外周动脉疾病危险因素和病理生理研究最新进展全文.docx

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外周动脉疾病危险因素和病理生理研究最新进展全文

2021外周动脉疾病危险因素和病理生理研究最新进展（全文）

  动脉粥样硬化性疾病是一个连续发展的全身性疾病，即使在进行了相关危险因素及心血管病史的校正后，外周动脉疾病（PAD）患者发生心血管事件与全因死亡率是无PAD患者的1.6~2.0倍，PAD已被认为是冠心病的等危症[1]。

PAD主要指下肢动脉粥样硬化性狭窄或闭塞病变，使下肢出现慢性或急性缺血症状的疾病，包括无症状性下肢动脉硬化性疾病、间歇性跛行、严重肢体缺血（CLI）和急性肢体缺血（ALI）。

PAD是动脉粥样硬化的一种普遍存在但尚未被重视的疾病。

目前对于其临床表现（包括间歇性跛行和肢体关键性缺血）及其不良心血管和肢体结局风险的认识不足。

  此外，对其病理生理学的了解不足也限制了有效疗法的开发，尤其是在存在CLI的情况下。

该文旨在探讨PAD的流行病学、危险因素和病理生理学的基本要素，引起人们对下肢闭塞性动脉疾病的非典型表现的关注，提高对危重肢体缺血的认识。

1、流行病学

  PAD是一种主要的心血管疾病，2010年影响了全球2.02亿人。

在过去的十年中，出现了有关周围动脉疾病的新流行病学数据，Song等[2]纳入了118项研究进行了系统分析。

研究结果显示，PAD的患病率随年龄增长而持续增加。

在较年轻的年龄段，中低收入国家的患病率略高于高收入国家（40~44岁时为4.32％和3.54％），但是高收入国家随着年龄的增长比中等收入国家大，导致高收入国家的患病率比中等收入国家高（80~84岁时为21.24％和12.04％）。

在高收入国家中，女性在75岁之前的患病率略高于男性（例如55~59岁时为7.0％~81％和6~60％），而在中低收入国家，男女之间几乎没有差异（例如，在55~59岁时，分别为6.40％与6.37％）。

在年龄≥25岁的人群PAD总体患病率为5.56％，而高收入国家患者的患病率估计值高于中等收入国家（7.37％和5.09％）。

  吸烟，糖尿病，高血压和高胆固醇血症是PAD的主要危险因素。

2015年，全球共有236.62百万年龄≥25岁的人患有PAD，其中72.91％的是中低收入国家。

西太平洋地区的PAD病例最多（74.08百万），而东地中海地区的病例最少（14.67百万）。

2015年，全球2/3以上的PAD集中在15个国家。

  英国健康改善网络中的一项队列研究评估了有症状的PAD发生率和患病率以及二级预防治疗的时间趋势。

研究结果显示，每1万人年有症状PAD的发生率随时间下降，从2000年的38.6（男性：

51.0；女性：

28.7）下降到2014年的17.3（男性：

23.1；女性：

12.4）。

有症状PAD的患病率下降，从2000年的3.4％（男性：

4.5％；女性：

2.5％）降至2014年的2.4％（男性：

3.1％；女性：

1.7％）。

所有年龄段的发病率和患病率均有下降。

在PAD诊断后的2个月内，使用阿司匹林单一疗法，氯吡格雷单一疗法和双重抗血小板疗法的患者比例在2000~2003年期间分别为42.7％，2.9％和2.5％；在2012~2014年期间分别为44.7％，11.0％和5.2％，对于血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂治疗和他汀类药物，诊断后两个月的比例在2000~2003年期间分别为30.2％和31.2％，在2012~2014年期间分别为45.1％和65.9％[3]。

