神经干细胞移植治疗阿尔茨海默病研究现状.docx
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神经干细胞移植治疗阿尔茨海默病研究现状
医学综述2011年10月第17卷第20期MedicalRecapitulate,Oct.2011,Vol.17,No.20
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神经干细胞移植治疗阿尔茨海默病研究现状
张新宇(综述,
付学锋
※
(审校
(中国人民解放军兰州军区总医院干部病房三科,兰州730050
中图分类号:
R749.1文献标识码:
A文章编号:
1006-2084(201120-3067-04
摘要:
神经干细胞(NSCs治疗阿尔茨海默病(AD可以修复和替代受损神经细胞,并重建细胞环路和功能。
主要方法包括内源性途径,即诱导内源性NSCs增殖与分化,使损伤的中枢神经系统进行自我修复;外源性途径,即直接替代缺损组织或植入基因工程细胞,这一类细胞能分泌促进干细胞增殖与存活的因子。
目前,用NSCs移植治疗人类AD的确切疗效还缺乏足够的证据,如何评价其对人类神经功能恢复所起的作用尚在研究中。
关键词:
神经干细胞;移植;阿尔茨海默病;中枢神经系统
CurrentResearchStatusofNeuralStemCellsTransplantationforTreatmentofAlzheimerDiseaseZHANGXin-yu,FUXue-feng.(DepartmentofCadreWardDivisionThree,LanzhouMilitaryGeneralHospitalofChinesePeople′sLiberrtionArmy,Lanzhou730050,China
Abstract:
Transplantationofneuralstemcells(NSCsinthetreatmentofAlzheimerdisease(ADisapromisingmethod,withabroadresearchandapplicationprospect.TherapyofADwithNSCsisaimedatre-pairingandreplacingthedamagednervecells,andthereconstructionofthedamagedcells.Mainmethodsin-clude:
endogenouspathway,whichisinducedbyendogenousneuralstemcellproliferationanddifferentiation(self-repair,makingthedamagedcentralnervoussystemrepairitself;exogenousway,adirectreplacementofthedamaged/missingtissueorimplantationofgeneticallyengineeredcells,whichcansecretecytokinestopromotestemcellproliferationandsurvival.TheexacteffectofNSCstransplantationasthetreatmentofhu-manADisstilllackingsufficientevidence,andhowtoevaluateitsroleinthehumanneurologicalfunctionre-coveryisstillunderstudy.
Keywords:
Neuralstemcells;Transplantation;Alzheimerdisease;Centralnervoussystem
胶质细胞,也可转化成血细胞和骨骼肌细胞。
NSCs是具有分裂潜能和自我更新能力的母细胞,可以通过不对等的分裂方式产生神经组织的各类细胞。
在脑脊髓等所有神经组织中,不同的NSCs类型产生的子代细胞种类不同,分布也不同。
由于NSCs具有自我更新、多向分化、潜在迁移功能和良好的组织融合性等生物学特性,使其应用前景相当广泛,为研究脑功能的恢复带来崭新的希
[4]
近年来,干细胞研究已成倍增长,干细胞疗法的重要性之一是可能改善患者的生活状况
[1-3]
。
因此,
望。
1992年,Reynolds等首先报道了从成年小鼠纹状体分离出能在体外不断分裂增殖和具有多种分化潜能的细胞群,从而使科学家们对CNS是否存在NSCs进行了大量研究。
研究表明,成年鼠的纹状体在表皮生长因子下进行离体培养后,可表达nestin细胞,并证实该细胞具有增殖能力,可分化为神经元与胶质细胞,这一发现确立了CNS神经元损伤是可再生的新理论。
NSCs所具有的高度增殖和自我更新能力,在一定条件下通过对称性和非对称性有丝分裂,使细胞增殖并互相聚集成神经球。
如在血清预培养条件下,可使NSCs增殖增强和互相聚集成神经球的速度加快。
根据分化潜能及产生子细胞种类不同,可将NSCs分为四类:
①神经管上皮细胞。
分裂能力最强,只存在于胚胎时期,可以产生放射状胶质神经元和神经母细胞。
②放射状胶质神经元。
可以分裂并同时产生神经元前体细胞或是胶质细胞,主要作用是幼年时期神经发育过程中产生投射神经元完成大脑皮质及神经核等基本神经组织细胞。
③神经母细胞。
成年人体中主要存在的NSCs可以分裂产生神经前体细胞和神经元以及各类神经胶质细胞。
④神经前体细胞。
各类神经细胞的前体细胞,如小胶质细胞是由神经胶质细胞前体产生的。
根据部位
[8-11]
