前车之鉴GMP飞行检查通报汇总讲解.docx
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前车之鉴GMP飞行检查通报汇总讲解
前车之鉴(GMP飞行检查通报汇总)
对华北制药集团先泰药业有限公司跟踪检查通报
2016年03月29日
编号:
CNGZ20160003
企业名称
华北制药集团先泰药业有限公司
企业法定代表人
刘桂同
药品生产许可证编号
冀20150156
社会信用代码
(组织机构代码)
60145392-9
企业负责人
刘桂同
质量负责人
严正人
生产负责人
刘慧勤
质量受权人
严正人
生产地址
石家庄经济技术开发区兴业街8号
检查日期
2015年12月16-18日
检查单位
国家食品药品监督管理总局核查中心
检查发现问题
一、物料与产品方面:
现场检查发现在一无标识的房间内存放大量物料无标识,无管理台账,无货位卡;物料未有序存放;合格品、不合格品无明显标识。
二、确认与验证方面:
2014年1月8日进行了普鲁卡因青霉素工艺验证,未对混合均匀性进行确认;2014年1月8日企业进行了普鲁卡因青霉素工艺验证,混合工序混合时间为80分钟,2015年10月9日批准的工艺规程中混合时间为30分钟,批生产记录中显示实际混合时间也是30分钟(如30115027703批普鲁卡因青霉素)。
三、产品质量回顾分析方面:
《2014年年度产品质量审核报告》中普鲁卡因青霉素(批号1408153)溶剂残留乙酸乙酯数据44ppm,与该批次偏差调查处理记录中数值90ppm(内控标准为≤50ppm)不一致;普鲁卡因青霉素(批号1401126)溶剂残留正丁醇数据248ppm,与该批次偏差调查处理记录中数值395ppm(内控标准为≤300ppm)不一致;另外,报告中显示"普鲁卡因青霉素溶剂残留正丁醇1、2月份数据偏高、波动明显,可能与提高投料量或工艺控制有关,应查找原因并采取措施",但企业未在报告中阐述调查分析情况及纠正预防措施。
四、文件管理方面:
部分管理文件未受控:
如合格供货商清单未纳入受控文件管理;检验记录发放未按照相关规程管理,无领用人签字,记录模版样纸管理无记录,未建立管理台帐;普鲁卡因青霉素红外对照图谱(复印件)未纳入受控文件;807车间结晶岗位控制室普鲁卡因青霉素标准流加曲线图无文件审核批准信息;12月16日现场检查时,807车间溶配岗位普鲁卡因青霉素(批号3011512741)生产指令显示为2015年12月16日签发,批准人未签字批准,接收人已签字接收,指令中起始物料数量栏空白;该批生产已进行到洗涤工序,已完成生产的工序QA人员取样记录栏空白。
处理措施
针对上述缺陷项目该企业递交了整改报告。
经审核,认为该企业对于仓储管理混乱的情形虽然采取了针对性整改措施,但仍未能查找根本原因并针对根本原因采取有效措施;对于确认与验证方面的缺陷,企业也未能查找根本原因,未能采取相应预防措施,仍不能确保出再次现类似问题;对于产品质量回顾分析的缺陷,企业整改报告不能表明对数据不一致情形进行了调查,也未能对乙酸乙酯超出内控标准情况进行相应调查;对于文件管理方面的缺陷,企业无法提供更多有效措施确保批生产指令在批准人未签字批准,接收人便签字接收的现象产生。
华北制药集团先泰药业有限公司上述行为已违反《药品管理法》及药品GMP相关规定,河北省食品药品监管局已收回该企业药品GMP证书,国家食品药品监督管理总局要求河北省食品药品监管局继续监督企业对相关产品进行风险评估,必要时,采取风险管控措施,并开展立案调查。
发布日期
2016年3月28日
对陕西医药控股集团生物制品有限公司跟踪检查通报
2016年03月29日
编号:
CNGZ20160004
企业名称
陕西医药控股集团生物制品有限公司
企业法定代表人
李胜安
