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ThTh细胞基础知识
Th1/Th2细胞基础知识
1)Th1/Th2分类:
早在1986年,Mosmann等应用Th细胞克隆培养技术和细胞因子产生的不同,已发现小鼠
CD4阳性细胞群是一个不均一的亚群,可分为Th1和Th2两个功能不同的独立亚群(见表1)。
后来在人类的CD4阳性细胞群中也发现了Th1,Th2两等,个功能细胞亚群(见表2)。
T
h1细胞主要分泌IL-2、IL-12、IFN-γ和TNF-β/介导与细胞毒和局部炎症有关的免疫应答,
参与细胞免疫及迟发型超敏性炎症的形成,故亦称为炎症性T细胞,可被视为相当于TDT
H细胞。
Th1细胞在抗胞内病原体(病毒、细菌及寄生虫等)感染中发挥重要作用。
在胞内细
菌感染时,Th1细胞优先发育并引发吞噬细胞介导的宿主防御应答。
Th1细胞持续性强应
答,可能与器官特异性自身免疫病、
接触性皮炎、不明原因的慢性炎症性疾病、迟发型超敏
反应等有关。
Th2细胞:
Th2细胞主要分泌
IL-4、IL-5、IL-6和IL-10,其主要功能为刺激
B
细胞增殖并产生抗体,与体液免疫相关。
在
T/B细胞比例较低时,
Th1细胞也可能辅助
B
细胞产生抗体(IgM、IgG2a和IgA
类)。
在对蠕虫感染和环境变应原的应答中,主要是
Th2
细胞参与,以介导体液免疫应答为主。
过度的
Th2细胞应答可能在遗传易感的过敏性特应
症中起重要作用。
两类CD4+Th
细胞对细胞因子的反应性各异:
IFN-γ可诱导Th1细胞分化,但抑制Th2细
胞增殖;IL-4
诱导Th2细胞分化,但可与IL-13等一起抑制Th1
细胞功能;IL-2则可同时
引起Th1和Th2细胞增殖。
,可下调APC和Th1细胞活性,在诱导免疫耐受中起重要作用。
除上述的Th1和Th2
细胞外,还有一类产生
Th1和Th2样混合性细胞因子的Th0细胞。
Th0亚群可能是从Th
前体向Th1或Th2细胞分化过程中的一个中间阶段。
此外,期有人报道还存在
CD4+Th3
细胞,其主要分泌TGF-
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2)Th1/Th2生物学功能:
(一)细胞毒性效应作用和辅助杀伤性T细胞作用
1.Th1的直接杀伤作用表达Fasl、TRAIL的Th1通过分别结合表达Fas和DR4/DR5的靶
细胞,直接发挥细胞毒性作用,主要杀伤感染的靶细胞和肿瘤细胞。
Th1细胞还可以旁观杀
伤(bystandkilling)非特异的方式优先消除活化的APC(如巨噬细胞、B细胞等)和T细胞,
以防止免疫应答持续处于过高的状态。
在一定条件下,也可能造成对自身组织的损害,从而
参与某些自身免疫性疾病的病理过程。
2.Th1辅助Tc1的细胞毒作用Th1分泌TFN-γ可促进Tc前体细胞分化成Tc1而介导细胞
毒作用。
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3.Th2辅助Tc2的细胞毒作用Th2分泌的IL-4可促进Tc前体细胞分化成Tc2而介导细胞
毒作用。
(二)辅助B细胞产生抗体
1.Th1对B细胞的辅助作用Th1可通过分泌IFN-γ、IL-2和表达CD40L辅助小鼠B细胞
产生IgM、IgG2a和IgA等类抗体。
2.Th2对B细胞的辅助作用Th2细胞可通过分泌的IL-4、IL-10、IL-13、和表达CD40,
辅助小鼠B细胞合成IgG1、IgG3、和IgE等抗体,以及刺激人B细胞产生IgG2、IgG4、I
gA和IgE等抗体。
Th2表达CD23(IgE低亲和力受体)与B细胞上的CD21(CR2)作用参与
B细胞Ig的类别转换。
(三)对巨噬细胞的活化作用
Th1细胞产生IFN-γ和TNF以及表达CD40L,可诱导单核/巨噬细胞活化并促进其产生多
种介质,参与宿主防御机制。
其中Th1细胞激活Mф的诱导型NO合成酶(iNOS)来促进M
фNO的合成介导杀伤功能。
