致病微生物与科学家之间的故事.docx

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致病微生物与科学家之间的故事

致病微生物与科学家之间的故事;

医学有故事01丨可怕的炭疽病

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最近《读库》寄给我一套书，叫《医学大神》，作者朱石生。

这套书一共有14册，每一册都是像这样一本口袋书。

说实话，我这里书多得根本看不过来，每个月都会收到各个出版社寄过来的各种书。

拿到这套书后，我出门坐飞机就不带其他书了，这样一本往口袋中一踹，一趟旅程刚好看完一本。

不得不佩服六哥的策划，完全抓住了我们这个群体看书的场景特点。

可怕的炭疽病

我前两天看完了《法则奠基——科赫与细菌学》，忍不住想讲讲科赫的故事，因为他的故事太能体现科学思维了。

我常常说，所谓科学思维，就是科学家在面对问题和现象时的思考方式。

我们经常会听到一句话，说西医治标不治本，而中医是标本兼治。

这句话有没有道理呢？

我们先不着急做判断，先听我讲故事。

罗伯特·科赫（1843-1910），炭疽菌、结核杆菌鉴定者，1905年诺贝尔医学和生理学奖得主

科赫是一位德国的医生，一百四十多年前，他在研究一个问题：

那些流行性传染病到底是由什么引起的？

换句话说，这种疾病的“本”到底是什么？

当时的欧洲医学界与我国医学界的认识几乎一样，都认为流行病是空气中或者食物中的某种毒素破坏了人体的平衡导致的。

但这种毒素到底是什么，就没有人能说得清了，反正就是某种毒素，千变万化，没有定型，它会破坏人体的平衡，也就是中国人说的阴阳失调；西方人当时主流的医学理论是四体液学说，认为人体内四种液体的平衡被打破后，人就生病了。

