03片剂工艺验证.docx

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03片剂工艺验证

片剂生产工艺验证文件

验证名称

验证文件编号

片剂生产工艺验证

SMP-VT-4003-01

目录

1、验证的目的与计划

1.1验证的目的

1.2验证计划

2、验证机构

3、验证方案的起草与审批

3.1验证方案的起草

3.2验证方案的审核

3.3验证方案的批准

4、片剂生产工艺验证方案

4.1处方工艺及工艺流程

4.1.1处方工艺

4.1.2工艺流程

4.2批生产记录与标准操作规程

4.2.1批生产记录

4.2.2标准操作规程

4.3与工艺相关的验证文件

4.4工艺验证

4.4.1原辅料处理

4.4.1.1目的

4.4.1.2中间控制标准

4.4.1.3收集验证资料

4.4.1.4小结

4.4.2配料、制粒及干燥

4.4.2.1目的

4.4.2.2中间控制标准

4.4.2.3收集验证资料

4.4.2.4小结

4.4.3整粒

4.4.3.1目的

4.4.3.2中间控制标准

4.4.3.3收集验证资料

4.4.3.4小结

4.4.4总混

4.4.4.1目的

4.4.4.2中间控制标准

4.4.4.3收集验证资料

4.4.4.4小结

4.4.5压片

4.4.5.1目的

4.4.5.2中间控制标准

4.4.5.3收集验证资料

4.4.5.4小结

4.4.6包衣

4.4.6.1目的

4.4.6.2中间控制标准

4.4.6.3收集验证资料

4.4.6.4小结

4.4.7成品质量稳定性验证

4.4.7.1目的

4.4.7.2中间控制标准

4.4.7.3收集验证资料

4.4.7.4小结

5、验证方案的实施与记录

5.1处方工艺及工艺流程

5.1.1处方工艺

5.1.1.1处方

5.1.1.2工艺

5.1.1.3空白片包衣

5.2批生产记录与标准操作规程

5.2.1批生产记录

5.2.2标准操作规程

5.3与工艺相关的验证文件

5.4工艺验证

5.4.1原辅料处理

5.4.1.1验证资料

5.4.1.2数据分析

5.4.1.3小结

5.4.2配料制粒及干燥

5.4.2.1验证资料

5.4.2.2数据分析

5.4.2.3小结

5.4.3整粒

5.4.3.1验证资料

5.4.3.2数据分析

5.4.3.3小结

5.4.4总混

5.4.4.1验证资料

5.4.4.2数据分析

5.4.4.3小结

5.4.5压片

5.4.5.1验证资料

5.4.5.2数据分析

5.4.5.3小结

5.4.6包衣

5.4.6.1验证资料

5.4.6.2数据分析

5.4.6.3小结

5.4.7成品质量稳定性验证

5.4.7.1验证资料

5.4.7.2数据分析

5.4.7.3小结

6、验证结果的总结及批准

6.1验证结果的总结

6.2验证结果的审核

6.3验证结果的批准

7、变更后的再验证

8、附表：

包衣验证试验数据

9、附录

1、验证的目的与计划

1.1验证的目的

根据98版《药品生产质量管理规范》（1998年修订）的要求，为了保证片剂在生产过程中质量稳定，各中间控制符合质量要求，保证生产工艺在生产过程中的顺利进行，应该对生产工艺进行验证。

1.2验证计划

本验证以西咪替丁片试生产990601、990602、990603三批为代表对片剂生产工艺进行验证，其中对于包衣工序因制剂三楼未生产包衣品种，故采用空白片生产三批来进行验证，一旦以后有包衣产品（包括肠溶衣片、薄膜衣片、糖衣片）时，再进行补充验证。