[2]
神经干细胞(neuralstemcells,NSCs的治疗范围在不断扩大,目前已用于治疗的疾病有阿尔茨海默病(Alzheimerdisease,AD、帕金森病、脑卒中(脑梗死、脑出血、小脑萎缩症、脊髓损伤,脑萎缩、共济失调、脑外伤后遗症、运动神经元病、多发性硬化、面瘫、多
[4-6]
系统萎缩症、视神经萎缩等。
存在于中枢神经系统(centralnervoussystem,CNS的干细胞平时均处于静止状态,通过人为的方式激活后才能发挥作用。
NSCs的研究热点主要集中在阐明其增殖、迁移和分化机制,以便更好地应用于临床。
AD是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病,表现为认知和记忆功能不断恶化,日常生活能力进行性减退,并出现各种神经精神症状和行为障碍。
AD作为一种常见的老年变性疾病,其发病与年龄呈正相关,逐年增多的患病人数严重危害着老年人群的健康。
NSCs移植作为治疗AD颇有前景的一种治疗方法,尽管临床应用还将面临着很多困难,但对其研究前景仍相当广阔。
1NSCs移植
1.1特点和分类NSCs是存在于成体脑组织中的一种干细胞,可分化成神经元、星形胶质细胞、少突
[3,5-7]
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医学综述2011年10月第17卷第20期MedicalRecapitulate,Oct.2011,Vol.17,No.20
可分为神经嵴干细胞和中枢NSCs。
1.2作用机制人类和哺乳动物的神经系统在发育过程中,NSCs是沿着发育索方向发生迁移的,而人工移植后的NSCs与正常发育相类似,同样具有迁移
能力。
研究表明[12-14]
受病变部位神经源性信号的影响,NSCs还具有向病变部位迁移特征,可分化为特异性细胞。
NSCs不仅能促进神经元的再生和脑组织修复,而且通过基因修饰还可以用于神经系统疾病的基因治疗,表达外源性的神经递质,在一定的诱导条件下,可分化成临床所需的神经细胞,修复各种病理引起的神经元缺失和受损伤的神经胶质细胞。
这些良好的特性,给人们带来攻克CNS退行性疾病的希望,而随着分离培养、体外扩增技术的日臻完善,使NSCs的临床应用成为可能。
神经系统的发育起始于胚胎早期的神经管和神经嵴,其中央管在发育的终末形成脑室系统和脊髓的中央管,管腔内面被覆的细胞为神经上皮,具有活跃的增殖和分化能力,在胚胎早期此区域称为脑室/脑室下区,而在成年后则称为室管膜/室管膜下区,在神经发生(neurogenesis过程中起着举足轻重的作用。
从哺乳动物胚胎期或成体神经系统中多个部位包括脊髓、大脑皮质、前脑基底层、海马区、神经嵴即外周神经系统及小脑等也可以分离出NSCs。
海马齿状回颗粒细胞下区颗粒细胞层也可以找到NSCs[6-8]
同时研究证明胚胎海马齿状回存在大量NSCs,它可以不断产生神经元并持续终生,是具有神经生发活动的少数区域之一。
因此,离体海马的NSCs的分化和增殖可能为CNS损伤与变性疾病的研究与治疗提供新的途径[4-6,15-18]
。
在哺乳动物的胚胎期,NSCs主要分布在大脑皮质、纹状体、海马、室管膜下层和中脑等区域,正常哺乳动物成年后,干细胞仍存在CNS,这些细胞可能长期处于休眠状态。
自从在成人脑内发现存在NSCs后,研究NSCs增殖、迁移和分化机制已成为研究的重点。
在功能神经外科疾病神经系统损伤、坏死性疾病、肿瘤等领域开展NSCs移植治疗的相关研究已有
不少,研究的途径包括[1-3]
:
①体外大量扩增NSCs后直接移植到损伤部位,或在体外将定向分化为所需的特定细胞后移植到宿主体内。
②诱导激活内源性NSCs使其迁移和增殖分化来修复神经损伤。
③把外源性基因导入NSCs,以表达传递营养因子、生长因子,从而阻止神经细胞变性坏死,或释放并补充所缺失的神经递质。
1.3NSCs移植对于某些难治性疾病,传统的药物治疗效果很差,用药只能是暂时性控制疾病,停药后症状复发甚至更为严重。
现有药物不具备激活脑神
经细胞的功能是根本原因,要从根本上解决治疗脑病等神经系统疾病,唯一有效的方法只能是借助外界移植NSCs[11-13]
。
科学研究证明了NSCs的定向分化性,使修复和替代死亡的神经细胞成为现实。
为了减少神经损伤的后遗症,延缓或抑制疾病的进一步发展,取得更好的恢复效果,从根本上修复和激活死亡神经细胞是十分必要的。
NSCs是一群能自我更新并具有多种分化潜能的细胞,它来源于神经组织并可生成神经组织,在适当条件下可分化成神经元、少突胶质细胞和星形细胞。
以往的观点认为,成年哺乳动物CNS的神经再生能力非常有限,而且随着年龄的增长,神经元数量会逐渐减少。
然而,近20年的研究表明,成年哺乳动物CNS内神经仍可再生,目前已明确的部
位有海马齿状回、室管膜下区[12,13,19-22]
。
已有研究发现,在缺血缺氧条件下位于室管膜下区、海马和脉络膜丛等部位的内源性NSC可发生增殖、迁移并分化为神经元和神经胶质细胞,因而提示CNS可通过自身内源性干细胞来修复,只是由于
条件不足而没有足够的新生细胞[1]
。
最近的研究证实,这些原始NSC数量稀少,且处于静止状态,缺乏特异性形态、表面标志和分化抗原,至今也不能高度
纯化分离,很难克隆化[4]
。
许多研究表明,NSCs移植物在宿主CNS内具有明显的生存、迁移和分化能力,由人胎脑分离的NSCs在植入胚胎或新生鼠脑内后,表现为在宿主脑内迁移并进行区域特异性分化,若将相同的人胎
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