稳心颗粒药物临床试验设计方案.docx

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稳心颗粒药物临床试验设计方案

稳心颗粒Ⅱ期临床试验方案

——以倍他乐克（酒石酸美托洛尔片）为对照评价稳心颗粒治疗室上性快速型心律失常气阴两虚，心脉瘀阻证安全性、有效性的随机、双盲、平行、多中心临床试验

国家食品药品监督局临床研究批件号：

200xL00xx1

申办单位

XX药业集团股份有限公司

试验负责单位

国家中药临床试验中心（成都）

成都中医药大学附属医院药品临床研究基地

试验参加单位

湖南中医学院第一附属医院

广西中医学院第一附属医院

贵阳中医学院第一附属医院

方案设计

李宗霖

方案修订

多中心临床研究协调会

审签

成都中医药大学附属医院药品临床研究基地

日期

2014年09月20日

申办者及研究者签名

申办者及研究者声明：

我已认真阅读本临床研究方案，了解稳心颗粒Ⅱ期临床试验的有关研究内容、可能的不良反应及保密的原则，我确信已理解上述的内容，同意并愿意按该方案实施。

申办者:

XX药业集团股份有限公司

负责人：

时间：

二〇〇年月日

试验负责单位：

国家中药临床试验中心（成都）、成都中医药大学附属医院药品临床研究基地

负责人：

主要研究者：

时间：

二〇〇年月日

试验参加单位:

湖南中医学院第一附属医院

负责人:

主要研究者:

时间：

二〇〇年月日

广西中医学院第一附属医院

负责人:

主要研究者:

时间：

二〇〇年月日

贵阳中医学院第一附属医院

负责人:

主要研究者:

时间：

二〇〇年月日

稳心颗粒Ⅱ期临床试验方案（摘要）

——以倍他乐克（酒石酸美托洛尔片）为对照评价稳心颗粒治疗室上性快速型心律失常气阴两虚，心脉瘀阻证安全性和有效性的随机、双盲、平行、多中心临床试验

试验中心成都中医药大学附属医院

湖南中医学院第一附属医院

广西中医学院第一附属医院

贵阳中医学院第一附属医院

目的初步明确稳心颗粒在室上性快速型心律失常（气阴两虚，心脉瘀阻证）患者应用的安全性；初步明确室上性快速型心律失常（气阴两虚，心脉瘀阻证）患者使用稳心颗粒与倍他乐克（酒石酸美托洛尔片）疗效性及单独用药与联合用药的疗效性与安全性，为临床治疗及用药提供依据。

