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心房颤动房颤发病机制
心房颤动(房颤)发病机制
2008-12-0123:
01
近十年对心房颤动(房颤)发病机制的研究主要集中在以下三个方面:
1、对三大经典机制的再认识;2、对房颤时心房结构重构、电重构、离子重构的认识;3、对房颤基因机制的认识。
一、对经典机制的再认识
在近代对房颤发生机制的研究中,先后提出了多种假设或学说,较为经典的有:
多发子波折返假说、主导折返环伴颤动样传导理论、局灶激动学说(图1)。
图1三种经典房颤机制假说模式图
左为多发子波折返假说;中为局灶激动学说,右为主导折返环伴颤动样传导理论
虽然有不同的研究分别证实三种学说都有其合理性,但在最近的半个世纪里,多发子波假说一直占据主导地位。
局灶激动学说则长期未受到重视。
1998年,法国的Haissaguerre等[1]发现,心房及肺静脉的异位兴奋灶发放的快速冲动可以导致房颤的发生,而消融这些异位兴奋灶可以使房颤得到根治。
这个研究发现了肺静脉在房颤发生中的重要性,也使局灶激动学说重新受到重视[2]。
近10年来,国黄从新等通过大量的基础和临床研究,完整地论证了局灶激动学说,即入心大静脉有肌袖,肌袖含有起搏细胞,后者可自发产生电活动,这些电活动可以以很快的频率(可高达每分钟几百次)传入心房并驱动心房的电活动,在某些特定情况下便形成房颤[3-11]。
但是针对心房异位兴奋灶的点消融术和节段性肺静脉电隔离术(SPVI)只对阵发性房颤有一定效果,对慢性房颤成功率低,故而,局灶激动学说不能完全解释房颤的发生机制。
2000年,Pappone等[12]报道了另一种基于肺静脉的术式――环肺静脉消融(CAPV),这种术式不在肺静脉消融,而是在左心房环绕肺静脉消融,比肺静脉消融有更高的成功率,尤其是对慢性房颤的成功率可以达到70%左右。
进一步的研究发现,加做左心房消融径线如左房顶部径线、左房峡部径线可以提高CAPV的成功率。
这些研究提示左房在房颤的发生和维持中起着重要作用。
左心房的结构重构和电重构形成了房颤发生、发展的基质。
在阵发性房颤阶段,局灶激动可能是房颤发生所必需的,局灶激动的快速电活动可以驱动左房形成房颤;也可以在传到到肺静脉-左房交界部位时,由于该部位心肌心肌排列呈现高度各向异性而产生折返母环,由该母环发出的激动波向心房其他部位传导,由于心房基质的作用,碎裂为多个子波,形成颤动样传导;随着心房重构的进展,基质使房颤不依赖于异位兴奋灶而自我维持。
Nademanee等[13]于2004年报道了一种全新的消融术式――复杂碎裂电位消融。
该术式不再偏重左心房,也不以肺静脉为中心,而是寻找颤动波产生的部位,即复杂碎裂电位区域。
从标测的结果看,复杂碎裂电位在左、右心房均有大量分布[14],主要集中在房间隔、肺静脉周围、左心房顶部、二尖瓣环左后间隔区、界嵴和冠状窦口等部位。
这些部位是易于发生折返的区域,可以说,碎裂电位消融实际上消除了心房折返波产生的基础,是对多发子波学说的一个肯定。
二、对房颤时心房结构重构、电重构、离子重构的认识
1、心房结构重构
心房结构重构是指心房组织结构的病理改变。
心房肌细胞超微结构的改变和心肌间质纤维化、胶原纤维重分布可能导致局部心肌电活动传导异常,使激动传导减慢、路径曲折,从而促进房颤的发生和维持。
导致房颤的心房结构重构包括两方面的容,即心肌细胞的变化和心肌间质的变化。
1997年,Ausma等[15,16]报道了孤立性长期持续性房颤山羊的心房肌细胞结构改变,光镜和电镜的主要改变有:
(1)肌细胞的收缩成分逐渐丢失,从核周边区向肌细胞的周边发展,因而常见到肌小节的残余部分,尤其是Z带部分;
(2)在肌小节的收缩成分丢失区糖原积聚;(3)在肌溶区有排列不规则的膜系统,可能是已经发生改变的质网;(4)线粒体变长而小,在切面上可见长轴走向的线粒体脊,尤如炸面饼圈样的结构;(5)核异染色质均匀分布在核浆中。
1997年,Frustaci等发现房颤患者心房肌细胞退行性变,包括质网的局部聚集、线粒体堆积、闰盘非特化区增宽以及糖原颗粒替代肌原纤维。
这种结构变化也被称为反分化(dedifferentiation),其细胞结构与慢性冬眠心肌的细胞结构改变很相似。
此外部分细胞核还呈现出凋亡的征象[17]。
2000年,Goette等发现除了心房肌细胞改变外,房颤患者的心房间质也有明显的变化。
心房活检结果显示孤立性房颤患者有明显间质纤维增生,伴有器质性心脏病的房颤患者心房增大,并且间质纤维化[18]。
2002年,Kostin、黄从新等报道间质纤维化可导致电传导不均一,有助于局部传导阻滞或折返;还可造成心房肌细胞间联接如缝隙连接蛋白分布的改变,也将影响心肌细胞间信号的传导[19,20]。
