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第25卷第2期
Vol.25No.2
周口师范学院学报
JournalofZhoukouNormalUniversity
2008年3月
Mar.2008
成年脑内神经发生及影响因素
王
进,王蔚蔚
(周口师范学院生命科学系,河南周口466000)
摘要:
简述了神经发生的生物学内涵和意义,着重概述了年龄、环境、神经营养因子和病理等因素对神经发
生的影响.
关键词:
神经发生;成年大脑;增殖
文章编号:
167129476(2008)0220087203
中图分类号:
Q291
文献标识码:
A
长期以来,普遍认为成年脑内的神经元缺乏再
生能力,变性导致的神经细胞丢失是永久性的,神经功能的损伤不可逆转.20世纪60年代初,Alt2man首次观察到了成年神经发生现象[1].90年代初,Reynolds等从成年小鼠脑纹状体分离出能在体外不断分裂增殖、具有多种分化潜能的细胞群,
提出了神经干细胞(neuralstemcells,NSCs)的概念.Mckay进一步证实,神经干细胞具有分化为神
经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞的能力,能自我更新并通过增殖得以提供大量脑组织的细胞[2].近
年来,无数证据都显示,中枢神经系统是一个有活力的、可塑性的系统.
损伤的研究中,仅在生发中心发现神经发生现象,
而脑皮层和纹状体却未发现[4].其他区域是否有新神经元的产生以及其存活和功能情况,还需要进一
步的证实.在神经发生过程中,新的神经前体细胞产生、迁移、分化和存活都需要一些神经营养因子特定时空的表达,而新细胞功能性整合到神经回路
中还需要另外的信号因子,在成年大脑内,这些信号因子也许只存在于生发中心.
早期对体内细胞增殖的研究,采用的是3H-胸腺嘧啶核苷([3H]dT)标记的方法.[3H]dT能够在DNA合成期,也就是细胞周期的S期整合入细胞,因此丝裂活跃的细胞就能通过放射自显影技
术显现出来.近期,一种胸腺嘧啶核苷的类似物
Brdu已开始取代[3H]dT的位置.Brdu同样在S
期掺入到细胞DNA中,因此可用来检测经历增殖的细胞.其优点是无放射性,对机体和单个细胞毒性小,造价更低,切片处理更快,使立体计数成为可能.另外,Brdu也更容易与其他标志物合并使用.
利用这一检测技术,已经发现了成年恒河猴和人类齿状回存在神经发生.
1
成年大脑神经发生
成年中枢神经系统内的NSCs在一定条件下
仍能不断产生新的神经元的过程被称为神经发生.
在中枢神经系统的发育过程中,神经发生可分成三个阶段:
1)增殖,即新的细胞产生出来;2)向目标区域迁移;3)最终分化成为特定表型.神经发生这
一名词包含有分化阶段的进展过程,并不指单纯的增殖.
成年大脑的神经发生仅局限于特定的区域:
侧脑室壁的脑室下区(subventricularzone,SVZ)和海马齿状回的颗粒下层(subgranularzone,SGZ).这些区域被称为生发中心.多种致损模型都
使生发中心的神经发生增加,但这些区域仅占整个中枢神经系统的很小部分.其他脑区在损伤后自体修复的前景怎样呢?
在一些皮层区域也存在新产生的神经元[3],但存在时间很短,数量也非常有限,还有待进一步研究.在脑缺血或脑创伤等弥漫性脑
2
影响神经发生的因素
成年大脑神经发生并不是静态的,宏观环境的
细微改变也会使其频率发生波动,这种反应性说明
神经发生也许受到某些因子的调控,因子水平的高低决定了神经发生的频率.
2.1 年龄
大鼠海马齿状回持续存在神经发生现象[5],运用Brdu标记的方法已证实此区的神经发生随年龄增长而下降[6].这种随年龄增长的持续下降有可
收稿日期:
2007210210;修回日期:
2007212219
作者简介:
王进(19742),女,河南周口人,讲师,硕士,主要从事分子生物学方面研究.
用,随年龄增长,此种激素水平增长.而神经甾体孕
烯酮醇(pregnenolonesulfate,Preg-S)与海马区神经发生也有很大关系.研究表明,海马区Preg-
S水平与年老鼠空间记忆能力有关;对认知能力降低的大鼠,侧脑室注射Preg-S后,大鼠记忆混乱
状况得到了逆转[7];Preg-S能够激发海马区齿状回的神经发生.随年龄的增长,Preg-S水平的下降有可能导致了神经发生的减少和认知功能的缺陷.
2.2丰富环境
Rosenzweig及其同事第一次提出了丰富环境的概念[8],丰富环境指的是包括感觉刺激、社会体
验、体能和认知练习等一系列经历的环境.这种环
境能改善大脑功能,提高学习和解决问题的能力.丰富环境影响了大脑化学环境尤其是神经递质和营养因子,而这些物质对神经发生产生了作用.
Rosenzweig还认为,环境的改变和新颖性是一个主要因素.把大鼠在丰富环境中的时间再另外延长6个月,观察不到另外的改善状况出现,就支
持了这一观点[9].