但是，科赫怀疑，传染病的罪魁祸首是肉眼看不见，但在显微镜下能够看得清清楚楚的微生物，这才是传染病的“本”。

为证实自己的猜测，科赫从动物传染病开始入手。

科赫的研究起点就是牛羊炭疽病。

从1873年开始，他给人看病的时候，只要人家家里有牛羊，就会跟人交代，您家里牛羊要是闹炭疽病，可以随时来找我。

他到农夫家里，不是去给人家救治牛羊，他也不知道怎么救治，那时候没有真正管用的治疗方法，因为还没人知道炭疽病的病因。

他到那儿就是为了采集病牛病羊的血样，带回自己的实验室，放到显微镜下观察。

看了没几次，他就已经有所发现：

患了炭疽病的牲口，血液里总能看到一种小东西，比红细胞还小，长条形，像一根根小木棍。

这些小棍常常还能连成一串，仿佛刚从机器上摘下来的香肠，有时候还能看到香肠串微微摆动。

从这些特征来看，这是一种杆菌。

能不能说这些杆菌是炭疽病特有的？

科赫不敢轻易下结论。

只看到这么几例，有可能只是巧合，他需要更有把握一些。

半年下来，左近乡村能找到的炭疽病畜他基本都看过，现在可以下确凿结论了：

但凡死于炭疽的牲畜，血液里必然能找到这种杆菌。

那么没有患炭疽病的呢？

没病的牛羊不好随便去给人家采血，不过没关系，科赫找到一个地方可以检查健康牛羊的血液，就是屠宰场。

他到屠宰场里讨来正常牛羊的血液，检查了几十例，没一例能找到这种杆菌。

换一个毛躁一点的研究者，这时候已经憋不住要发表成果了，但科赫觉得还不行，他脑子里一想到什么结论，总是忍不住同时想人家会有什么质疑。

他不能让自己的结论禁不起质疑，就自己质疑自己，看看结论是不是有什么环节证据不足，如果有，就设计新的实验，看看这样的质疑是不是真能否定自己的结论。

比如，他想到这么一个质疑：

Q1：

你说这种杆菌是炭疽病的病原体，那能不能用它人为制造炭疽病？

如果这种杆菌真的是导致炭疽病的病原体，那么，把它们弄进牛羊的身体里，应该就能让牛羊患上炭疽病。

怎么知道能还是不能？

最可靠的方法就是到牛羊身上做检验。

不过，牛羊都挺贵的，农民不会让科赫在自家牲畜身上做这种恐怖的实验。

科赫自己可以买牛羊，可是他知道，做这种实验，一两次成功是不好拿出来说事的，得多次检验，能重复得出同样结果才好下结论。

买几十头牛羊做实验，那实在太铺张，而且，如果实验之后牛羊真患上炭疽病，很快就会死，死了还得处理大型尸体。

他的眼光就扫向了后院那些小动物，那里有猫狗，有兔子，还有白鼠。

白鼠应该是个好对象，不贵，繁殖快，好在女儿对白鼠也不是特别钟爱。

他照着学校里学的技术，找了个刚闹炭疽病死掉的羊，用注射器抽出几毫升的血，然后把这种带杆菌的血注射到白鼠肚子里，可是没成功，白鼠太小，禁不起这么生猛的折腾，带菌血液注射进去，没几分钟就断了气。