药品生产许可证编号
陕20160118
社会信用代码
(组织机构代码)
916107007625711173
企业负责人
任建平
质量负责人
殷书平
生产负责人
党昶永
质量受权人
殷书平
生产地址
汉中市汉台区吴基庄
检查日期
2015年9月23-25日
检查单位
国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心
检查发现问题
经国家总局食品药品审核查验中心组织GMP跟踪检查发现该企业存在不符合药品GMP的缺陷,企业针对缺陷项目进行了整改,但仍存在以下严重不符合《药品生产质量管理规范》(2010年修订)的问题,冻干粉针剂的生产存在高风险:
一、在通过GMP认证的冻干粉针剂生产线(B+A级)上按C、D级洁净环境控制要求生产转移因子胶囊原粉。
该企业自2014年4月2日取得胶囊剂GMP证书后,因冻干粉针剂长期不生产,自行降低了冻干粉针剂生产线环境洁净度级别生产转移胶囊因子胶囊原粉,存在污染与交叉污染的风险。
二、冻干粉针剂生产线长期未进行培养基模拟灌装试验。
该企业冻干粉针剂生产线最后一次培养基模拟灌装试验时间为2014年1月13日,之后未按规定至少每半年进行一次培养基模拟灌装试验,无菌控制能力难以保证。
三、质量控制方面存在问题。
该企业高效液相色谱、气相色谱未设置分级操作权限账户,检验数据的安全性难以保证;批号为361503014的甘露醇未按质量标准对有关物质项进行检测。
处理措施
鉴于上述情况,该企业冻干粉针剂生产存在高风险,不符合《药品生产质量管理规范》(2010年修订),国家食品药品监督管理总局要求陕西省食品药品监督管理局收回该企业冻干粉针剂GMP证书(编号:
CN20140191),责令企业停止生产,并开展立案调查。
发布日期
2016年3月28日
对哈高科白天鹅药业集团有限公司飞行检查通报
2016年03月16日
编号:
CNFX20160003
企业名称
哈高科白天鹅药业集团有限公司
企业法定代表人
戚善维
药品生产许可证编号
黑20160099
社会信用代码
(组织机构代码)
71203725-8
企业负责人
顾永刚
质量负责人
鲁丽
生产负责人
高博
质量受权人
鲁丽
生产地址
哈尔滨市高新技术开发区迎宾路4号街区
检查日期
2016年3月7-11日
检查单位
国家食品药品监督管理总局核查中心、黑龙江省食品药品监督管理局
事由
投诉举报
检查发现问题
一、实际生产工艺与2010年药品再注册申报工艺、2009年黑龙江省局药品生产工艺处方核查工艺、以及企业现行工艺规程不一致。
该企业促肝细胞生长素提取物溶液实际提取过程使用胃蛋白酶水解,但企业提供的2010年药品再注册申报工艺、2009年黑龙江省局药品生产工艺处方核查工艺、以及企业现行工艺规程中均未体现酶解工序。
二、编造促肝细胞生长素提取物溶液的批生产记录、检验记录和相关物料记录。
1.现场检查期间,给检查组提供编造的数据和材料。
现场提供的促肝细胞生长素提取物溶液批生产记录(批号:
140701、140901、141201、141202、150201)、仓库相关物料的分类进出账、实验室检测记录等均为编造,实际并未生产以上五个批次的提取物溶液。
2.经检查组对企业电脑进行数据恢复,进一步检查发现该企业分别于2014年和2015年生产促肝细胞生长素溶液7批和16批,但企业无法提供相应的批生产、批检验等原始记录,生产过程无法追溯。
3.两台高效液相色谱仪(HPLC)未安装审计追踪功能,未设置登录用户及权限,计算机操作系统时间有修改痕迹。
(1)编造HPLC的电子数据。
检查发现实验室的两台HPLC中存有批号为140701、140901、141201、141202、150201等5批促肝细胞生长素提取物溶液图谱。