  尚不清楚PAD的检测/治疗方面的改进是否会影响总体生存率和发病率。

Agnelli等[4]进行了一项系统的分析，以描述当代PAD队列中的生存率和发病率。

该研究入选了124项研究（570856例患者和855894人－年的随访）。

研究结果显示，他汀类药物的使用占整个队列的67％，抗血小板药物的使用占79％。

全因和心血管死亡率，心肌梗死，中风，主要不良事件和主要截肢的合并事件发生率分别为每1000人年113、39、20、12、71和70。

与踝肱指数（ABI）＜0.9的患者相比，CLI的存在与全因和心血管死亡率，心肌梗死，主要不良事件和大截肢的发生率增加相关。

ABI＜0.9和CLI的患者中风发生率相似。

2、危险因素

  PAD危险因素主要与高龄、吸烟、2型糖尿病、高血压、高脂血症等有关。

血清中同型半胱氨酸水平升高及炎性因子如高敏C反应蛋白（hs－CRP）等也参与了PAD的发生与发展。

Clark等[5]评估了抽烟对黑种人PAD发生的影响。

该研究纳入了JHS临床研究中的5306例黑种人，根据自我报告将研究对象分为现在抽烟、以前抽烟（至少400支）和从不抽烟，分析结果显示，有3579例（68％）研究对象从不抽烟，986例（19％）过去抽烟，693例（13％）现在抽烟，在经过协变量调整分析后，与从不抽烟者相比，现在抽烟者的ABI＜1的风险更高（OR=2.2），腹主动脉钙化的风险更高（OR=8.4）。