社会因素在丰富环境中也很重要.把大鼠隔离喂养4周后注射Brdu,并与群养鼠作对比,发现前
者海马区细胞增殖下降;随后把隔离大鼠进行群
养,4周后注射Brdu,发现海马区增殖下降状况得到了逆转[10].说明社会因素在丰富环境中非常重
要.
2.3神经营养因子
在成年大脑的神经发生区域,许多神经营养因子都具有促丝裂的特性.胰岛素样生长因子-1
(Insulin-likegrowthfactor-1,IGF-1)是一种促生长的多肽激素,具有神经营养和神经保护作用.对大鼠外围注射IGF-1能使齿状回细胞增殖增加,长期处理不仅增加了Brdu阳性细胞数目,也使分化为神经元的细胞数量增加[11].皮下注射
碱性成纤维生长因子(basicfibroblastgrowthfac2tor,bFGF)或脑室内注射表皮生长因子(epidermalgrowthfactor,EGF)和bFGF,可使成年鼠SVZ的有丝分裂活性增强.肝素结合的EGF样生长因子
对成年鼠海马齿状回和SVZ神经祖细胞的增殖也起到促进作用[12].此外,EGF和FGF还影响着NSCs的分化,EGF倾向使细胞向胶质细胞分化,而bFGF则更倾向使细胞向神经元分化.其他生长
年大脑神经发生现象促使人们去研究新产生的神
经元在功能修复中所起到的作用.
在由双侧颈总动脉阻塞造成的大鼠和沙鼠短暂性脑缺血模型中,齿状回的细胞增殖以剂量依赖
的方式增加,缺血1~2周后达到高峰[13].大脑中动脉阻塞造成局灶性脑缺血数周后,细胞在齿状回
和脑室下区同侧生成并有不同程度增长,数天后,
在齿状回梗死区对侧出现Brdu渗入增长[14].这说明可散播的因子或体液因子参与了这些过程.在嗅
球和皮层区,Brdu标记细胞的增长,被认为是SVZ
区产生的神经前体细胞向其目标区或梗死区迁移的结果.总之,齿状回和其他脑区神经发生的增长,有可能补偿了缺血导致的神经通路的阻断,并且有利于功能的恢复.对缺血大脑这种可塑性和潜能的
研究将会为此病的治疗提供一条可能的策略.
亨廷顿病(HD)是一种导致尾壳核内神经元丢失的神经退行性疾病.将病人大脑和对照组进行
尸检分析,发现病人大脑室管膜下层细胞增殖增加,并且与疾病严重程度正相关[15].说明患病的成年大脑仍具备神经发生的能力,这就有可能将新产
生的神经前体细胞作为替代治疗的细胞来源,为神经退行性疾病的治疗提供一条新的途径.
癫痫发作可增加海马区的神经发生,但这种发生可能参与了异常回路的构建,而增加异位发生的情况.这提醒研究人员脑内神经发生并不一定都是有利的.
成年脑内神经发生的生理功能
研究人员认为,海马区的神经发生对海马依赖性的学习记忆等具有重要意义,神经发生低的小鼠学习能力差.奔跑(running)可以促进海马区的神经发生,提高水迷宫实验的成绩,又可选择性地提高海马齿状回的长时程易化[16](1ong-termpo2tentiation,LTP).这都支持海马神经发生与空间学习能力的功能相关联.但有些学者发现,神经发生并不能促进学习记忆,甚至有学者发现,学习、训练可以使海马齿状回颗粒层新生细胞数目明显减少.到目前为止,没有直接的研究可以阐明这些新生细胞的确切功能,比较公认的看法是,这些新生神经元不断地调节DG的功能,从而维持了大脑皮质功能的精细复杂调节.
3
问题与展望
4
干细胞再动员的补充策略以及移植外源性神经干
细胞的替代策略.通过输入神经营养因子,可以诱导生发中心的神经发生以及分化,从而产生内源性
神经细胞以替代丢失或损伤的神经元,但神经前体细胞在体内和体外分化的确切调控机制还未完全
搞清楚.在替代策略中,将分化前景明确的神经前体细胞移植入受损脑区,在合适的脑环境中将能替
代丢失或损伤的神经元.这一过程中,脑部微环境和移植细胞的分化状况都是非常重要的因素.两种
策略应该包含了以下两种过程:
1)通过分泌神经递
质和生长因子促进原有神经细胞的生存;2)新产生的神经细胞与宿主脑的神经回路整合,接受神经传
入,表达神经递质和对靶区的投射.每个过程都牵涉到一个合适的、支持性的脑部环境,这很可能是
一个非常关键的因素.
成年大脑神经发生现象的发现开辟了一个异常有趣的研究领域,在其引发的众多研究议题中,
最令人关注的问题之一是对神经发生调控因素的
研究.目前,虽然大脑在正常和病理状况下神经发生的确切调控机制仍未完全清楚,但在海马功能和
神经发生之间的关系上已取得了很多进展,这将为治疗策略的发展提供更多理论依据.
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WANGJin,WANGWei2wei
(DepartmentofLifeScience,ZhoukouNormalUniversity,Zhoukou466000,China)
Abstract:
Neurogenesisbiologydefinitionandvaluewerebrieflydescribed.Influencesofage,environment,trophicfac2
torsandpathologiesonNeurogenesiswerediscussed.
(责任编辑:
闫建军)
Keywords:
neurogenesis;adult;proliferation
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