(2)篡改紫外分光光度计(UV)的电子数据。
将140701批促肝细胞生长素提取物溶液的UV数据修改后,用于141202批。
三、肝脏采购自脏器收购联系人,企业与供应商和乳牛肝脏收购联系人均未签订购销质量协议,企业乳牛肝脏质量标准中仅有外观、色泽等感官指标,无法追溯来源并控制质量。
处理措施
哈高科白天鹅药业集团有限公司上述行为已违反《药品管理法》及药品GMP相关规定,国家食品药品监管总局要求黑龙江省食品药品监管局立即收回该企业药品GMP证书,责令企业停止生产,查清注射用促肝细胞生长素生产、销售情况,召回所有在售产品,并开展立案调查。
发布日期
2016年3月15日
对辽宁玉皇药业有限公司飞行检查通报
2016年03月16日
编号:
CNFX20160002
企业名称
辽宁玉皇药业有限公司
企业法定代表人
张亚民
药品生产许可证编号
辽20150038
社会信用代码
(组织机构代码)
912101117695668202
企业负责人
张亚民
质量负责人
李帅
生产负责人
苟希霞
质量受权人
李帅
生产地址
沈阳市苏家屯区雪莲工业加工区
检查日期
2016年2月25-29日
检查单位
国家食品药品监督管理总局核查中心、辽宁省食品药品监督管理局
事由
投诉举报
检查发现问题
一、编造批生产记录和物料出入库台账等。
辽宁玉皇药业有限公司促肝细胞生长素溶液实际收率超出批准的范围。
按照注册处方,每公斤乳猪肝能生产约18g多肽,但实际生产过程中产出约25g多肽,每次多出的产品均混入其他批次中。
2014年、2015年该企业实际使用乳猪肝3970公斤,比注册工艺多生产约27790克多肽。
该企业采用编造肝脏原料采购记录、进厂记录、批生产记录,虚开肝脏购入发票等方式做平物料帐。
二、主要原料供应商审计不全。
该企业肝脏原料供应商为江苏省东台市四之海冷冻食品厂,建立有供应商档案,档案显示该企业对上述食品厂进行了现场审计,但实际只进行了书面审计。
经对该食品厂进行延伸检查,发现其提供给该企业的乳猪肝脏并非全部由其屠宰所得,部分乳猪肝脏存在向周边企业收购的情况,无法有效保证乳猪肝脏原料的质量。
三、修改电子记录等。
该企业用于检验的高效液相色谱仪和紫外可见分光光度计未设置使用权限,计算机系统和仪器工作站同时均反映计算机系统时间日期有改动现象;电子实验数据也未进行备份。
处理措施
辽宁玉皇药业有限公司上述行为已违反《中华人民共和国药品管理法》及药品GMP相关规定,国家食品药品监管总局要求辽宁省食品药品监管局立即收回该企业药品GMP证书,责令企业停止生产,监督企业查清注射用促肝细胞生长素生产、销售情况,召回所有在售产品,并开展立案调查。
发布日期
2016年3月15日
对哈尔滨圣泰生物制药有限公司跟踪检查通报
2016年03月01日
编号:
CNGZ20160002
企业名称
哈尔滨圣泰生物制药有限公司
企业法定代表人
姬彦锋
药品生产许可证编号
黑20110191
社会信用代码(组织机构代码)
7157807422-5
企业负责人
姬彦锋
质量负责人
丁芬
生产负责人
孙毅伟
质量受权人
丁芬
生产地址
黑龙江省哈尔滨市利民经济技术开发区沈阳大街
检查日期
2015年11月17-19日
检查单位
国家食品药品监督管理总局
检查发现问题
1.哈尔滨圣泰生物制药有限公司(简称圣泰公司)血栓通注射液所用原料三七总皂苷未执行批准的质量标准。
目前,圣泰公司所用原料三七总皂苷来自云南云科药业有限公司(后更名为云南三七科技药业有限公司),其执行的质量标准与圣泰公司应执行的标准不一致,两者在提取溶媒浓度、含量控制指标方面存在较大差异。
2015年7月,圣泰公司对使用外购三七总皂苷情况进行了中药提取物备案。
2.在数据管理方面存在缺陷。
如SPX-250B-2型生化培养箱性能再确认中的温度检测电子数据未进行备份:
高效液相色谱仪、原子吸收仪工作站虽设定密码,但密码在仪器操作人员中共同使用,无法防止电子数据被修改或删除;SZA620型热风循环干燥机再验证报告[PQP-0712(002-003)]所附原始记录中,悬浮粒子测定数据非原始打印数据(为手工抄写),细菌内毒素原始测定数据未归入报告中。
3.质控实验室检验设备使用记录不规范不完整。
如菌种灭活记录未记录设备编号;编号为02034的超净工作台使用记录上无设备唯一性标识;使用编号02052的电热恒温干燥箱对培养皿进行灭菌,未记录灭菌时间。
4.批号为20130922的血栓通注射液稳定性考察试验中第3月数据出现偏差,但企业未给予关注和调查。
处理措施
哈尔滨圣泰生物制药有限公司上述行为违反《药品管理法》及药品GMP相关规定。
国家食品药品监督管理总局要求黑龙江省食品药品监督管理局立即对上述情况开展调查,责令其停止血栓通注射液的生产,撤销其三七总皂苷的提取物使用备案,要求企业对相关产品开展风险评估并采取必要的风险管控措施,调查处理企业违规行为。
发布日期
2016年2月25日
对云南龙海天然植物药业有限公司跟踪检查通报
2016年01月22日
编号:
CNGZ20160001
企业名称
云南龙海天然植物药业有限公司
企业法定代表人
马璟琪
药品生产许可证编号
滇20110037
社会信用代码(组织机构代码)
71340961-5
企业负责人
马璟琪
质量负责人
姜正富
生产负责人
宁德英
质量受权人
姜正富
生产地址
云南省昆明市高新技术产业开发区民办园6号地
检查日期
2015年10月20-22日
检查单位
国家食品药品监督管理总局
检查发现问题
一、云南龙海天然植物药业有限公司在未通过药品GMP认证的情况下,违法生产销售矾藤痔注射液。
该企业小容量注射剂P2车间于2014年3月6日获得《药品GMP证书》(认证范围不包括矾藤痔注射液),但检查组现场检查发现,该企业于2015年5月在该车间生产矾藤痔注射液(批号:
20150501、20150502),共计106060支,销售出厂330支。
该企业刻意隐瞒违法生产销售的事实,严重违反药品GMP。
二、该企业涉嫌未按照注册申报的工艺生产矾藤痔注射液。
检查矾藤痔注射液的批生产记录(批号:
20150502),发现该企业直接从中药饮片生产企业(云南鸿翔中药科技有限公司)外购白矾粉、赤石脂粉进行投料生产,生产工艺为煮沸、冷却、离心;而矾藤痔注射液的注册申报工艺为:
白矾、赤石脂分别进行前处理,粉碎成细粉后进行投料生产,生产工艺为煮沸、静置24小时、过滤。
该企业未能提供矾藤痔注射液工艺验证资料;矾藤痔注射液生产配液所用的浓配罐、稀配罐也未见设备确认资料。
三、该企业生产的矾藤痔注射液(批号:
20150501、20150502)寄存于云南绿野药品经营公司;因包材变更试生产的盐酸氨溴索注射液(批号:
20140714)样品存放于废弃的杂物间,无任何标识。
上述情况未见相关记录。
四、该企业注射用水有两套分配系统分别供应P1与P2车间,两套分配系统,在进入回水热交换器前合并。
对回水温度只有一个温度监控探头,且回水温度监控探头设在回水热交换器之后,无法准确测量回水温度。
五、该企业员工培训不到位,未对培训效果进行全面评估,管理人员的管理经验不够,操作员工实际操作能力不强。
处理措施
云南龙海天然植物药业有限公司上述行为已严重违反《药品管理法》及药品GMP相关规定。
国家食品药品监督管理总局要求云南省食品药品监督管理局收回该企业药品GMP证书(证书编号:
CN20140127),责令其停止生产,并对违法生产行为调查处理。
鉴于该企业质量管理体系存在明显缺陷,决定对该企业药品GMP认证不予通过(受理编号GMP150187)。
发布日期
2016年1月20日