Th1分泌的IL-3和GM-CSF还诱导Mф在骨髓中的分化。
L
T和TNF-a活化内皮细胞,介导Mф的渗出。
(四)诱导超敏反应
1.Th1诱导迟发型超敏反应Th1被APC激活后,IL-2、IFN-γ、TNF和LT,激活CD8+
CTL、NK细胞和Mф,介导DTH反应。
其中,Mф等APC与CD4+T细胞之间相互促进,
形成正反馈,加剧DTH的发展。
2.Th2诱导速发型超敏反应Th2通过分泌IL-4、IL-6和IL-10促进B细胞分泌IgE抗体,
IgE再与肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的高亲和力IgE受体FcεR
3)Th1/Th2细胞与疾病的关系
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由于Th1/Th2亚群及其相互之间的平衡在免疫应答的调节中起着关键的作用,因此Th1/Th
2平衡的失调与多种疾病的发生、发展和预后有着密切的关系。
目前已发现许多感染性疾病、
自身免疫性疾病、过敏性疾病以及移植排斥反应等都有与Th1/Th2平衡有关。
1.感染性疾病(表3)
机体通过产生不同的免疫应答抗御不同种类的病原体,这是生物在长期进化过程中自然选择
的结果。
在病原体感染时,机体一般优先或主要产生细胞免疫抑或体液免疫,其相应的Th
1/Th2细胞亚群必然占主要地位。
针对细胞外感染的病原体,机体主要靠抗体和补体反应加
以清除,这类感染一般优先诱导Th2细胞的分化;如胞内病原体感染,由于抗体分子不易
进入细胞内,因此主要靠细胞免疫,如通过活化Mφ清除胞内感染的病原体,这类感染诱导
Th1占优势。
如果细胞外病原体感染中Th1占优势,或细胞内病原体感染中Th2占优势,
有时反而导致病情恶化。
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(1)抗胞内感染的细菌
针对胞内感染的Th应答以Th1反应为主,Th1产生IFN-γ活化单核细胞和巨噬细胞,并促
进CTL和NK细胞发挥
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抗感染作用。
胞内细菌感染刺激单核细胞产生IL-12,IL-12通过抑制Hh2产生IL-4,有利
于Th1细胞发挥功能。
此外,TNF-α和LT还有直接杀伤作用。
例如结核样麻风感染一般以
Th1反应为主,但瘤型麻风患者以Th2反应为主,导致预后不良,采用Th1型细胞因子IF
N-γ和IL-2提高Th1反应水平,可缓解其病情。
(2)抗病毒感染
HIV感染患者Th1/Th2平衡失调对病情发展产生很大影响。
Th1在阻止HIV感染患者病情
加重中有重要作用。
有人提出Th1向Th2细胞漂移(shiftaway)学说,认为随着HIV感染后
病情的进展,Th细胞亚群由Th1占优势逐渐转变为Th2占优势,导致病情的恶化,使HI
V在体内更易增殖。
但也有学者主为HIV感染者的CD4+T细胞处于尚未分化的Th0状态。
目前大多数人认为在HIV感染的进程中,Th1细胞占优势的地位逐渐消失,取而代之的是T
h0/Th2(表4)。
(3)抗寄生虫感染
小鼠利什曼原虫感染是研究Th细胞的重要模型。
IL-12在具抵抗力的小鼠体内占优势,为T
h1反应;而IL-4则促进感染小鼠的病情恶化,易感小鼠体内主要为Th2反应。
在IFN-γ受
体(IFN-γR)缺失的小鼠体内,利什曼原虫的扩散往往无法控制。
BLAB/c小鼠对利什曼原虫
通常是易感的,IL-12体内能诱导Th1反应使小鼠抵抗感染。
Th2与抗蠕虫感染关系密切。
Th2通过产生IL-4和IL-5诱导体液免疫应答,产生多种高水平的抗体,并引起嗜酸性粒细
胞和肥大细胞的聚集和活化,从而抑制寄生虫的感染。
动物实验已经证实,Th2对于鞭虫、
线虫和丝虫等感染有保护作用。
活动性盘尾丝虫病人和丝虫病人体内可分离出寄生虫抗原特
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异性Th2克隆。
