甲基醚的脱甲基反应.docx

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甲基醚的脱甲基反应

经典化学合成反响标准操作

甲基芳基醚去甲基化反响

编者：

作中

药明康德新药开发化学合成部

1．前言

酚羟基广泛存在天然产物中，酚羟基易被氧化、亲电试剂取代或形成氧负离子进展亲核反响，因此天然产物的合成中常先将其保护起来，然后在合成的最后通过去保护策略游离出酚羟基。

使用甲基作为酚羟基的保护基，形成甲基芳基醚，从而通过去甲基化复原出酚羟基一直是非常实用、也广泛采用的策略之一。

去甲基化的方法已经开展了相当的多，并不断在开发新的方法。

在1954年1，1965年2，1967年3，1983年4，1987年5，1988年6和1996年7，都有一篇综述对去甲基化方法进展归纳和总结，在JOHNILEY&SONS公司出版的PROTECTIVEGROUPSINORGANICSYNTHESIS一书中也有专门的章节阐述去甲基化方法。

在这，编者着重列举一些适用围广，仅使用常规试剂的去甲基化方法，并从三个方面加以归纳总结：

1，酸性试剂；2，碱性试剂；3，其它类型试剂。

事实上，很多甲基芳基醚的去甲基化方法也适用于甲基烃基醚，反之亦然。

因此，在本文的典型操作列举的例中可以看到一些底物是甲基烃基醚。

2．酸性试剂

2.1．浓HI，HBr，HCl

这是最为经典和简单的甲基芳基醚水解去甲基的方法。

一般使用过量的浓HI酸回流下、或者大大过量的48%HBr8或37%HCl在HOAc或Ac2O中回流，反响完后，浓缩去除过量的酸，参加水，用有机溶剂萃取，然后进一步纯化即可。

特点是操作和后处理简单、方便。

但要求底物对强酸稳定，对于有些底物，易形成卤代苯副产物。

例：

TypicalPocedure.8Theether（300mg）wasdissolvedin48%HBr（50mL）andheatedfor1hrunderreflux.Thereactionmixturewasevaporatedtodrynessandextractedwithether.Theetherealextractwaswashedwithsodiumcarbonatesolutionandwater,driedandevaporated.Theresiduewasrecrystallizedfromchloroformtogivetheproduct（120mg,40%）.

2.2．48%HBr参加相转移催化剂

在48%HBr中参加相转移催化剂是对仅使用强质子酸如48%HBr的改进。

参加相转移催化剂后，能提高去甲基化的效率，大大缩短反响的时间。

此反响是在一个多相体系〔水和有机〕中进展，可使用的相转移催化剂有四丁基溴化铵，十六碳烷基三丁基溴化磷,四辛基溴化铵，三辛基甲基溴化铵等。

对于甲基芳基醚，一般使用5mol量的HBr，对于甲基烃基醚，一般使用10mol量的HBr；值得注意的是，反响的收率和时间不是依赖于使用那一种相转移催化剂，而是依赖于相转移催化剂的浓度和其在有机相的溶解度。

例：

Table1.CleavageofEtherswith47%HBrinPresenceofHexadecyltributylphosphoniumBromide

R1orAr

R2orR

MolofHBr

MolofCatalyst

Time（hrs）

Yield（%）aof

R1BrorRBr

ArOH

n-C4H9

n-C4H9

10

0.1

8

89

n-C8H17

n-C8H17

10

0.1

5

91

n-C16H33

CH3

5

0.1

3

88

C6H5

CH3

5

0.1

5

--

91

C6H5

n-C4H9

5

0.1

24

85

90

4-t-Bu-C6H4

CH3

5

0.1

8

--

90

4-t-Bu-C6H4

n-C4H9

5

0.1

24

86

91

a）Yieldofisolatedproduct

TypicalPocedure.9CleavageofDi-n-octylEther.Di-n-octylether（12.1g,0.05mol）,47%aqueoushydrobromicacid（56mL,0.5mol）,andhexadecyltributylphosphoniumbromide（2.5g,0.005mol）aremixedinaflaskequippedwithamagneticstirrerandrefluxcondenser,andheatedat115°C（innertemperature）withstirringfor5hrs.AfterthistimeGLCanalysis（SE30,3%overchromosorbsulfate,anddistilledtogivepure1-bromooctane.Theorganiclayerisseparated,driedwithsodiumsulfate,anddistilledtogivepure1-bromooctane;yield:

17.5g（91%）,bp88°/torr.Bytreatingthedistillationresiduewithhexane,2.3g（92%）ofpurephosphoniumbromidearerecovered,mp54-56°C.Inthecaseofarylalkylethers,aqueousalkalineextractionoftheorganicphaseaffordsthecorrespondingphenol.