对海南益尔药业有限公司飞行检查情况
2016年01月12日
编号:
CNFX20160001
企业名称
海南益尔药业有限公司
企业法定代表人
胡潮亮
药品生产许可证编号
琼20100068
社会信用代码(组织机构代码)
72127701-8
企业负责人
胡潮亮
质量负责人
陈艳云
生产负责人
王群兰
质量受权人
马鲁豫
生产地址
海口市美兰区灵山镇顺达路12号
检查员
曹轶、赵红菊、林焕冰、毛睿
检查日期
2015年12月24-26日
检查单位
国家食品药品监督管理总局,海南省食品药品监督管理局
事由
投诉举报
检查发现问题
一、盐酸氟哌噻吨原料药及其制剂氟哌噻吨美利曲辛片质量存在隐患。
检查组在原料库对三批盐酸氟哌噻吨(150701、150702、150801)进行抽样,并在该企业美国工业村的口服固体制剂车间抽取已部分用于制剂生产的150602批盐酸氟哌噻吨原料药。
将以上4批盐酸氟哌噻吨样品带至美国工业村的实验室,由企业检验员现场对盐酸氟哌噻吨杂质A进行检测。
现场检验发现,原料库三批样品与150602样品存在明显差异:
(1)供试品制备过程中,150602样品加溶剂振摇后溶解,但原料库三批样品不能完全溶解,经超声处理30分钟后,原料库三批样品仍不能完全溶解。
(2)150701样品未检出明显的氟哌噻吨主成分色谱峰;150602、150702、150801三批样品的氟哌噻吨峰值分别约为2.6×107、1.9×107、5.3×107,差异较大。
其中150602批次原料药已用于制剂的生产。
二、质量控制方面存在的问题。
1、修改数据。
ThermoHPLC(型号:
ultimate-3000,编号A-04-07-21)数据库显示,150601批次盐酸氟哌噻吨原料药的杂质A进行了多次测定,其中2015年6月27-28日(工作站显示的进样时间)测定的样品检测结果合格,HPLC图谱被该批次检验记录采用,但检验记录中打印的图谱显示,对照溶液、供试品溶液和溶剂的测定时间均为2015年6月26日13:
59。
ThermoHPLC(型号:
ultimate-3000,编号A-04-07-21)工作站电脑的存在更改系统时间问题。
例如,
(1)系统时间从2015年7月17日更改为2015年7月6日,2015年7月6日对150701批次氟哌噻吨美利曲辛片含量均匀度进行测定;
(2)系统时间从2015年7月13日更改为2015年6月21日,2015年6月21日对氟哌噻吨中间体进行测定;(3)系统时间从2015年7月12日更改为2015年6月27日。
“150601盐酸氟哌噻吨杂质A”序列显示,“氟哌噻吨混合对照”两次进样的时间分别为2015年6月27日的15:
31和15:
35,与每针30分钟的运行时间相矛盾。
2、选择使用数据。
150601批次盐酸氟哌噻吨原料药在2015年6月29-30日也进行了检验,但企业未能提供该次检验的实验记录。
进样序列中的图谱显示,4针供试品色谱图中氟哌噻吨杂质A的峰面积(2.916,5.153,3.566,3.447)均大于对照溶液中氟哌噻吨杂质A的峰面积(1.191),不符合质量标准要求。
150601批次盐酸氟哌噻吨用于150702、150703、150704、150705、150706批次氟哌噻吨美利曲辛片的生产。
三、擅自调换抽样样品。
检查组在海南益尔仓库原料库对在库原料(盐酸氟哌噻吨、盐酸美利曲辛)进行抽样(大包装),样品传至固体制剂车间进行分装。
分装时发现,所分装的盐酸氟哌噻吨样品的包装标签(150701、150702)与检查组在原料库所抽取样品不一致,盐酸氟哌噻吨150801批次样品消失。
初步调查,原料库所放盐酸氟哌噻吨原料药有两个包装内的产品存在质量问题,当企业得知检查组抽样后,另取合格的样品,将检查组从原料库抽取的样品替换。