当将抽烟分层分析后，那些每天抽烟≥20支的黑种人的各个亚临床PAD风险均高于＜20支的，提示存在剂量依赖效应。

  影响心脏和脑循环以外的大中型动脉的动脉粥样硬化闭塞性疾病和动脉瘤统称为PAD。

微量营养素维生素D是一种重要的类固醇激素，可作用于许多关键的细胞机制。

实验研究表明，最佳维生素D水平对心脏和血管具有有益作用；但是，高维生素D的浓度与促进血管钙化和动脉僵硬有关。

来自各种临床研究的观察表明，维生素D缺乏与PAD的风险增加有关。

流行病学研究通常报告了以25－羟维生素D[25（OH）D]水平衡量的循环维生素D状态与心血管疾病风险增加之间存在反比关系。

尽管PAD与心血管疾病具有所有主要的危险因素，但PAD中维生素D缺乏的影响尚不清楚。

目前的证据表明维生素D在促进基因组和表观基因组变化方面具有很强的作用。

现有的临床证据将维生素D缺乏也视为PAD的危险因素。

提示适当运动和最佳营养的更全面的PAD预防方法可能更有效地保护基因组并维持健康的脉管系统[6]。

  ALI是重要的临床肢体事件，ALI后的危险因素和结局尚未得到充分评估。

  EUCLID研究将PAD的患者随机分为替卡格雷和氯吡格雷。

研究结果显示，在13885例患者中，有1.7例进行了293例ALI住院治疗（0.8/100人年）。

ALI住院期间的治疗包括血管内血运重建（39.2％），手术搭桥（24.6％）和大截肢（13.0％）。

经过多变量调整后，以前的任何周围血运重建（HR=4.7），基线房颤（HR=1.8）和ABI≤0.60（HR=0.1）与更高的ALI风险相关。

老年人（每10年HR=0.8）和基线他汀类药物的使用（HR=0.71）与ALI的风险较低相关。

在先前有血运重建的患者中，超过6个月前进行的外科手术与血管内手术均与ALI相关（校正后的HR=2.63）。

在总体人群中，ALI住院与随后的主要不良事件（校正后的HR=1.4），全因死亡率（校正后的HR=3.3）相关，和大截肢术（调整后的HR=34.2）。

该研究结果提示，先前的外周血运重建，基线心房纤颤和较低的ABI可确定外周动脉疾病患者的ALI风险增加，此事件与随后的心血管和肢体相关的发病率和死亡率有关[7]。

3、病理生理和发病机制

  PAD病理生理学通常与局部缺血－再灌注有关，外周动脉粥样硬化导致动脉血流减少或中断，继之以必要的但又有害的再灌注发作。

骨骼肌改变明显参与了PAD损伤，线粒体功能障碍是关键事件，具有预后价值。

线粒体呼吸链损伤引起的氧化能力降低与活性氧的释放增加和钙保留能力降低有关，从而导致细胞凋亡增加。

靶向线粒体可能是PAD中一种有前途的治疗方法[8]。

血流动力学功能障碍是导致PAD的另外一个病理生理。

血流动力学功能障碍是间歇性跛行（慢性PAD）或严重肢体缺血（非常严重的PAD）的起源。

氧化应激（OxS）在PAD中起着病理生理作用。

OxS产生更高的活性氧（ROS）以及降低氧化还原能力是引发和发展PAD的两个关键因素。

目前许多生物标记物可以测定出OxS在PAD中的作用[9]。

PAD的最明显的病理生理改变是微血管疾病（MVD），MVD是一种系统性现象，其中在一个毛细血管床发生了MVD提示全身的微血管功能发生了障碍。

不论糖尿病或PAD状况如何，MVD均与下肢预后相关。

PAD和MVD相伴并发生协同作用，而不是简单的累加作用。

MVD或PAD并发PAD或MVD的患者发生截肢的风险较高[10]。

  PAD是动脉粥样硬化血栓形成的一种弥漫性病变，对患者心血管有潜在风险。

血小板虽然是动脉粥样硬化血栓形成的关键因子，但其在PAD中的发病机制尚未阐明。

Dann等[11]对有症状的PAD患者和正常对照进行血小板活性、mRNA和效应器活性进行了检测。

血小板RNA测序结果显示粒细胞相关蛋白（MRP）－14mRNA在PAD患者中有明显的上调，循环中活化的血小板富含MRP－14蛋白，它可以促进黏附介质（P－选择素）的表达，从而促进单核细胞－血小板聚集。

血小板驱动的MRP－14被输送至单核细胞，以促进PAD关键损伤标志物的表达，并增加其定向运动。

循环血液MRP－14的增高不仅与PAD的发生相关，也与其疾病的严重程度相关。

该研究结果提示，PAD的血小板活性明显增高，并揭示了免疫调节效应分子MRP－14通过调节单核细胞活性在PAD中的作用。

  白介素－1β（IL－1β）在PAD的发病机理中起重要的促炎作用。

IL－1β信号的阻断可降低下肢大血管中的斑块进展，并改善间歇性跛行的PAD患者的活动能力。

Russell等[12]将38例症状性PAD的患者按1：

1的比例随机分配，以接受canakinumab（皮下注射150mg）或安慰剂，每月最多12个月。

股浅动脉的平均血管壁面积（通过3.0T黑血磁共振成像）用于测量斑块体积。

使用6分钟步行测试评估了活动能力。

研究结果显示，全身炎症的标志物（IL－6和his－CRP）最早在治疗后1个月就下降了。

核磁共振（3个月时32例；12个月时21例）在安慰剂治疗或canakinumab治疗的患者中均未发现股浅动脉有斑块进展的迹象。

与安慰剂相比，在用canakinumab治疗后的三个月内，安慰剂调整的最大无痛步行距离（58m）有所改善。

该研究结果提示，炎症在PAD发病中起重要作用，抗炎症治疗对治疗PAD有重要的临床意义。

  为确定PAD和间歇性跛行患者日常饮食摄入的营养达年龄＞50岁成年人的推荐水平，并确定推荐水平的营养与PAD和间歇性跛行患者的ABI、炎症和行动能力是否有关，Gardner等[13]对48例患者3d内20种营养素饮食摄入进行评估。

研究结果显示，很少有患者达到每日推荐的钙（4％）、纤维（6％）、维生素E（6％）、反式脂肪酸（13％）、维生素A（15％）、总糖（19％）、钾（23％）、钠（29％）、饱和脂肪（29％）和维生素C（31％）的摄入量，没有患者达到每日推荐的维生素D摄入量（0％）。

经年龄、性别、种族、吸烟、高血压、血脂异常、体质指数和体脂百分比调整的hs－CRP调整的回归模型，最强的显著预测因子是omega－3多不饱和脂肪酸，这表明那些不符合推荐的人hs－CRP值更高。

对于6分钟步行距离调整后的回归模型，叶酸和饮食评分指数是显著的预测因子；那些没有达到叶酸推荐摄入量的人以及那些只达到20项推荐摄入量中5项或更少的人，6分钟步行距离更短。