2.3．BBr3,BI3,BCl3

BBr3是一种温和、优良的去甲基化试剂，并且不影响分子中的酯基和双键，在许多天然产物的全合成中常使用它。

一般使用CH2Cl2,benzene,pentane作为溶剂，在-78℃到室温下进展。

有一点需注意，当底物分子中杂原子数多时，应增加BBr3量。

使用BBr3有一个最大的缺点是BBr3对空气敏感，使用时会冒出大量气雾；并在加水后处理时常出现大量的络合物，此时最好使用其它的方法，否那么后处理困难并导致收率下降。

BI3,BCl3的使用如同BBr3。

例：

Table2.CleavageofEthersbyBoronTribromide

Ether

Alcohol

Yield（%）

Bromide

Yield（%）

Et2O

EtOH

61

EtBr

86

i-Pr2O

i-PrOH

50

i-PrBr

80

n-Bu2O

n-BuOH

62

n-BuBr

77

Ph-O-Pr-i

PhOH

64

i-PrBr

62

Ph-O-Bu-n

PhOH

75

n-BuBr

76

81

--

--

87

--

--

PhCH2-O-Pr-n

n-PrOH

71

PhCH2Br

75

GeneralProcedureforCleavageofEtherwithBBr3.10Aweighedquantityoftheether（usually15to20g）isintroducedintothereactionflaskandcooledinanice-bath.Thecalculatedquantityofborontribromideisslowlyintroducedthroughadroppingfunnel.Inallcasesborontribromideandetherareallowedtoreactintheratioof1molofborontribromideto3molofether.Afteradditionofborontribromide,thereactionmixtureisheatedonawaterbathfor40min.Thealkylbromideisdistilleddirectlyfromthereactionmixture.Afterremovalofthealkylbromidebydistillation,theresidureremainingintheflaskishydrolyzedwithaminimumamountof10%sodiumhydroxidesolution.Theresultingsolutionisacidifiedwithhydrochloricacidandextractedwithether.

2.4．BX3和Me2S的络合物

其为BBr3的改进方法。

BBr3或BCl3和Me2S的络合物是固体物，容易制备并在惰性气体中能长期保存。

一般使用2到4倍量即可。

例：

Table3.CleavageofEtherswithBBr3.S（CH2）2Complex

Ether

RatioofReagent/Ether

Timea（hrs）

Product

Yield（%）

Ph-O-Me

4.0

12

PhOH

86b

3.97

12

67c

3.97

12

50c

3.79

12

78c

3.87

24

64c

a）Reactionrunat83°C.b）GLCyield.C）Isoatedyield.

GeneralProcedurefortheCleavageofEtherswithBoronTrihalide-MethylsulfideComplex.11Toaflame-dried100mLflaskunderanatmosphereofnitrogenisadded1,2-dichloroethane（30mL）andanamountofborontrihalide-methylsulfidecomplexasindicatedinTable3.Tothissolutionisaddedthedesirednumberofequivalentsofthearylether.ThereactionmixtureisstirredatrefluxandmonitoredbyeitherTLCorGLCwhereconvenient.Whenthestartingmaterialdisappears,thereactionmixtureishydrolyzedbyaddingwater（30mL）,stirringfor20minanddilutingwithether.Theorganicphaseisseparatedandwashedwith1MNaHCO3andthephenolissubsequentlytakenupwith1NNaOH（3×20mL）.ThecombinedNaOHwashingsareacidifiedandtheproductissubsequentlyextractedintoether,dried（MgSO4）andthesolventisremovedinvacuum.

2.5．BBr3/NaI/15-crown-5

这种体系为比BBr3更强的去甲基化方法。

也可用于脱除烷基甲基醚。

例：

Table4.DealkylationofAlkylMethylEtherswithBBr3-NaI-15-crown-5

MethylEther

Alcohol

Yield（%）

100

100

75

93

10

a）Yieldofisoatedalcohol.

TypicalProcedure.Cleavageof3-PhenylpropanolMethylEther.11Toastirredsolutionof3-phenylpropanolmethylether（103mg,0.687mmol）indrymethylenechloride（0.5mL）isadded0.3Msolutionof15-crown-5（13.7mL,6equiv.）withNaIinmethylenechloridefollowedbyadditionof1MsolutionofBBr3（2.1mL,3equiv.）inmethylenechlorideat-30°Cunderargon.Thereactionmixtureisstirredatthesametemperaturefor3hrs,quenchedbytheadditionofsaturatedaqueousNaHCO3solution（2mL）andworkedupintheusualmanner.Chromatographicpurificationofthecrudeproductgivesthepurealcohol（93mg,100%）,identicalinallrespectswithanauthenticsample.

