第二章终端灭菌大容量注射剂生产技术docx.docx
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第二章终端灭菌大容量注射剂生
产技术
□输液是指由静脉滴注输入体内的大剂量注射液,
它是注射剂一个分支。
□不含防腐剂或抑菌剂,用以补充体液、电解质或提供营养物质。
=J
□由于其用量和给药方式与普通注射剂不同,故质量要求,生产工艺等均有一定差异。
种类:
①电解质输液
②营养输液
③胶体输液
④含药输液
中以补充体内水分、电解质,I纠正体内酸碱平衡等。
如氯化钠注射液、复方氯化钠注射液、乳酸钠注射液等;
用于不能口服吸收营养的患者。
营养输液有糖类输液、氨基酸输
J液、脂肪乳输液裁;丿
血浆代用液,有多糖类、明胶类、高分子聚合物等,如右旋糖酹葡萄糖注射液、淀粉衍生物、明胶、聚维酮等。
7
X含有治疗药物的输液,如替硝哇注射
液、苦参碱氯化钠注射液等。
营养输液的种类
•糖类及多元醇输液
用以供给机体热量和补充体液,糖尿病患者也能用
葡萄糖、山梨醇、果糖、木糖醇等注射液
jt
•氨基酸输液
用于维持危重病人的营养,补充体内的蛋白质
•脂肪乳输液
一种高能量输液,为不能口服食物而严重缺乏营养的病人提供大量热量和补充机体必须的脂肪酸
•维生素类输液和微量元素
用于补充人体对维生素和微量元素的日常需要
二、输液的质量要求
•输液的质量要求与注射剂基本上是一致的,但由于这类产品注射量较大,故对无菌、无热原及澄明度这三项,更应特别注意。
•渗透压可为等渗或偏高渗,不能引起血象的任何异常变化。
•输液要求不能有产生过敏反应的异性蛋白及降压物质。
•输液中不得添加任何抑菌剂,并在贮存过程中质量稳定。
1、等渗与等张
•等渗溶液:
系指与血浆渗透压相等的溶液,属于物理化学概念。
•等张溶液:
系指渗透压与红细胞膜张力相等的溶液,属于生物学概念。
渗透压的测定与调节
・溶液中质点数相等者为等渗,注入机体内的液体一般要求等渗,否则易产生刺激或溶血等。
•常用的渗透压调节方法:
冰点降低数据法和氯化钠等渗当量法。
・常用的等渗调节剂:
0.9%氯化钠
5%葡萄糖
(1)冰点降低数据法
・一般情况下,血浆冰点值为-0.52°C,根据物理化学原理,任何溶液的冰点降到-0.52°C,即与血浆等渗。
・W=(0.52-a)/b
一W为配制等渗溶液需加入等渗调节的百分含量;
一a为药物溶液的冰点下降度数;
b为用以调节的等渗剂1%溶液的冰点下降度数。
(2)氯化钠等渗当量法
•氯化钠等渗当量:
与1g药物呈等渗的氯化钠质量。
1g药物=XgNaCI,
0.9%NaCI=血浆渗透压
・X=0.009V-EW
=0.9%V-EW
•在新产品的试制中,即使所配的溶液为等渗溶液,为了安全用药,亦应进行溶血试验,必要时加入氯化钠、葡萄糖等调节成等张溶液。
•由于等渗和等张溶液的定义不同,等渗溶液不一定等张,等张溶液不一定等渗。
输液容器与包装材料处理
1、输液瓶的质量要求与处理
>玻璃输液瓶
质量要求
€硬质中性玻璃;物理化学性质稳定;
ni
外观无色透明;光滑无条纹;无气泡、〔无毛口;瓶口圆整光滑
常用规格
处理新瓶一水洗、清洁液洗和碱洗
旧瓶一酸洗、洗涤剂洗、水洗,然后照新瓶处理
100、250、500ml
□一般有直接水洗、酸洗、碱洗等方法,国内有些药厂,自已生产输液瓶,而且制瓶车间洁净度较高,瓶子出炉后,立即密封
□这种情况,只要用过滤注射用水冲洗即可。
□用硫酸重锯酸钾清洁液洗涤效果较好。
•水洗法:
滤过注射用水冲洗。
•酸洗法:
重铮酸钾清洁液荡洗。
强力的消灭微生物及热原的作用,还能对瓶壁游离碱起中和作用。
•碱洗法:
2%氢氧化钠(50〜60°C)或1%〜3%的碳酸钠溶液,与玻璃接触时间不超过数秒钟。
•酸碱处理后依次常水、纯化水、注射用水洗净
后备用。