处理措施
海南益尔药业有限公司上述行为已违反《药品管理法》及药品GMP相关规定,国家食品药品监管总局要求海南省食品药品监管局立即收回该企业药品GMP证书,责令企业停止生产,查清盐酸氟哌噻吨原料药及其制剂氟哌噻吨美利曲辛片生产、销售情况和具体销售流向,要求企业全面调查评估盐酸氟哌噻吨所有批次原料药及其制剂的质量安全隐患,及时采取召回产品等风险管控措施,并开展立案调查。
发布日期
2016年1月8日
对重庆市全新祥盛生物制药有限公司飞行检查情况
2015年12月31日
企业名称
重庆市全新祥盛生物制药有限公司
企业法定代表人
曾祥胜
药品生产许可证编号
渝20100072
社会信用代码
(组织机构代码)
915001017530507822
企业负责人
曾祥胜
质量负责人
刘智惠
生产负责人
谭杨文
质量受权人
/
生产地址
重庆市万州区工业大道8号
延伸检查地址
/
检查员
谭宏宇、朴晋华、
李亚武、任瑞龙
张亚锋
检查日期
2015年12月26日-29日
检查单位
国家食品药品监督管理总局,重庆市食品药品监督管理局
检查发现的问题
一、该企业部分批生产记录、物料分类账等记录不真实。
如柠檬酸(进厂编号Y09-131101)购进15000kg,批生产记录显示,用于生产枸橼酸铁铵(批号1311004、1311005、1311006、1311007、1311008、1312001、1312002、1312003、1312004、1312005、1312006、1312007、1402001、1402002、1402003、1402004、C03140601)17批,使用该批柠檬酸19800kg,记录使用量大于购入量;柠檬酸(进厂编号Y09-1-150501)物料接收记录中的接收非本人签名;柠檬酸(进厂编号Y09-1-150501)有两份相互矛盾的《物料出入库台账》,其中一个《物料出入库台账》的入库日期为2015年5月12日,共生产枸橼酸铁铵8批(批号C03150502、C03150601、C03150602、C03150603、C03150604、C03151001、C03151002、C03151003),到2015年10月24日库存1000kg;另一个《物料出入库台账》的入库日期为2015年5月13日,共生产枸橼酸铁铵5批(批号C03150502、C03150601、C03150602、C03150603、C03150604),到2015年6月25日库存4600kg,枸橼酸铁铵(批号C03151001、C03151002、C03151003)生产使用的物料为柠檬酸(进厂编号Y09-1-150801)。
其中,4批枸橼酸铁铵(批号1402001、1402002、1402003、1402004)有批生产记录、成品检验记录、成品检验报告书、成品放行审核单,入库单显示分别入库1548.6kg、1540kg、1520kg、1552.5kg,合计6161.1kg;但无对应的成品出入库台账、成品检验台账、成品取样记录、成品留样及记录、成品检验报告台账、药品销售记录。
二、未对所生产原料药枸橼酸铁铵所用铁屑、钢棒的质量进行充分控制。
该企业购进的铁屑、钢棒虽然制定了质量标准,但不完善。
企业使用45号钢为生产枸橼酸铁铵的原料,但购入的铁屑、钢棒未制定合理的内控标准,以确定购入原料的质量,特别是铬的含量。
该企业外购钢棒是从钢材市场的个体户或公司购进,发票及购入记录显示铁屑从个人处购入。
均未索取供应商的检验报告书,只对一个铁屑供应商建立了审计档案,其他钢棍和铁屑供应商均未进行审计和建立档案。
现场对枸橼酸铁铵原料药的起始物料
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