2.6．Me2BBr

文献报道，这个试剂去甲基化经由SN2机理，因此，非常有效的只是断裂C-O键，从而形成酚或醇，不易产生溴代副产物。

例：

Table5.CleavageofEtherswith（CH3）2BBr

Substrate

Reagent（equiv.）

Temp.（°C）

Time（hrs）

Product

Yield（%）

3

0-25

18

93

1.3

0-25

3

75

1.6

0-25

6

49

4.0

70

30

72

4.0

70

36

96

a）YieldofisoatedProduct.

TypicalProcedure.Cleavageof1-Methoxydecane.12Toacold（0°C）,stirredsolutionof1-methoxydodecane（1.03mmol）andtriethylamine（0.21mmol,toneutralizetracesoffreeacid）indrymethylenechloride（4.1mL）underargon,isaddedasolutionofdimethylboronbromide（1.34M,0.99mL）inmethylenechloride.Thecoolingbathisthenremovedandtheresultantsolutionisthenstirredatroomtemperaturefor3hrs.Thereactionmixtureisthencooledto0°C,quenchedwithsaturatedaqueoussodiumbicarbonate（2mL）anddilutedwithether（30mL）.Theorganiclayerisseparated,washedwithsaturatedsodiumbicarbonate（2mL）,water（2mL）andbrine（2mL）.Theaqueouswashingsareextractedwithetherandtheorganiclayersarecombined.Afterdryingtheresultantsolutionisconcentratedandsubjectedtoflashchromatographytoprovidepure1-dodecanol（89%）.

2.7．AlX3/CH3CN,AlX3/CH2Cl2,

AlCl3/CH3CN13和AlBr3/CH3CN14是另外一类常用的去甲基化方法，其操作类似BBr3的使用，只是一般反响温度在0℃-室温。

例：

TypicalProcedure.13Todichloromethane（1mL）orCH3CN（1mL）wasaddedaluminumchloride（3.0mmol）at0OC.Theresultingsolutionwaswarmedtoroomtemperature,andtheether（1.0mmol）wasaddedwithstirring.Afterbeingstirredfor3-12h,thereactionmixturewaspouredintowater,acidifiedwithdiluteHC1,andextractedwithdichloromethane.Theorganiclayerwastreatedasusualtogiveacrudeproduct.Chromatographyoverasilicagelcolumngavethedesiredproduct.

2.8．AlBr3/EtSH，AlCl3/EtSH,AlCl3/HSCH2CH2SH，AlCl3/EtSH/CH2Cl2

AlBr3/EtSH,AlCl3/EtSH,AlCl3/HSCH2CH2SH体系的活性很高，分子中酯、醛、酮、双键不稳定，但酯在AlCl3/EtSH/CH2Cl2体系相对稳定。

例：

GeneralProcedureforDemethylation.15Toastirredsolutionofaluminumhalideinethanethiolcooledinanice-waterbathwasaddedthesubstrate.ThereactionwasmonitoredbyTLC（aluminumhalidewasquenchedbymethanolinthecapillary）.Thereactionmixturewaspouredintowater,acidifiedwithdiluteHC1,andextractedwithdichloromethane.Theorganiclayerwasshakenwithbrine,dried（Na2SO4）,filtered,andthenevaporatedtoleaveacrudematerial,whichwaspurifiedbychromatographyoverasilicagelcolumn.

AlCl3/EtSH/CH2Cl2体系：

15Toamixtureofdryethanethiol（1mL）anddichloromethane（1mL）wasaddedaluminumchloride（0.40g,3.0mmol）at0OC.Theresultingsolutionwaswarmedtoroomtemperature,andtheether（0.194g,1.0mmol）wasaddedwithstirring.Afterbeingstirredfor9.5h,thereactionmixturewaspouredintowater,acidifiedwithdiluteHC1,andextractedwithdichloromethane.Theorganiclayerwastreatedasusualtogiveacrudeproduct.Chromatographyoverasilicagelcolumngavethedesiredproduct（0.157g,95.5%）identicalwithanauthenticsample.

AlCl3/EtSH体系：

15Toasolutionofaluminumchloride（47mg,0.35mmol）indryethanethiol（1mL）wasaddedtheether（11mg,0.03mmol）at0"C.Afterbeingstirredfor2.5hat0"C,thereactionmixturewaspouredintowaterandextractedwithdichloromethane.Theusualworkupoftheorganiclayergavetheproduct:

7.5mg（81.5%）.

3．碱性试剂

3.1．氨基钠

适合于苯环上没有电负性取代基，否那么易发生birch复原反响16。

3.2．N-甲基苯基氨基钠/HMPT

对于苯环上有电负性取代基的底物易发生取代反响。

例：

Table7.DealkylationofAlkylArylEtherwithsodiumN-MethylanilideinpresenceofHMPT

Substrate

Time（hrs）

Temp.（°C）

Product

Yield（%）a

6.5

120

95

10

120

80

0.5

95

95

24

120

90

9

95

85

6

85

90

17

120

70

a）YieldofisoatedProduct.

TypicalProcedure.Cleav