根据三批产品生产中的工艺执行情况，各中间控制情况及成品质量进行检查，对所得数据进行整理，对其结果进行分析、总结，得出验证结果。

2、验证机构

验证参与部门：

生产技术部、质量部、制剂车间

验证负责部门：

生产技术部

3、验证方案的审核与批准

3.1验证方案的起草

验证名称：

片剂生产工艺验证

起草人：

编号：

日期：

3.2验证方案的审核

审核意见：

审核人

签名

日期

生产技术部负责人

质量部负责人

制剂车间负责人

3.3验证方案的批准

批准意见：

批准人：

日期：

4、片剂生产工艺验证方案

4.1处方工艺及工艺流程

4.1.1处方工艺

提供西咪替丁片生产处方及现行工艺

提供空白片包衣的处方及工艺

4.1.2工艺流程

用方框图标明片剂生产工艺流程

4.2批生产记录与标准操作规程

4.2.1批生产记录

1）阐述批生产记录的内容与形式

2）与本验证有关的批生产记录内容及存放

4.2.2标准操作规程

阐述与片剂生产有关的SOP及存档情况

4.3与工艺相关的验证文件

提供空气净化系统、纯化水系统、厂房及设备的有关验证文件及验证文件编号。

4.4工艺验证

4.4.1原辅料处理

4.4.1.1目的

确认原辅料经粉碎过筛后粒度及外观能达到工艺要求。

4.4.1.2中间控制标准

项目标准

外观应符合质量标准

粒度应符合工艺要求

工艺要求：

原料粒度小于100目，羧甲基淀粉钠粒度小于100目，硬脂酸镁粒度小于40目。

4.4.1.3收集验证资料

对西咪替丁片三个批次的生产时，原辅料处理的各物料的粒度进行过筛分析并记录其结果。

4.4.1.4小结

对分析所得结果进行总结并得到结论。

4.4.2配料、制粒及干燥

4.4.2.1目的：

确认原辅料在配料、混合、制粒中各项质量控制指标均能达到以要求。

4.4.2.2中间控制标准

项目标准

预混含量均匀一性应符合内控要求

颗粒水分≤3%

4.4.2.3收集验证资料

按工艺处方根据湿法制粒机制性能，以46kg原料为一料投入量，对三个批次西咪替丁片制粒干燥生产时，在不同工艺条件下的预混含量及其均一性，干燥的颗粒水分进行考查，收集并记录所得结果。