2、心房电重构
1995年,Wijfells等[21]发现持续数周的房颤能够引起心房电生理特性的改变,继发性的电生理改变又有利于房颤的维持,形成一种恶性循环状态,即房颤导致房颤(Atrialfibrillationbegetsatrialfibrillation),并提出房颤的电重构(electricalremodling)机制。
电重构的主要表现是心房肌有效不应期(effectiverefractoryperiod,ERP)缩短,ERP不均一性和ERP频率适应不良。
1996年,Goette等[22]建立犬的房颤动物模型研究发现,快速心房起搏可诱发心房ERP的缩短,并随起搏时间的延长呈进行性缩短。
同年,Daoud等[23]采用快速心房起搏的方法在20例无器质性心脏病的患者进行诱发房颤的试验,诱发房颤后也观察到心房ERP缩短。
1998年,Farch等[24]发现快速心房起搏导致整个心房ERP缩短,心房不同部位ERP缩短程度不一,心房ERP的不均一性增加,分析显示ERP的不均一性是房颤易于诱发和维持的独立因素。
同年,Pandozi等[25]测量了人类房颤的心房多个部位ERP,发现右心侧壁的ERP缩短较顶部、间隔部明显,说明心房各部位发生电重构的程度不一,导致ERP不均一性的形成。
3、心房离子通道重构及其分子机制
离子通道重构是心房电重构的基础,包括各种离子通道电流密度的变化及通道动力学变化。
近十年来,在这方面已经做了大量研究。
房颤时主要离子通道的变化已经基本清楚,主要表现如下:
INa(fastsodiuminwardcurrent)电流密度无显著变化,但失活减慢;ICa,L(L-typecalciumcurrent)电流密度持续减小,失活后恢复减慢;Ito(transientoutwardpotassiumcurrent)电流密度减小,激活和失活均减慢,失活后恢复也减慢;IK(delayedrectifyingpotassiumcurrent)电流密度减小;IK1(inwardrectifyingpotassiumcurrent)电流密度增大;IK,ATP(ATPsensitivepotassiumcurrent)电流密度增大[26-30]。
导致离子通道重构的因素是多方面的,心房肌肥大或纤维化、通道基因表达、基因突变等都是重要原因。
从分子生物学的角度进行探讨,主要是相应通道的mRNA及蛋白质的表达下调或增强。
(图2)
图2心房颤动电重构机制简图
三、房颤基因机制的研究
尽管大多数房颤都继发于其他疾病(如高血压,心功能不全,心脏瓣膜病,甲状腺机能亢进等),但仍有很少一部分房颤没有心脏异常和其它疾病,被称为孤立性房颤(longAF)[31]。
部分孤立性房颤呈家族聚集性,提示房颤可能存在分子遗传学基础。
1997年,BrugadaR等[32]报道了对三个西班牙房颤家系的研究结果,这三个家系都为常染色体显性遗传,他们将家系成员分为发病和未发病两组,用300个多态二核苷酸重复标记物做全基因组扫描,然后做基因组连锁分析,最终将基因位点确定在10q22-q24,但未能找到突变的基因。
到2004年,BrugadaR[33]研究的房颤家系增加到6个,共132名成员,50名房颤患者。
对这些家族性房颤基因的研究仍在进行之中。
2003年,EllinorPT等[34]报道了对一个264人的房颤大家系的研究结果,提取DNA后用微卫星多态性做基因型分析,最终将基因位点确定在6q14-q16的围,也未能找到突变的基因。
2003年,我国学者义汉等[35]通过对省一个四代家系的研究,将房颤基因定位于11p15.5,并首次报道了致家族性房颤的基因突变,KCNQ1基因错义突变,并导致Iks,KCNQ1/KCNE1和KCNQ1/KCNE3钾通道孔道区氨基酸改变S140G,后者使通道功能增强。
2004年,ObertiC等[36]报道了对一个呈常染色体隐性遗传的家族性房颤大家系的研究。
该家系的独特之处在于,其房颤在胎儿期即发生,且多与新生儿猝死有关。
他们用基因组连锁分析法将该房颤基因定位于5p13,可能为arAF1基因,并发现房颤与P波增宽存在遗传学联系。
近十年来,对房颤发病机制的研究取得了长足进展,虽然还没有最终定论,但目前基本上认同下列观点;1)从微观上看,房颤归根结底是一种离子通道疾病。
可以是某一种通道病变导致(如某些家族性房颤),也可能是多种通道共同变化的结果(如某些器质性疾病导致的房颤)。
2)房颤的机制包括驱动和维持两个方面。
不能简单地讨论异位兴奋灶和基质孰轻孰重,在不同的阶段,两者的作用不同。
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