2.自身免疫性疾病(表5)
(1)Ⅰ型糖尿病(IDDM)
非肥胖型糖尿病(non-obesediabetes,NOD)小鼠是人类胰岛素依赖型糖尿病的良好动物
模型,Th1与NOD发病有密切关系。
在糖尿病早期,浸润到胰岛的CD4+T细胞大多为T
h2样细胞;病情发展时,Th1细胞大量产生的IFN-γ糖尿病的发生、发展起着重要的作用。
注射IL-4或抗IFN-γ单抗,能有效地阻止实验动物糖尿病的发生发展。
(2)实验性自身免疫脑脊髓膜炎(EAE)和多发性硬化症(MS)
EAE是人类MS的模型,是T细胞介导的疾病,主要以Th1反应为主,病灶区IL-2和IF
N-γ产生明显增加;在恢复期,IL-4、IL-10和TGF-β产生增多,Th1型细胞因子产生随之
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下降。
用特异性Th2细胞回输或运用抑制Th1的药物后,可阻止EAE发展。
在MS临床研
究中,也发现了类似的情况。
3.过敏性疾病(表6)
(1)支气管哮喘
支气管哮喘是一种典型的Ⅰ型超敏反应引起的疾病,有学者提出了支气管哮喘发病的
T细
胞和肥大细胞嗜碱性粒细胞联合致病学说,即
APC加工后的抗原片段与MHCⅡ类分子形
成复合物,呈递给CD4+T细胞被活化。
嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞分泌的
I
L-4
促进Th0向Th2分化,后者在受到变应原刺激后分泌
IL-4、IL-5、IL-10和
13等T
h2
型细胞因子,通过与相应受体结合介导转导,促进
IgE受体(FcεRⅠ)结合,引起本病
的发生。
因此,嗜碱性粒细胞和肥大细胞起着双重作用,既有免疫调节,以用作支气管哮喘
的效应细胞。
(2)接触性皮炎
接触性皮炎是一种典型的迟发型(Ⅳ)超敏反应,在皮损部位常在检出分泌的IFN-γ的Th1型
细胞,很少见到Th2细胞。
Th1分泌的TNF-α,诱导ICAM-1和L选择素表达,使T细胞
和巨噬细胞在炎症部位大量浸润。
动物实验证明,通过注射细胞因子或抗体抑制Th1细胞,
促进Th2细胞分化,可抑制该病的发展。
4.移植排斥反应(表7)
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(1)肾移植排斥反应
肾移植急性排斥时Th1占优势,血清TNF-α、IL-1和IL-6升高,患者外周淋巴细胞产生I
L-2、IFN-γ和表达IL-2R水平明显升高。
从供肾组织中所获得的CD4+和CD8+T细胞克隆
主要是Th1和Tc1。
Th1和NK细胞产生IFN-γ,可活化CTL、Mφ和NK。
此外,IFN-γ
能够增强供体肾脏血管内皮细胞MHC抗原的表达,诱导迟发型超敏反应。
(2)移植物抗宿主病
移植物抗宿主病(GVHD)可分为急性和慢性两种。
急性GVHD常以Th1反应为主,而慢性
GVHD则以Th2反应为主。
5.其他疾病
(1)妊娠与Th的关系
一般认为妊娠期间全身的Th1应答被抑制,胎盘中可表达IL-10等Th2型细胞因子,对妊
娠有保护作用;而流产的胎盘中IL-10减少,TNF-γ增加。
妊娠期间如发生病毒等胞内病原
体的感染,可通过IL-2、IFN-γ、TNF-α等Th1型细胞因子,激活NK细胞并引起炎症反应
而损伤胎盘,从而危及妊娠;另一方面妊娠右以降低保护性的Th1抗胞内感染的应答,如
怀孕小鼠感染利什曼原虫因Th1型细胞因子的减少而导致感染不愈。
(2)衰老与Th的关系
哺乳动物衰老时,Th1类细胞因子IL-2和IFN-γ分泌减少,而Th2类细胞因子IL-4和IL-
10随着年龄增高而升高。
另外,促炎因子IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α等水平也升高。
而
TNF-α产生降低。
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