试验设计以倍他乐克为对照，随机、双盲、平行、多中心临床试验

受试人群

（一）纳入病例标准：

1、符合中医心悸（气阴两虚，心脉瘀阻证）诊断标准者。

2、符合室上性快速型心律失常的诊断标准者。

3、年龄18～65岁。

4、签署知情同意书。

（二）排除病例标准

1、缓慢性心律失常、病态窦房结综合征及室性心律失常患者

2、检查证实为冠心病急性心肌梗死以及严重心力衰竭、先天性心脏病、严重心脏瓣膜病、心肌病、重度神经官能症等严重心脏器质性疾病导致室上性快速型心律者。

3、合并重度高血压，重度心肺功能不全，重度心律失常，肝、肾、造血系统等严重原发性疾病，精神病患者。

4、妊娠或哺乳期妇女。

5、过敏体质及对多种药物过敏者。

样本含量试验总样本量为240例，其中单用稳心颗粒组、单用倍他乐克组及联合用药组

各80例，

试验药物单用稳心颗粒组：

稳心颗粒（山东步长制药有限公司）

单用倍他乐克组：

倍他乐克（酒石酸美托洛尔片）（阿斯利康制药有限公司）

联合用药组：

稳心颗粒（山东步长制药有限公司）加倍他乐克（酒石酸美托洛尔

片）（阿斯利康制药有限公司）

治疗方案

（一）试验分组：

1.单用稳心颗粒组：

稳心颗粒9克（1袋），每次100ml口服，一日三次。

2.单用倍他乐克组：

倍他乐克（酒石酸美托洛尔片）25毫克，每次100ml口服，一日三次。

3.联合用药组：

稳心颗粒9克（1袋）合倍他乐克（酒石酸美托洛尔片）25毫克，每次100ml口服，一日三次。

疗程6周

疗效指标

1、主要疗效指标：

（1）心悸：

心悸发作的诱发因素，心悸发作的次数、程度、持续时间，缓解因素等及相关症状。

试验前、试验中每周及试验后各记录2次。

（2）24小时动态心电图检查：

试验前、试验中期第3周、试验后各检查1次。

2、次要疗效指标：

（1）相关体征：

如心率、心律、血压，每周记录1次。

（2）中医气阴两虚，心脉瘀阻证候：

试验前、试验中每周及试验后各记录1次。

（3）血液流变学检测：

试验前、后各检查1次。

安全性指标

1、生命体征：

血压、体温、呼吸、脉搏、心率、心律，每周记录1次。

2、血、尿、便常规化验。

试验前、后各检查1次。

3、心电图、肝功能（ALT、AST等）、肾功能（BUN、Cr等）、电解质（K、Na、Cl、Ca、Mg、P）、心肌酶（AST、LDH、a-HBDH、CK、CKMB）、心肌坏死标志物（Mb、cTnI、cTnT）。

试验前、后各检查1次。

统计分析

试验方案和病例报告表完成后制定统计分析计划书。

数据分析完成后提供统计分析报告。

所有统计计算用SAS或SPSS统计分析系统进行，有关检验给出检验统计量及其对应的P值，Fisher精确概率法时直接给出P值。

疗效与安全性评价

疗效评价

（一）心悸的疗效判定标准

1、显效：

症状消失或基本消失。

2、有效：

心悸发作次数、程度及持续时间有明显减轻。

3、无效：

症状基本与治疗前相。

4、加重：

心悸发作次数、程度及持续时间有所加重（或达到“中度”、“重度”的标准）。

（二）气阴两虚，心脉瘀阻证疗效判定标准

1、临床痊愈：

临床症状、体征消失，疗效指数≥90%

2、显效：

临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%。

3、有效：

临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%。

4、无效：

临床症状、体征无明显改善，甚或加重，证候积分减少<30%。

（三）24小时动态心电图检查的疗效判定标准

1、显效：

24小时动态心电图检查恢复至“大致正常”（即“正常范围”）或达到“正常心电图”。

2、有效：

房性或交界性期前收缩的发生次数较前减少，房性心动过速、心房颤动、心房扑动、阵发性室上性心动过速的发生次数减少或发作持续时间较前缩短较。

3、无效：

心电图基本与治疗前相同。

4、加重：

房性或交界性期前收缩的发生次数较前增多，房性心动过速、心房颤动、心房扑动、阵发性室上性心动过速的发生次数较前增多或发作持续时间较前增长。

主要疗效指标及次要疗效指标判定

对主要指标详细分析动态变化情况；对次要指标分析治疗不同阶段改善情况。

安全性评价标准

1级：

安全，无任何不良反应。

2级：

比较安全，如有不良反应，不需做任何处理可继续给药。

3级：

有安全性问题，有中等程度的不良反应，做处理后可继续给药。

4级：

因不良反应中止试验。

预期试验进度

1．试验开始时间：

本方案经伦理委员会批准后正式实施。

拟于试验药品、研究资料及研究经费到位之日起开始临床试验。

2．临床中期协调会：

根据试验进度及完成情况确定是否召开及召开的时间。

3．临床试验完成时间：

试验开始后8个月内完成。

4．临床试验资料收集、统计及总结时间：

试验完成，且临床试验数据锁定后2个月内完成试验总结。

稳心颗粒Ⅱ期临床试验方案

——以倍他乐克（酒石酸美托洛尔片）为对照评价稳心颗粒治疗室上性快速型心律失常气阴两虚，心脉瘀阻证安全性和有效性的随机、双盲、平行、多中心临床试验

步长稳心颗粒是一种纯中药制剂,其组方用药精炼、配方合理,主要由党参、黄精、三七、甘松、琥珀等五味中药组成。

具有益气养阴，定悸复脉，活血化瘀之功效。

主治气阴两虚兼心脉瘀阻所致的心悸不宁、气短乏力、头晕心悸、胸闷胸痛，适用于心律失常，室性早搏，房性早搏等属上述症候者。

国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）注册司于XXXX年批准进行临床试验，SFDA临床研究批件号：

200xL00xx1。

一、试验背景

（一）临床前研究情况：

1.室上性快速型心律失常属于心内科常见的心律失常性疾病，主要类型有阵发性室上性心动过速（简称室上速）包括房室折返性心动过速（AVRT）和房室结折返性心动过速（AVNRT）、房性心动过速（简称房速）和心房扑动（简称房扑）。

