瑞格列奈片的制备和质量标准研究_精品文档.doc
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瑞格列奈片的制备和质量标准研究
【摘要】 目的制备瑞格列奈片,并建立其质量标准。
方法以溶出度、硬度、外观为指标,通过正交试验L9(34)筛选出最优处方;采用高效液相法测定瑞格列奈的含量、含量均匀度和溶出度。
结果优选出的瑞格列奈片的处方组成为:
微晶纤维素∶PVPK30∶CCNa的质量比为74∶5∶20;含量测定方法学考察结果:
瑞格列奈质量浓度在9.905~99.05μg·mL-1范围内与峰面积呈良好线性关系,回收率为100.83%、RSD为0.98%(n=9),最低检测限为2.0ng,最低定量限为8.0ng;含量均匀度为6.84;30min累积溶出度为98.25%。
结论筛选的处方合理,制备工艺简单可行,制备的瑞格列奈片符合制剂质量要求。
【关键词】 瑞格列奈片;正交试验;HPLC;含量测定;质量标准
Abstract:
ObjectiveTopreparerepaglinidetabletsandestablishthequalitystandard.MethodsOrthogonalarraytestingwasconductedtooptimizetheformulationwiththeindicesofdissolutionrate,appearanceandhardness.HPLCmethodwasestablishedtomeasurecontent,contentuniformityanddissolutionrate.ResultsTheoptimumformulationofrepaglinidetabletswasMCC∶PVPK30∶CCNa=74∶5∶20,andagoodlinearrelationshipwasobtainedintherangeof9.905~99.05μg·mL-1,r=1.0000.Theaveragerecoverywas100.83%,withRSD0.98%(n=9).TheLODwas2.0ngandtheLOQwas8.0ng,contentuniformwas6.84,anddissolutionwas99.25%.ConclusionThereasonableformulationwasobtainedandpreparationwassimple,andthepreparedtabletsmettherequirements.
Keywords:
repaglinidetablets;orthogonalarraytest;HPLC;contentdetermination;qualitystandard
瑞格列奈(repaglinide,RG)是由德国诺和诺德公司于1998年在美国率先上市的治疗Ⅱ型糖尿病的一线口服降糖药[1],可在患者体内模拟生理性胰岛素分泌,有效控制餐后血糖,具有吸收快、起效快、作用时间短、不增加患者体重、安全性高的特点。
瑞格列奈具有广阔的市场前景,据文献报道其用药频度占据降糖药中的第二位[2],用药频率增速在常用口服降糖药中居首位[3]。
由于瑞格列奈的专利保护刚刚到期,市场长期被进口的瑞格列奈片主导,国内仅有一家药厂在我国受理瑞格列奈专利前抢先仿制。
目前国内还没有瑞格列奈剂型研究的文献报道。
瑞格列奈在水中几乎不溶,药物体外溶出度差,导致其生物利用度低[4]。
本文采用正交试验以溶出度为主要指标,筛选瑞格列奈片的最佳处方组成,同时由于瑞格列奈片的规格为0.5mg·片-1,按照中国药典要求,以含量、含量均匀度、溶出度为指标,建立其质量标准。
1仪器与试药
1.1仪器
ZP19旋转式压片机(上海天和制药机械有限公司),ZRS8G智能溶出试验仪(天津大学无线电厂),岛津LC20A高效液相色谱仪(日本岛津有限公司),岛津UV2450紫外分光光度计(日本岛津有限公司),PHS3C实验室pH计(上海鹏顺科学仪器有限公司),十万分之一电子天平(德国赛多利BP211D电子天平)。
1.2试药
瑞格列奈对照品(中国药品生物制品检定所,批号:
100753200501);瑞格列奈原料药(浙江海翔药业股份有限公司,批号:
30032071,含量100.4%);孚来迪(江苏豪森医药药业股份有限公司,批号:
081107);乳糖(德国美剂乐集团);交联聚维酮(PVPP,东北制药总厂);羧甲基淀粉钠(CMSNa,浙江菱湖联合化工厂);交联羧甲基纤维素钠(CCNa,德国JRS公司);羧甲基纤维素钠(CMCNa,广州市医药公司);微晶纤维素(MCC,湖州展望药业有限公司);聚维酮K30(PVPK30,东北制药总厂);羟丙甲基纤维素60RT50(HPMC60RT50,山东瑞泰化工厂);甲醇为色谱纯;磷酸二氢铵、醋酸铵、磷酸、盐酸等均为分析纯;水为超纯水。
2方法与结果
2.1片剂制备
将辅料(硬脂酸镁除外),分别过100目筛,混匀,再与原料药等量递增混匀,加入适量的水制软材,过24目筛制粒,60℃干燥3h,再加入质量分数0.5%的硬脂酸镁,混匀、整粒,采用直径为6.5mm的平冲压片,片重100mg。
每片含瑞格列奈0.5mg。
广东药学院学报第25卷第6期丁钢,等.瑞格列奈片的制备和质量标准研究2.2处方设计[5]
在预试验的基础上,选择填充剂(A)、黏合剂(B)、崩解剂(C)为考察因素,采用L9(34)正交表设计试验,以硬度(x1)、溶出度(x2)及外观(x3)为考察指标进行综合评分,评分标准:
5分(硬度2.9~3.2kg,溶出度﹥90%,外观比较光洁),4分(硬度2.6~2.9kg或3.2~3.5kg,溶出度75%~90%,外观光洁),3分(硬度2.3~2.6kg或3.5~3.8kg,溶出度60%~75%,外观平整),2分(硬度2.0~2.3kg或3.8~4.1kg,溶出度45%~60%,外观稍显粗糙),1分(硬度1.7~2.0kg或4.1~4.4kg,溶出度30%~45%,外观比较粗糙),0分(硬度<1.7或>4.4kg,溶出度<30%,外观非常粗糙);综合各因素权重得到综合分y=0.2x1+0.6x2+0.2x3。
正交试验的因素和水平见表1,试验结果和分析见表2、表3。
表1因素水平表表2正交试验方案及结果表3方差分析表由表2的极差分析结果可见,各因素的影响大小顺序为B>A>C;由表3的方差分析结果可见,A、B、C3个因素对实验结果均无显著影响;确定最佳处方组合为A2B2C3,即:
74mg的MCC,5mgPVPK30,20mg的CCNa。
验证试验:
按正交试验筛选出的最佳处方压制片剂,经溶出度试验,测得3个批号的瑞格列奈片的30min时的累积溶出率为(98.25±1.78)%,确定该处方为瑞格列奈片的处方。
2.3含量测定方法学的建立
2.3.1溶液的制备
2.3.1.1对照品溶液精密称取瑞格列奈对照品20mg,置100mL容量瓶中,加甲醇超声溶解并稀释至刻度,摇匀,得对照品储备液。
取对照品储备液2.5mL,置10mL容量瓶中,加入流动相稀释至刻度,摇匀,即得对照品溶液。
2.3.1.2供试品溶液取瑞格列奈片20片,精密称定,研细,精密称取适量(相当于瑞格列奈2.5mg)置50mL容量瓶中,加流动相至刻度,超声15min溶解,0.45μm微孔滤膜过滤,弃去初滤液,取续滤液即得。
2.3.2色谱条件色谱柱:
DIKMAC18柱(150mm×4.6mm,5μm);流动相:
甲醇磷酸盐缓冲液(2.0g磷酸二氢铵溶于1000mL水中,加磷酸调节pH至2.5)(体积比70∶30);流速:
1.0mL·min-1;检测波长:
243nm;柱温:
40℃;进样体积:
20μL。
瑞格列奈色谱峰的理论塔板数为36393,对照品及样品的色谱图见图1。
2.3.3标准曲线及线性范围精密吸取“2.3.1.1”项中的对照品储备液0.5、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、5.0mL,分别置10mL容量瓶中,用流动相稀释至刻度,摇匀,按上述色谱条件测定峰面积,以峰面积(A)为纵坐标,以质量浓度(ρ)为横坐标进行线性回归,得回归方程:
A=0.1828ρ+0.0544,r=1.0000,表明瑞格列奈质量浓度在9.905~99.05μg·mL-1范围内与峰面积呈良好线性关系。
2.3.4精密度试验取对照品溶液(50μg·mL-1),连续进样6次,记录峰面积。
结果峰面积的RSD值为0.30%,表明仪器精密度良好。
2.3.5稳定性试验取“2.3.1.2”项的供试品溶液(50μg·mL-1)分别于日内测定5次和连续5d测定,结果日内RSD值为0.28%,日间RSD值为0.51%,表明供试品溶液稳定。
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2.3.6回收率试验分别精密称取瑞格列奈原料药40.0、50.0、60.0mg及按处方配比量相当于瑞格列奈50mg相应的辅料,置100mL容量瓶中,用流动相稀释至刻度,超声15min溶解,精密移取上清液5mL至50mL容量瓶中,用流动相稀释至刻度,摇匀,0.45μm微孔滤膜滤过,分别得质量浓度为40.0、50.0、60.0μg·mL-1的供试品溶液,每个浓度分别平行做3份;另取瑞格列奈对照品同法配制对照品溶液(50μg·mL-1)。
按“2.3.2”项下色谱条件进样测定,按外标法以峰面积计算回收率,结果见表4。
表4瑞格列奈的回收率试验结果中国论文联盟www.LWLM.com编辑。
2.3.7最低检测限与定量限取空白基线一段,计算其噪音的平均峰高,再将瑞格列奈对照品溶液用流动相稀释至适当浓度,进样20μL,使其峰高为噪音的3倍,得最低检测限为2.00ng;使其峰高为噪音的10倍,得定量限为8.00ng。
2.4样品含量测定
分别取3个不同批号的瑞格列奈各20片,按“2.3.1.2”项方法配制供试品溶液;取“2.3.1.1”项的对照品溶液;分别测定,按外标法以峰面积分别计算样品中的瑞格列奈的含量,结果测定3个批号样品含量分别为99.32%、101.05%和98.78%,符合规定。
2.5样品的含量均匀度测定
取瑞格列奈片10片,分别置10mL容量瓶中,加流动相至刻度,超声15min,使瑞格列奈溶解,0.45μm微孔滤膜过滤,弃去初滤液,取续滤液测定含量。
按外标法以峰面积分别计算样品中的瑞格列奈的含量,结果含量均匀度A+1.8S=6.84<15,符合规定。
2.6溶出度测定
取瑞格列奈片6片,照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录ⅩC第三法),以0.1mol·L-1盐酸溶液100mL为溶出介质,转速50r·min-1,依法操作,30min时取样,滤过得供试品液;取瑞格列奈对照品适量,加0.1mol·L-1盐酸溶液配制对照品溶液(5μg·mL-1);按照“2.3.2”色谱条件测定,计算瑞格列奈片30min的溶出度。
同时,进行自制瑞格列奈片与上市产品(孚来迪)分别在2、5、8、11、15、30min时取样,测定含量,进行溶出曲线的对比,结果见图2。
自制瑞格列奈片与上市产品有相似的溶出曲线,并且自制瑞格列奈片对应时间点的累积溶出量高于上市品。
3讨论
3.1辅料筛选
瑞格列奈的溶解度低,生物利用度差,因此处方设计时主要考虑如何提高其溶出度。
本文中,交联羧甲基纤维素纳作为崩解
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