4.4.3.4小结

对所得数据及工艺参数进行分析总结得出结论。

4.4.3整粒

4.4.3.1目的

确认整粒后，颗粒大小均匀度能否达到工艺要求。

4.4.3.2中间控制标准

颗粒率≥70%

能通过14目筛但不能通过80目筛的颗粒总重（kg）

颗粒率=---------------------------------------------×100%

所称取颗粒重量

4.4.3.3收集验证资料

三批次西咪替丁片干燥后14目筛下进行整粒，对整粒后的颗粒情况过筛分析，记录结果。

4.4.3.4小结

对所得数据进行总结，得出结论。

4.4.4总混

4.4.4.1目的

保证物料颗粒经最终混合后能达到均一性要求。

4.4.4.2中间控制标准

颗粒含量应控制90.1%-95.6%；含量均一性应符合要求。

颗粒工序收率应≥98%

总混后中间总重

收率=-----------------------×100%

所投入的原辅料总重

4.4.4.3收集验证资料

对三个批次西咪替丁片总混后颗粒含量进行检测，记录检验结果，计算各批次颗粒工序的收率。

4.4.4.4小结

对颗粒含量均一性及收率所得数据进行分析并加以总结。

4.4.5压片

4.4.5.1目的

确认压片后的素片质量符合内控要求。

4.4.5.2中间控制标准

项目标准

外观应符合质量标准

硬度≥39.2N

片重差异95%∽105%

溶出度≥77%

含量93%—107%

收率≥98.5%

压制的素片总重+粉头重量（kg）

收率=------------------------------×100%

领取颗粒总重（kg）

4.4.5.3收集验证资料

对三批西咪替丁片压片时的素片各中间控制项目进行检测，记录检测结果，并计算压片结束后的收率。

4.4.5.4小结

对所得数据进行分析、总结。

4.4.6包衣

4.4.6.1目的

确认包衣后的糖衣片质量能达到工艺要求。

4.4.6.2中间控制标准

项目标准

外观应符合质量标准

崩解度＜1h

4.4.6.3收集验证资料

按空白片包衣处方进行空白片的包衣，对包衣后的糖衣片外观、崩解度进行检测、记录检测数据。

4.4.6.4小结

对所得数据进行分析总结。

4.4.7成品质量稳定性验证

4.4.7.1目的

确认成品各项质量控制点均符合要求。

4.4.7.2成品控制标准

项目标准

外观应符合质量标准

片重差异95%—105%

溶出度≥77%

菌检情况应符合规定

含量93%—107%

4.4.7.3收集验证资料

对三批包装后的西咪替丁成品外观、片重差异、溶出度、菌检情况及含量进行检测并记录结果。

4.4.7.4小结

对所得结果进行分析、总结。

5、验证方案的实施与记录

5.1处方工艺及工艺流程

5.1.1处方工艺

5.1.1.1处方：

西咪替丁2000g

羧甲基淀粉钠112g

淀粉浆（6%）480g

硬脂酸镁q·s

制成10000片

5.1.1.2工艺：

①将原料及处方量一半的羧甲基淀粉钠投入湿法造粒机中预混3min后，加入55—65℃6%淀粉浆（冲浆法制得）制粒。

②湿颗粒移至沸腾干燥机中65℃干燥约15min。

③干颗粒14目筛整粒，加入适量硬脂酸镁及剩余羧甲基淀粉钠，用三维高效混和机混匀。

④测得主药含量后计算片重，φ9mm刻字浅凹冲模压片，包装即得。

5.1.1.3空白片包衣

包衣液处方

①混浆：

蔗糖700g

纯水300g

滑石粉300g

②单糖浆

蔗糖700g

纯水300g

包衣工艺

①包衣液配制

按处方a将滑石粉洒入70%糖浆中，混匀，过胶体磨研磨，50—60℃保温，另按处方b配制适量的单糖浆，备用。

②操作

先将素片预热至40°—45℃，然后喷入混浆开始包粉衣层，粉衣层达到要求后喷入单糖浆，打光，置干燥处。

5.1.2工艺流程

片剂生产工艺流程见附录1片剂生产工艺流程图。

5.2批生产记录与标准操作规程

5.2.1批生产记录

批生产记录应能及时、准确、真实地反映生产过程中的每一具体步骤及各工艺控制点，具有质量的可追踪性。

其内容包括：

产品名称、产品批号、生产日期、操作者及复核者签名、有关操作与设备，相关生产阶段的产品数量、物料平衡的计算，生产过程的控制记录及特殊问题的记录，其具体形式可见片剂批生产记录。

