根据不同处方药物的有效成分的性质选择适宜的剂型。
⏹如:
雷丸
(三)根据处方规定的日服剂量
一、五类药物是提取的有效成分或部位群,体积小,便于成型。
而六-八类新药,目前广泛采用水醇法提取,浸膏收率可达20~25%,经高速离心或醇沉也在15%以上,特殊处理可达10%以下,所以应根据处方日服剂量,选择适宜的剂型。
(四)根据工厂技术水平和生产条件
⏹药物剂型不同,所采用的工艺路线及条件、所用的设备和所处生产环境皆不同,因此,一定要根据自身的设备条件来选择剂型。
⏹如颗粒剂的生产须解决两个关键问题:
提取、分离、浓缩的问题
干燥问题
试问注射剂的生产须解决哪些关键问题?
实例
⏹实例:
复方白降丹胶囊(六类)
⏹处方:
Hgcl2与其他药物
⏹功能主治:
主治宫颈糜烂。
⏹剂型:
硬胶囊剂
⏹用法:
置入宫颈。
制备工艺流程
问题分析
⏹混合时白降丹难于混匀;
⏹胶囊溶解后,局部药物浓度过高;
⏹其他药物粉碎成100目,细度不够,刺激性大,有效成分难于溶出;
⏹药材中的构材物质难于排出,患者难于接受。
第三节工艺路线的选择
一、工艺路线选择的意义
⏹制剂的工艺路线是以保证实现处方的功能主治为目的,紧紧围绕功能主治的要求,对药物的处理原则、方法和程序所作的最基本的规定。
⏹决定着药物提取的种类、存在的形式、提取物与功能主治之间的吻合程度;
⏹也决定着该制剂大生产的可行性和经济效益;
⏹总之,中药复方制剂的工艺路线是工艺科学性、合理性和可行性的基础和核心。
二、工艺路线选择的依据
(一)药物性质
如:
黄芩(黄芩苷);
紫草(紫草宁衍生物)
(二)剂型需要
(三)新药类别的要求
(四)生产可行性及成本核算的需要
1、应具可行性
2、应具可操作性、安全性大
3、消耗少、成本低
第四节工艺条件的筛选
一、工艺条件研究的原则
二、药材的净选与炮制
三、工艺条件筛选
一、工艺条件研究的原则
(一)研究工作要有系统性
(二)试验研究用原料要保持一致性
(三)试验操作应规范化
(一)研究工作要有系统性
⏹要按工艺路线确定的顺序,依先后次序逐一进行,不可遗漏,也不可颠倒。
⏹要对每一个环节的因素进行全面研究。
⏹对每个影响因素要进行三个水平以上的比较研究。
(二)试验研究用原料要保持一致性
基原品种
⏹大黄
⏹来源:
为蓼科植物掌叶大黄Rheum
palmatumL.唐古特大黄Rheum
tanguticumMaxim.exBalf.或药用大黄RheumofficinaleBaill.的干燥根及根茎。
⏹应该择一种进行试验
药用部位
⏹大黄药用部位
⏹根RadixRhei
⏹根茎RhizomaRhei
⏹不能用其他部位入药
产地
⏹掌叶大黄主产于甘肃、青海、四川等省
⏹唐古特大黄主产于青海、甘肃、西藏地区
⏹药用大黄主产于四川、贵州、云南、湖北等省
⏹确定一个品种
采收季节
⏹4~5月植株发芽前采挖
⏹9~10月地上部分枯黄时采挖
⏹选择一个采收时间
加工
⏹采挖后,除去泥土,切去地上部茎及细根,刮去粗皮,加工成卵圆形或圆柱形,或切成块瓣干燥。
⏹是否酒大黄、熟大黄、大黄炭。
⏹应明确一种加工炮制方法。
规格等级
⏹规格:
家统、野统、进口、净货等。
⏹等级:
一等、二等。
⏹确定用同一个规格品种。
主要有效成分含量
⏹大黄主要有效成分为蒽醌类化合物;