>塑料瓶
无毒
质轻
机械强度高
耐热、耐水、耐腐蚀化学稳定性强
可热压灭菌
处理常水冲洗,再用注射用水洗
>塑料袋
质量要求
A
、耐压、不易破损
耐热性差透獄透气,影响药液稳定性
、丿
处理洗涤方法同输液瓶。
2、橡胶塞和隔离膜的质量要求和处理
=J
质量要求亍厂富于
\耐溶不污染药液
化学稳定性强
可热压灭菌
伍毒、无溶血性丿
种类硅橡胶塞、丁騰橡胶、聚氯丁烯、聚异戊二烯橡胶塞等
>隔离膜常用涤纶膜
处理:
用95%乙醇浸泡8〜12h,使薄膜逐张散开,溶解醇溶性成分及使吸附的尘粒脱落,或放入纯化
水中于112〜115°C加热处理15〜30min,再用注射用
水动态漂洗至漂洗水澄明度合格为止。
注:
使用质量高的丁月青橡胶、聚氯乙烯橡胶等不必
加隔离膜
铝塑易拉盖开启方便
不必清洗,用压缩空气吹尽尘埃,必要时可采用与丁基胶塞相同的方法处理。
输液制备工艺流程:
采用新鲜无热原的注射用水;1
认真清洗配制用容器、滤过装置及输送管道;
用完后立即清洗干净,定时灭菌
V丿
配制方法稀配法&浓配法
多用浓配法
•稀配法…原料质量较好,澄明度合格率高,药液浓度不高
•浓配法…原料含杂质较多,澄明度较差
•配制输液,通常加入0.01%〜0.5%的针用活性炭,用以吸附热原、杂质和色素,并可作助滤剂。
•根据经验,活性炭分次吸附较一次吸附好。
配制用具与安甑剂基本相同
♦输液的滤过
・在预滤时,滤棒上应先吸咐一层活性炭,并在滤过开始,反复进行回滤到滤液澄明合格为止。
滤过过程中,不要随便中断,以免冲动滤层,影响滤过质量。
・精滤目前多采用微孔滤膜,常用滤膜孔径为
0.65^171或0.8pm。
・也可用双层微孔滤膜过滤,上层为微孔膜,
下层为0.8ym微孔膜。
・目前,多数药厂采用全套配液、过滤装置。
♦输液的灌封洁净度100级或局部100级
药液灌注
药厂多釆用旋转式灌封机.自动翻塞机、自动落盖轧口机
输液瓶装输液:
灭菌条件为115°C>68.7kPa(0.7kg/cm2)30mino
塑料袋装输液:
灭菌条件为109°C、45min
・为了减少微生物污染繁殖的机会,输液从配制
到灭菌,以不超过4小时为宜。
・一般预热20〜30分钟,如果骤然升温,能引起
输液瓶爆作,待达到灭菌温度门5°C、
.64kPa(0.7kg/cm2)维持30分钟。
・有些国家规定,对于大容器要求F。
值大于8分钟,
常用12分钟。
♦输液的质检与包装
>质检
1、澄明度及不溶性微粒检查
松盖、歪盖、崩盖、漏气、隔离膜脱落,作为废品挑出
100ml以上静脉滴注用注射液:
澄明度符合规定后,再进行不溶性微粒检查
2、热原及无菌检查3、pH值、含量测定及特定的检查项目
>印字、包装
输液生产中存在问题及解决方法
•细菌污染
现象:
霉团、云雾状物、浑浊、产气原因:
生产过程中严重污染,灭菌不彻底、瓶塞不严、
松动、漏气等造成的
•热原反应
•澄明度与微粒的问题
—异物与微粒的危害:
・较大的微粒,可造成局部循环障碍,引起血管栓塞
•微粒过多,造成局部堵塞和供血不足,组织缺氧而产生水肿和静脉炎
・异物侵入组织,由于巨噬细胞的包围和增殖引起的肉芽肿
一微粒产生的原因是多方面的:
・工艺操作中的问题。
•橡胶塞与输液容器质量不好。
・原辅料质量对澄明度有显著影响,国内已制订了输液用的原辅料质量标准。
解决办法:
>严格控制原辅料的质量;
>提高橡胶塞及输液容器质量;
A合理安排工序,采取单向层流净化空气,采用微孔滤膜滤过和生产联动化等措施;
A使用无菌无热原的一次性全套输液器,在输液器中安置终端过滤器(0.8pm孔径的薄膜);
A尽量减少生产过程中微生物的污染,同时严格灭菌,严密包装
•大输液的种类?
•大输液的工艺流程?
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