这些心律失常虽然大多为非致命的，但发生率高，容易反复发作和药物治疗困难，使患者生活质量、工作能力下降或使心功能恶化、基础心脏病加重。

因此正确诊断和给予患者最佳治疗选择非常重要。

现临床运用的各类抗室上性快速型心律失常如钙拮抗剂、钠离子通道阻滞剂、腺苷、洋地黄等药物往往不良反应多，在治疗快速性心律失常的同时又往往及易诱发其他类型的心律失常，寻求更安全、有效的治疗药物与方法已成为当下科研与研究的重点。

步长稳心颗粒是一种纯中药制剂,其组方用药精炼、配方合理,主要由党参、黄精、三七、甘松、琥珀等五味中药组成。

其中党参为君，黄精为臣,三七、琥珀为佐,甘松为使,主要针对气阴两虚、心胸瘀阻型心悸而制。

具有益气养阴、宁心、活血化瘀、定悸安神之功效。

主治气阴两虚兼心脉瘀阻所致的心悸不宁、气短乏力、头晕心悸、胸闷胸痛，适用于心律失常，室性早搏，房性早搏等属上述症候者。

2.临床药理学研究：

稳心颗粒的主要组成药物中党参对ADP介导的血小板聚集具有明显的抑制作用和解聚作用,有助于防止血栓形成；黄精具有降脂、降压、抗动脉硬化、增加冠脉血流的作用；三七可增加冠脉血流、减轻心肌耗氧、改善微循环、改善心肌缺血,对中枢神经具有兴奋和抑制的双重调节作用,另外还有抗心律失常作用。

甘松含有甘松酮和缬草酮，具有抗心律失常作用，主要是后者具有膜稳定作用,可延长动作电位,阻断折返激动。

据现有临床实验文献报道,稳心颗粒治疗快速心律失常的效果相当于心律平,且能改善患者血流动力学指标，能改善冠心病患者的心肌缺血，降低QT间期离散度。

3.现代研究证实：

（1）稳心颗粒可延长内外膜心肌细胞的动作电位时程，并能显著缩短心室跨壁复极离

散度。

（2）稳心颗粒增加内层心室肌细胞的电流强度，使心室的跨壁复极离散度减小，这可能是其抗心律失常的重要机制之一。

（3）稳心颗粒可同时拮抗血管紧张素Ⅱ对心房肌细胞膜钾电流及钙电流的作用，使其电流密度下降程度明显减轻。

（4）稳心颗粒可能通过缩短跨室壁复极离散度（TDR）和提高心室颤动阈值（VFT）起到抗心衰时室性心律失常作用。

（5）稳心颗粒呈浓度依赖性增强超极化激活环核苷酸门控阳离子通道（HCN2）瞬时电流，减缓通道激活和去激活过程。

二、试验目的

初步明确稳心颗粒在室上性快速型心律失常（气阴两虚，心脉瘀阻证）患者应用的安全

性；初步明确室上性快速型心律失常（气阴两虚，心脉瘀阻证）患者使用稳心颗粒与倍他乐

克（酒石酸美托洛尔片）疗效性及单独用药与联合用药的疗效性与安全性，为临床治疗及

用药提供依据。

三、试验设计依据

1．《药品注册管理办法》（试行）（SFDA，2002年）

2．《药物临床试验质量管理规范》（SFDA，2003年）

3．《中药新药临床研究的技术要求》（SDA，1999年）

4．临床研究批件及稳心颗粒的处方组成，功能主治。

四、试验设计原则

1．多中心：

试验将由国内4个临床研究基地按本方案协作完成。

2．随机：

采用分层区组随机化方法。

为确保各中心单用稳心颗粒组、单用倍他乐克组及联合用药组的病例数相等，按中心进行分层。

借助SAS统计分析系统PROCPLAN过程语句，给定种子数，产生240例受试者所接受处理（单用稳心颗粒组、单用倍他乐克组及联合用药组）的随机安排，即列出流水号为001-240所对应的治疗分配（随机化方案及编码表在药物分装后按机密文件保存，其开盲必须符合开盲条件，并按开盲规定进行开盲）。

每一中心分配60例相互衔接的连续编号药品。

根据随机化方案，01中心为广西中医学院第一附属医院，药物编号为001-060；02中心为成都中医药大学