⏹掌叶大黄含总蒽醌1.01~5.19%,其中游离蒽醌0.14~0.75%,结合状态0.87~4.44%;
⏹唐古特大黄含总蒽醌1.14~4.36%,其中游离蒽醌0.30~1.2%,结合状态0.82~3.16%;
⏹药用大黄含总蒽醌3~3.37%,其中游离蒽醌1.24~1.31%,结合状态1.69~2.13%;
(三)试验操作应规范化
⏹试验的目的是取得准确的数据,而准确的数据来自规范的实验方法与操作,否则得到的数据不具有科学性和可行性。
⏹测水提液中总固形物的百分含量
⏹取煎液50ml置蒸发皿中,蒸干,恒重后称量,计算总固形物的百分含量。
⏹此实验设计不规划,也不具有科学性。
二、药材的净选与炮制
(一)净选
通过检选、洗涤等工艺除去非药用部位和杂质。
(二)炮制加工对药物成分及疗效的影响
1、对药物理化性质的影响
2、对药物性味的影响
对药物理化性质的影响
⏹对生物碱的影响(酒、醋)
⏹对苷类药物的影响(酶)
⏹对挥发油类药物的影响(加热与否)
⏹对鞣质类药物的影响(高温处理变化不大)
⏹对有机酸类药物的影响(加热可破坏;可溶于水而损失)
⏹对油脂类的影响(霜)
⏹对树脂类的影响
如乳香、没药炒制除去挥发油缓和刺激性
⏹对蛋白质、氨基酸类的影响
三、工艺条件筛选
(一)原料处理工艺条件筛选
(二)成型工艺研究
(一)原料处理工艺条件筛选
1、粉碎
2、提取
3、除杂工艺条件筛选
4、中间体质量指标的制订
1、粉碎
⏹应考查粉碎药物最适宜的方法和粉碎度,并用三批样品考查其收粉率。
⏹按药典规定粉碎规格为:
最粗粉
粗粉
中粉
细粉
最细粉
极细粉
2、提取
(1)溶媒选择
A选择依据
①被提取的有效成分及性质
②过去用药经验
③生产可行性
B常用溶媒的种类
⏹水
⏹价廉、无毒、提取范围广。
⏹缺点:
浸出范围广,选择性差;
易霉变、不易贮存;
能引起某些有效成分的水解。
乙醇
⏹提取的有效成分多,杂质少。
⏹可根据具体药物的性质,改变乙醇的浓度。
⏹比热小,沸点78.2℃,气化潜热比水少,有利于蒸发浓缩等工艺。
⏹但95%乙醇作溶媒的可行性差?
对药材的润湿力差;
难于循环使用;
挥发性强,损失大;
易燃烧,安全性差。
(2)提取方法选择
A选择方法的依据
药物有效成分的性质
计算成本
B常用提取方法
⏹①水煎法(水提醇沉法)
⏹②蒸馏法
⏹③醇水双提法(回流法、煎煮法)
⏹④乙醇渗漉法
⏹⑤浸渍法
⏹⑥其他方法
(3)提取工艺条件筛选
⏹1)筛选因素的水平
⏹①水平数
由于是找最佳工艺条件,最好选三个水平,而且尽量要选择三个点不是一条直线。
②水平的确定
首先定水平的起点;
考虑水平间的距离,让结果有明显差异。
⏹2)筛选因素
①蒸馏提油
⏹影响蒸馏收油率的主要因素有:
加水量
浸泡时间
蒸馏时间
⏹注意:
所提油的比重
收油限量确定
②渗漉
⏹影响渗漉效果的主要因素有:
渗漉用溶媒浓度
溶媒用量
渗漉速度
⏹注意:
还应考查药材粉碎度;
药粉润湿程度;
尾液的处理以及装筒技术等。
③煎煮
⏹影响煎煮效果的主要因素有:
加水量
煎煮时间
煎煮温度
煎煮次数等
⏹注意:
药材的粉碎度
浸泡时间与吸水率
④回流
⏹影响回流效果的主要因素有:
药材的粉碎度
溶媒用量
溶媒浓度
提取时间
提取次数等
3)筛选方法
工艺条件筛选涉及的因素和水平较多。