这可不是科赫想要的结果。

得换个法子，温和一点的：

能把杆菌接种进去，但不至于一针就把白鼠直接给折腾死。

来回实验了十几种不同方法，最后科赫发现用带尖刺的木棍最理想。

他用的木棍像一根筷子，一头削尖，然后消毒，就是用本生灯的火焰烧灼几秒钟，杀死原来可能沾染的细菌。

拿同样消过毒的手术刀在白鼠尾巴上做个小切口，就一粒米大小。

用木刺沾一点带杆菌的血液，往切口上抹一下。

这样小的伤口，不会直接造成白鼠死亡。

可是这么点带菌血，能让白鼠感染吗？

科赫并没把握。

他一宿没睡好，第二天一早就爬起来跑到实验室看结果。

看到那只白鼠，他就知道这次没白忙活：

白鼠蜷缩在笼子角落，动作僵硬，肌肉微微痉挛，嘴角出血，摸着能感觉到发烧，这些都是炭疽病的症状。

白鼠很快死亡，科赫把尸体解剖开，看到肿大的脾脏，这也是典型的炭疽病病理变化。

从脾脏里取出血样，放到显微镜下观察，他又看到了那些杆菌。

用专业术语说话，他这是成功制造了一个炭疽病动物模型。

当然，做科研，一次成功是不能下结论的，得重复检验。

他接着准备给下一只白鼠接种。

手里忙活着，脑子里同时冒出一个新的质疑，替假想对手提出的质疑：

Q2：

让这只白鼠患上炭疽病的，未必是那些杆菌，或许你从羊身上取来的血液里有别的毒素。

那么我接下来不用那只羊身上的血，而是用这只刚刚死于炭疽病的白鼠作为传染源。

这是白鼠，它身上没有羊血，但有这种杆菌，显微镜观察已经证实了这一点。

如果这只白鼠的血也能导致炭疽病，那就只能是因为这种杆菌。

科赫将木刺消毒，从白鼠肿胀的脾脏里抹一点血，再给一只健康白鼠做接种。

第二天，本来健康的白鼠出现了同样的症状，发烧、痉挛、吐血，最后死亡，尸检看到血液里出现大量杆菌。

再用同样方法接种第三、四代……他连续接种了三十代小白鼠，每次都用刚刚死亡的白鼠作为传染源，每次都能让下一只健康白鼠出现炭疽病，然后死亡。

每次接种，他用的血液只能打湿木刺的尖，这分量微乎其微，我们就算它有百分之一毫升，并假设这血液里有质疑者说的毒素，再假设毒素纯度是百分之百。

科赫把这百分之一毫升的“纯毒素”接种给白鼠，就相当于让毒素在白鼠身体里稀释。

一只白鼠的体液和血液总量大约六毫升，百分之一毫升的毒素被六毫升体液稀释，每次会稀释六百倍。

连续稀释三十次，稀释了多少倍？

是二后面带八十三个零。

这数字太大，就算换成文字表达，对于理解也没多少帮助，因为，二后面带十五个零就已经是两千万亿。

我们需要知道的就是：

在这样的稀释度之下，不管原来的羊血曾经有什么毒素，现在都已经清零，一个分子都不可能留下。

这足够驳倒所谓“血液毒素”的质疑，可科赫还是担心有特别较真的人问出别的什么刁钻问题。

比如：

Q3：

根据巴斯德的说法，细菌是活物；如果巴斯德是对的，这些杆菌应该就能繁殖增长，这样才能证明这些杆状的东西是细菌，不是某种杂质。

科赫自己能肯定这些杆菌在繁殖。

他接种的时候用木刺沾的那点血，里面最多能带几百个杆菌，这些杆菌一天之内让小白鼠死亡，而死亡之后的白鼠，单单检查脾脏里的杆菌就已经多得吓人。

他把脾脏里的带菌血液做成涂片，在显微镜下计数，一平方英寸能有两万五千个杆菌，这当然是因为杆菌进入白鼠体内之后繁殖出大量后代。

可科赫还是不放心，担心有人问：

Q4：

你亲眼看到杆菌增长了吗？

他也很想亲眼看到，问题在于，这些杆菌都是在白鼠身体内部繁殖的。

显微镜放大倍数很高，但有个苛刻条件：

观察对象必须透光。

光线从观察对象的背面透过来，人在正面迎着光照来观察，才可能看到微生物的细节，所以科赫能看的只有两种情况：

如果是液体，比如血液或者尿液，就在玻片上抹出薄薄一层，这样肯定能透光；

如果是固体，比如脾脏，那就必须先用化学药剂把组织给固化，让它变得坚韧，然后再用某些技术（比如蜡包裹固定）切出极薄的薄片，薄得近乎透明，才能放到显微镜下观察。

这种切片技术只能用在切割下来的组织上，活着的小白鼠身体里在发生什么，没法直接用显微镜去观察。

要想直接看到杆菌的生长过程，只有一个办法：

人工饲养，想办法让这种杆菌在白鼠体外的人造“牧场”里繁殖。

什么样的环境能够用作杆菌的牧场？

最理想的材质应该来自活体动物，那本来就是杆菌钟爱的栖息地。

不过，采用的材质也必须是透明的，不然没法用显微镜观察。

他尝试了几十种不同的材料，最后发现，牛眼睛里面的玻璃体是上好的材料。

基本上所有脊椎动物的眼睛，在晶状体和视网膜之间都有一包液态的东西。

这种东西能给眼球内部各个地方传输营养，却不会妨碍光线穿过，于是它后面的视网膜能顺利感受到晶状体传过来的图像。

它本来就是牛身上的组织，成分跟牛的体液差不多，那些杆菌既然能在牛的血液里繁殖，应该也就能在这种玻璃体里繁殖；并且，这种东西透明，如果里面有杆菌繁殖，放到显微镜下就能看到。