与本验证有关的990601、990602、990603三批西咪替丁片批生产记录由质量部存档保存至有效期后一年。

5.2.2标准操作规程

与本验证有关的标准操作规程，详见各相关序的岗位SOP、设备SOP、岗位清洁SOP、设备清洁SOP及中间控制SOP等。

5.3与工艺相关的验证文件

序号

验证名称

验证文件编号

1

生产厂房验证

SMP-VT-2002-01

2

空气净化系统验证

SMP-VT-2003-01

3

纯化水系统验证

SMP-VT-2001-01

4

SHK-220（A）湿法混合制粒机验证

SMP-VT-3001-01

5

FL-120（A）沸腾干燥制粒机验证

SMP-VT-3002-01

6

GH-500型三维运动混合机验证

SMP-VT-3003-01

7

ZP-35旋转式压片机验证

SMP-VT-3006-01

8

BGB-150型高效包衣机验证

SMP-VT-3008-01

5.4工艺验证

5.4.1原辅料处理

5.4.1.1验证资料

按工艺要求对西咪替丁三个批次原辅料进行过筛处理的各物料筛目分析情况如下表：

名称

项目

批次

西米替丁

羟甲基淀粉钠

硬脂酸镁

外观

粒度

外观

粒度

外观

粒度

表中以“√”表示检查结果符合质量要求，以“×”表示未达到要求。

5.4.1.2数据分析

5.4.1.3小结

5.4.2配料、制粒及干燥

5.4.2.1验证资料（检验报告见附录2）

湿法混和制粒机中预混过程中，取样检测情况如下表：

批次

理论含量

混合时间

检验结果

平均含量

样1

样2

样3

1min

3min

5min

1min

3min

5min

1min

3min

5min

按工艺要求向预混后的物料中加入适量的粘合剂，使之通过14目筛制粒后形成均一的湿物料，沸腾干燥床65℃下进行干燥，对干燥的时间与颗粒的水份进行检测，其结果如下：

干燥时间

水分

批次

5min

10min

15min

20min

理论含量的计算公式：

所投入原料的折纯后总重（kg）

理论含量=--------------------------------×

投入的原辅料总重（kg）

5.4.2.2数据分析

5.4.2.3小结

5.4.3整粒

5.4.3.1验证资料

三批西咪替丁片颗粒经整粒的筛目分析情况记录如下表：

批次/颗粒分析

大于14目比例

14-20目比例

20-40目比例

40-60目比例

60-80目比例

80目以下比例

5.4.3.2数据分析

5.4.3.3小结

5.4.4总混

5.4.4.1验证资料（检验报告见附录3）

整粒后的干颗粒加入适量的润滑剂后一起进行总混，三个批次西咪替丁片颗粒总混后，其混合时间和物料均一性情况记录如下表。

批次

混合时间

含量

平均

含量

收率

样1

样2

样3

5min

10min

15min

5min

10min

15min

5min

10min

15min

5.4.4.2数据分析

5.4.4.3小结

5.4.5压片

5.4.5.1验证资料

经检验后的中间体颗粒计算片重后进行压片，其素片外观、硬度、片重差异、溶出度含量及压片工序收率，检测情况记录如下表：

批次

样品号

1

2

3

1

2

3

1

2

3

外观

硬度

片重差异

溶出度

含量

收率

5.4.5.2数据分析

5.4.3.3小结

5.4.6包衣

5.4.6.1验证资料

根据工艺处方，配制包衣液，并对压制后的空白素片在高效包衣机上进行包糖衣并对其糖衣片的外观、崩解度随机取样进行检测，结果见附表1。

5.4.6.2数据分析

5.4.6.3小结

5.4.7成品质量稳定性验证

5.4.7.1验证资料

合格的西米替丁经塑瓶包装、贴签、袋中盒、装箱，经检验合格后方可入库。

成品检验结果如下：

批次项目

外观

片重差异

含量

菌检情况

溶出度

5.4.7.2数据分析

5.4.7.3小结

6、验证结果的总结及批准

6.1验证结果的总结

6.2验证结果的审核

审核意见：

审核人：

日期：

6.3验证结果的批准

批准意见：

批准人：

日期：

7、变更后的再验证

再验证的条件

①生产过程中，原辅料的物理化学性质（密度、粒度、粘度、水分），生产工艺条件参数（如干燥温度、搅拌时间）等生产操作和产品质量的因素发生变化时，要进行产品的生产工艺再验。

②原有工艺生产过程中，认为中间控制及质量控制作出改进时，必须进行生产工艺的再验证。

③工艺设备有了较大变更或采用新的设备时，必须进行生产工艺的再验证。

④车间部局进行调整或重新装修后，有关生产环境的改变时，应进行再验证。

再验证一般情况下可采用局部验证的方式进行，如设备变更时只需对与这台设备有关的生产工艺及质量控制点进行验证。

只有在整工艺都发生变化时，进行全部验证或按验证日期进行再验证。

生产工艺再验证的周期为：

2年。

附表1：

包衣验证试验数据

区域号

1

样品号

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

外观

崩解度

区域号

2

样品号

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

外观

崩解度

区域号

3

样品号

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

外观

崩解度

区域号

4

样品号

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

外观

崩解度

区域号

5

样品号

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

外观

崩解度

区域号

6

样品号

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

外观

崩解度

车间质量员：

操作员：

日期：