应根据多、快、好、省的原则,选择恰当的实验方法,使之能减少实验次数,提高效率,节约时间和经费,而且能得到准确的结论和最佳工艺条件。
①全面试验法(单因素筛选法)
⏹确定一个定量,其他保持不变,考察该因素的最佳值。
⏹试验次数N=rqs
⏹注意:
只有当因素水平较少时,才采用此法。
只能有一个变量,不能同时考察两个变量。
⏹举例
煎煮工艺加水量的筛选
②正交试验法
⏹是根据组合理论,按一定规律构造的正交表,用来按排多因素试验的方法。
⏹正交表:
L9(34);L18(37);L8(27);
L16(45);L27(313)等
⏹试验次数≥rq2
⏹注意:
a选择的因素应具可比性。
b分析结果的目的
一是明确各因素影响程度的大小;
二是要优选各因素的最佳水平。
②正交试验法
⏹c优选出来的方案必须进行验证。
每个试验只做一次,未能反映出重现性,也不知道其可行性;
最佳与次佳的比较。
⏹d正交设计中若因子间有交互作用,应考虑两因子的交互作用,应留出交互效应列,不安排其他因子。
⏹e若正交表中各列均被因子或交互作用占满,将无法通过方差分析估计试验误差,此时可通过重复试验,提高试验精度。
⏹举例:
某复方制剂乙醇提取部分工艺优选
有重复试验的方差分析
⏹公式:
盐酸二甲双胍缓释骨架片的研制
⏹Tab1Factorsandlevelsoftheorthogonalexperimentdesign
Tab2Orthogonalexperimentdesigntableandexperimentresults
Tab3varianceanalysistable
盐酸二甲双胍缓释片体外释药曲线拟合
③均匀设计试验法
⏹是根据统计理论设计,只考虑试验点在试验范围内充分“均匀分散”而忽略“整齐可比”性。
⏹通式:
Un(qs)
⏹常用表:
U5(54),U7(76),U9(98),U11(1110)
⏹试验次数为因素所取的水平数
即N=rq
⏹举例
新清宁片的大黄提取工艺条件优选
4、筛选试验中评价指标的选择
①化学方法
a水浸出物
⏹水提物的重量与功能主治的疗效强弱不成量数关系,故不能仅用它作为提取工艺的评价指标。
⏹作用
⏹作为剂型选择的参考指标;
⏹作考察工艺水平的评价指标;
⏹作固体制剂日服量、单服剂量及包装规格确定依据。
如:
乙醚浸出物、乙酸乙酯浸出物、正丁醇浸出物等。
⏹指标粗糙,专属性不强。
⏹含杂质少,有效成分多,且与疗效有直接关系
⏹操作简便,不需特殊仪器,易于普及
指方中某类具有一定疗效的成分提取量作为评价指标。
⏹如:
总生物碱、总黄酮、总苷、总蒽醌、总多糖等。
⏹特点:
操作简便,无须特殊的大型检测仪器,普通实验室都能完成。
⏹举例:
心血舒颗粒剂
处方:
人参、三七、黄芪、丹参等药物
选用总皂苷为评价指标
选择方中君药、医药、贵重药或毒剧药的主要成分的含量。
⏹指标表达清楚,评价确切,体现了科技水平。
⏹为制剂的质量标准研究打下良好的基础。
⏹举例
黄连上清颗粒剂
方中黄连、黄柏为君药和臣药
均含有效成分盐酸小檗碱作为工艺考查的评价指标
方法:
分光光度法(345nm,吸收系数E为728)
②生物学方法
⏹特点:
⏹整个制剂所含全部成分的综合作用
⏹在体试验还包括了机体的作用,它对疗效更具评价力
⏹方法:
⏹微生物学方法
实例:
芙蓉露