科赫试用牛眼玻璃体来培养那种杆菌，果然很成功。

用牛的体温（三十八摄氏度）孵化两个小时后，就开始看到那些杆菌起了变化，先是变长，接着一根杆菌分裂成两根。

这两根子代杆菌很快长大，跟原来的母体一样大。

长大之后，它们可以再次分裂，又各自派生出两个后代。

就这样，一生二，二生四，每次都翻倍，这就是倍数增长。

按照这个速率，不到一天，这些杆菌就能繁殖出几十亿个后代。

科赫只观察了几个小时，在显微镜的视野里，新繁殖出来的杆菌就连成整片的黑云。

这足以证明杆菌是活物，能繁殖。

这一点，科赫不再担心质疑。

但还有个问题：

他每次在玻璃体里种下的是这种导致炭疽病的杆菌，可是几小时下来，不光这种杆菌在繁殖，还会出现越来越多其他细菌，结果就像一堆乱草，看不清楚想看的杆菌。

他知道白鼠的血液里不应该有杂菌，任何动物的血液里都不应该有细菌，否则就是病了。

他用来做实验的白鼠被接种了炭疽杆菌，血液里才会出现这种杆菌，而且也只会出现这种杆菌，不可能有别的杂菌。

Q5：

那么他看到的杂菌是哪里来的？

这显然是因为，他每次观察都需要好几个小时，这么长的时间，空气中飘浮的杂菌会降落在这滴牛眼玻璃体上，并开始繁殖。

玻璃体是液态的，杂菌一旦落入，就可以在里面到处游动，跟炭疽杆菌混杂在一起。

得想个办法，不让空气里的杂菌落到玻璃体上。

他设计出来的解决方案简单而精巧：

在一块厚玻片上磨出一个浅坑，再盖上一片薄玻片，用凡士林把接缝封好，那凹坑就变成一个密闭的小憩室。

玻璃体标本悬挂在薄玻片的中心，因为憩室的保护，空气里的杂菌不可能再进入，而薄玻片能紧贴显微镜的物镜，不影响观察。

现代凹面载玻片

这样一来，他看到的就是纯净的炭疽杆菌，再也没有杂菌的污染。

对于科赫，研究到这一步还不算完整。

这些杆菌是从血液里采集的，或许有人会说：

Q6：

这不是杆菌自己在繁殖，而是血液里有什么东西把这些杆状的东西扯长，然后撕裂成两半。

那就试试不从血液里采集杆菌，把这滴牛眼玻璃体里的杆菌当作种子。

这里没有血液，除了那滴透明的玻璃体，其他都是纯净的炭疽杆菌。

科赫用消毒木刺沾上一点这滴玻璃体里的杆菌，在另外一滴干净的玻璃体里点一下，就完成了接种。

跟原来一样，这滴玻璃体包在两层玻片之间的小憩室里，不会被污染。

科赫把玻片放到孵化箱里培养，两个小时后，果然又看到这些杆菌开始大量繁殖。

所以，这不是什么血液里的外力在撕扯，杆菌自己就能繁殖。

照此方法连续培养了八代之后，科赫有了结论：

第八代玻璃体里培养出来的炭疽杆菌，是纯而又纯的菌株。

可以肯定，这里面只有炭疽杆菌，没别的杂质。

如果用这样的菌株给健康白鼠接种，还能造成感染，那么人家就不能质疑说，那是因为从死亡动物身上采来的血液带有某种毒素了。

科赫就用这第八代玻璃体里的杆菌给白鼠接种，他也非常确定这么做会有什么结果。

不出所料，所有被接种的白鼠都感染了炭疽，第二天死亡。

做尸体解剖，脾脏里毫无意外又看到了那种杆菌。

他还尝试用不带杆菌的牛眼玻璃体给白鼠接种，接种之后白鼠没有任何反应。

他知道不会有反应，但他必须做这个实验，这才能证明牛眼玻璃体本身没有感染能力，让白鼠感染炭疽的，是玻璃体里的那些杆菌。

现在应该可以放心下结论了吧？

他还不放心，又冒出一个新的自我质疑：

Q7：

会不会是白鼠这种动物具有某种特别体质，只要一碰到这样的杆菌就会被激发出炭疽病，而其他动物接触这种病菌可能没事？

那就试试别的动物。

于是他用纯株杆菌尝试接种别的动物，豚鼠、兔子、猫、狗，折磨了十几种不同的动物，最后还买来几头羊给接种。

所有动物都是一样的结果：

全部染上炭疽病，血液和脾脏都找到了那种杆菌。

到这一步，对自己苛刻得变态的科赫都觉得再也找不到质疑的口子，可以下结论了：

这种杆菌就是能导致炭疽病，而且，它只导致炭疽病，从来没看到它还能导致什么别的病。

可是在研究过程中他注意到一个现象，又给自己提出一个很尖锐的问题。

他的发现是，这些杆菌虽然在动物身体内很凶猛，可一旦离开动物的身体，却非常脆弱，很容易死亡。

有时候他用显微镜观察这些杆菌，眼看着它们开始皱缩、崩解，然后干脆融化消失。

而且他发现这些杆菌很怕阳光，如果放置标本的玻片被阳光直接照射到，杆菌会死得更快。

似乎这些杆菌只在动物体内才会肆虐，如果离开动物的身体，即使是在牛眼玻璃体这么接近生物体内环境的地方，它们也活不了多久，很容易被一些自然环境因素杀死，比如阳光。

可是，科赫给农民们检查牛羊炭疽病好些年了，他知道炭疽病的传播不是通过病畜直接接触，而是通过牧草。

牛羊在一些牧场吃草没事，在另一些牧场吃草却必然会出现炭疽病。

过去农民们都认为是那块地有邪气，或是有魔鬼在捣乱，现在科赫既然用严谨的实验证实了炭疽病是那种杆菌引起的，就能得出一个结论：

那些“坏草地”上有杆菌，牛羊吃下这些杆菌就会患上炭疽病。

问题在于：

Q8：

如果这些杆菌在牛眼玻璃体里都那么容易死亡，它们又怎么能在牧场度过一个冬天都不死？

不光是过一个冬天，有时候牧民觉得天时不顺或者邪气未散，就让那块草场闲置好几年，可几年之后牛羊回去吃那里的草，还是会发病。

显然这些杆菌能在野外存活不止一年。

这个问题让科赫怎么也想不明白，如果不搞清楚这个问题，他就不能板上钉钉地说，细菌就是炭疽病的病因。