⏹药理学方法
实例:
女康灵
③有效浸出物—综合评价
⏹将中药复方用系统溶剂的各溶剂,以极性从小到大依次进行提取,制备出对应的样品。
⏹根据复方的功能主治,选择2~3个最具代表性的药效指标,对各样品作平行药效试验,筛选出作用最强的样品——有效浸出物。
⏹对有效浸出物进行化学分析,找出代表性成分及其含量测定方法。
⏹如:
枕中健脑液的有效浸出物
④工程及经济指标
⏹利用生产的可操作性、可行性及成本作为评价指标。
3、除杂工艺条件筛选
(1)目的与要求
1)提高浓度
⏹净选
⏹提取
⏹提取液的分离纯化
2)缩小体积
3)稳定质量
⏹除去非药用成分,提高制品的含量,稳定疗效;
⏹除去吸潮、易氧化、腐败的杂质,以稳定质量;
(2)除杂方法的选择
1)固体杂质
①沉降法
⏹a重力沉降法
⏹b离心沉降法(14000~30000rpm)
②滤过法
⏹a普通滤过法(板框式压滤机)
⏹b膜滤法
b.膜滤法
⏹透析,除去药液中的低分子物质
⏹电渗析,从溶液中脱除可富集电解质
⏹微孔滤过,除去0.05~5um的悬浊物质
⏹超滤,可除去0.0012~0.05um的溶质分子
⏹反渗透,除去0.0003~0.0012um的溶质分子
⏹纳米滤过,分离出300~1000小分子物质
2)可溶性杂质
①乙醇沉淀法
a.醇沉方法的确定
b.醇沉工艺条件筛选
乙醇浓度
药液的相对密度
pH值
醇沉时间
②树脂除杂
a.大孔树脂结构与特性
是一类由有机单体加交联剂、致孔剂、分散剂等添加剂聚合而成的,由许多微观小球组成的多孔球状聚合物。
b.筛选树脂型号与用量
大孔树脂的型号很多,性能用途各异,应根据功能主治明确其有效成分的类别和性质,根据相似相吸附的原则,选择型号。
每种树脂的特定结构决定其比表面积和孔隙度,也决定其吸附量。
c.筛选工艺条件
⏹上柱吸附
预算树脂用量与可上柱药液量
建立树脂吸附达饱和的终点判定方法
⏹洗脱分离
通过洗脱曲线或洗脱量的测定,选择最佳洗脱溶剂与用量。
建立洗脱终点判定方法。
d.树脂的处理
预处理、再生
(3)除杂效果评价指标的筛选
⏹常用的有三类:
⏹大类成分或指标成分的定量与半定量
⏹主要药效学指标
⏹工程学评价(成本)
4.中间体质量指标的制订
(1)中间体的质量
⏹应包含有效性、安全性和一致性。
(2)影响中间体质量的主要因素
⏹原料
⏹炮制
⏹制剂的前处理
(3)中间体质量标准应包含的项目
⏹除中药材质量需建立的项目外,还应增加:
1)有效浸出物或大类成分测定的限(幅)度,以确保疗效
2)有害物质检查
⏹砷盐、重金属
⏹含氯、磷农药残留量
⏹有害成分
⏹卫生学检查
3)各剂型的特殊要求
(二)成型工艺研究
主要包括:
⏹辅料的筛选
⏹成型工艺条件筛选
1.辅料的选择
⏹根据剂型和临床要求不同,辅料可分为两大类:
⏹赋形剂
赋予制剂以一定的形态与结构的辅料。
⏹附加剂
用以保持药物与剂型的质量稳定的辅料。
(1)辅料在制剂加工中的作用
1)提供成型条件(赋形剂)
2)稳定产品质量(附加剂)
3)满足临床要求
1)提供成型条件(赋形剂)
⏹溶媒、分散媒
⏹增溶剂
⏹助溶剂
⏹乳化剂
⏹助悬剂、增稠剂
⏹稀释剂、吸收剂
⏹粘合剂、润湿剂
⏹基质
1)提供成型条件(赋形剂)
⏹成膜材料、包囊材料、药物载体
⏹骨架材料
⏹润滑剂、助流剂
⏹增塑剂
⏹抛射剂
⏹包衣材料
⏹其他(分散、澄清、絮凝剂等)
2)稳定产品质量(附加剂)
⏹防腐剂
⏹抗氧剂
⏹pH调节剂
⏹表面活性剂
⏹软化剂
⏹防老剂
3)满足临床要求
⏹崩解剂
⏹阻滞剂
⏹止痛剂
⏹等渗调节剂
⏹保湿剂
⏹着色剂
⏹穿透促进剂
⏹矫味剂
(2)辅料的合理应用
1)认识各种辅料的结构、特性和用途
2)正确选用辅料
⏹不影响主药的稳定性和含量测定
⏹辅料之间无配伍禁忌
⏹对药物的释放无不良影响
⏹辅料的加入应方便于操作
⏹有利于成品的贮存与使用
3)使用剂量选择
4)使用方法(如:
微晶纤维素)
2.日剂量、装量、规格的确定
(1)制剂处方的形成
中间体
辅料
银翘解毒片
处方:
⏹扑热息痛44g淡豆豉61.12g金银花122.2g桔梗73.35g甘草61.12g牛蒡子73.35g连翘122.2g荆芥穗48.9g薄荷脑0.37g共制1000片
制剂处方:
⏹挥发油5ml扑热息痛44g薄荷脑0.37g桔梗粉73.35g浸膏粉110g硬脂酸镁15g共制1000片
(2)片重、日服量与装量的确定
片重:
⏹处方各药物共重250g,压1000片,每片重0.25g,相当于生药6g.
⏹每片含扑热息痛为0.044g。
日服量:
⏹原方每剂共重36g,日服片剂应为36/6=6片,日服三次,则每次服用量为6/3=2片。
装量:
⏹若用泡罩眼分装,每板可装12或24片,供2~4天服用。
3.成型工艺
(1)成型工艺研究的目的与意义
(2)成型工艺研究的内容
(1)成型工艺研究的目的与意义
⏹确保有效成分转移到成品中去,减少成型工艺过程中的损失。
⏹使有效成分按要求释放、吸收,到达患病部位,保持疗效。
(2)成型工艺研究的内容
1)中间体的特殊处理
2)配制程序与方法
3)成型工艺条件的筛选
⏹因剂型和方药性质而异
⏹如,片剂压片时应考虑:
环境温度与湿度、压片机压力、颗粒的性状、含水量、流动性等。
成型工艺问题分析
⏹本制剂有两个中间体:
醇提浸膏和水提浸膏,所含溶质的极性差别较大,如何配成均匀、稳定的水溶液?
⏹由于混合时析出大量粘附性黑褐色沉淀物,无法分散,只好将其滤过除去。
结果有效成分补骨脂素和异补骨脂素也随粘稠物一起滤除。
改进工艺要点
⏹将醇提浸膏分散在适宜的助悬剂中,并经胶体磨处理,使混悬液稳定。
⏹将水提浸膏缓慢加入混悬液中,且迅速分散。
⏹适当降低口服液浓度,提高混悬液稳定性。
⏹允许制品有少量沉淀存在。
改进前后有效成分对比
第五节中试
⏹即中间放大试验,是根据实验室研究的制备方法,采用尽可能与常规生产近似的设备和工艺路线进行的小批量生产试验。
⏹作用:
⏹评价实验室处方与制备方法是否适合工业化大规模生产。
中试研究的主要任务
⏹完善制备工艺条件
根据中试结果,预测工业化大生产的可行性,至少要三批以上的数据,对不合理的工艺进行改进,确定生产条件。
⏹设备配套
⏹核算成本
⏹制备样品
⏹整理出较完善的工艺研究资料
中试条件与批量的选择
⏹应制定合理的中试生产计划,选择适当的设备,设定批生产量,并制订工作日程表。
⏹根据所研究的新药的具体特性、设备性能以及成本等,确定适当的批量。
每批不得少于10个处方量。
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 第五 中药 制剂 工艺 模板