该研究提示，PAD和间歇性跛行患者饮食营养密度低，缺乏许多维生素、钙、水果和蔬菜，并含有过多的添加糖、饱和脂肪和反式脂肪，以及加工食品。

此外，更严重的PAD、炎症和行走障碍都是低营养密度饮食的独立相关因素，如过多的添加糖摄入，omega－3多不饱和脂肪酸和叶酸低摄入，以及只有五个或更少营养满足推荐摄入量。

  Iannuzzo等[14]对维生素D状态与PAD之间关系的研究进行荟萃分析。

该研究入选了10项研究涉及2079例PAD患者和18233例非PAD对照者的维生素D水平数据，6项研究涉及了23171例维生素D缺乏症（＜20ng/ml）、48311例维生素D不足患者（20~30ng/ml）和27910例正常维生素D水平（30ng/ml）的患者PAD患病率的数据。

与对照组相比，PAD患者维生素D水平显著降低。

此外，维生素D不足者（HR=1.098）和维生素D缺乏者（HR=1.484）与正常维生素D水平的对照者相比较，PAD的患病率较高。

根据多元分析得出的维生素D水平对PAD累积风险的敏感性分析和数据分析一致证实了这一结果。

该研究提示，PAD患者的维生素D水平低于对照组，维生素D缺乏和不足与PAD显著相关。

维生素D水平降低可能是PAD的独立危险因素，反过来也可能是心血管事件的危险因素。

  Chang等[15]探讨了静脉曲张与深静脉血栓、肺栓塞或PAD风险之间的相关性。

该研究入选212984例静脉曲张患者以及志愿者参与研究，研究发现，静脉曲张组患者深静脉血栓发病率显著增加，而肺栓塞以及PAD发病率增加。

静脉曲张患者深静脉血栓、肺栓塞以及PAD的发病风险分别为5.30、1.73以及1.72。

CLI是PAD的主要并发症之一。

Narula等[16]评估了CLI患者膝盖上和膝盖下标本的PAD病理变化。

共纳入了95例PAD患者的121个截肢标本，其中75例患者存在CLI，截肢标本的股动脉和腘动脉（FEM－POP）与膝下动脉（INFRA－POP）被单独进行病理分析。

最终共分析了299条动脉，在239条来自CLI患者的动脉中，动脉粥样斑块在FEM－POP中更常见（67.6％比38.5％），在这239条动脉中，165（69％）条存在≥70％的狭窄，慢性管腔血栓在动脉粥样硬化斑块不显著的动脉中更常见（OR=16.7），在INFRA－POP更常见（OR=2.14）。

急性血栓栓塞在INFRA－POP中更少见（OR=0.27），有170条动脉存在中层钙化。

该研究结果提示，严重的肢体缺血动脉的病理表现呈进展性，膝下动脉尤为明显，提示外周动脉疾病向肢体缺血是一个进展的过程。

4、小结　

  外周动脉粥样硬化导致的PAD发病率在逐年增加，特别是年龄＜50岁的PAD患者呈增加的趋势。

年轻人PAD的全球患病率上升，由于该病早期无明显症状，该疾病常常被漏诊。

传统的心血管危险因素，如吸烟，糖尿病，高血压和高脂血症，以及非传统的危险因素，如脂蛋白（a）升高，PAD家族史，高凝性和全身性炎症，均与PAD发病相关[17]。

最新的临床证据显示，PAD除了传统的危险因素以外，血清中同型半胱氨酸水平升高及炎性因子如高敏C反应蛋白（hs－CRP）等也参与了PAD的发生与发展；VitD的缺乏也是PAD的危险因素。

PAD的病理生理包括局部缺血－再灌注有关、线粒体呼吸链损伤、血流动力学功能障碍和氧化应激等。

这些病理生理改变导致微血管病变，在血小板和炎症因子参与下发生血栓栓塞导致肢体的缺血和坏死。

了解了PAD的危险因素和发病机制，就可以开发用于早期诊断PAD的化验室的标志物。

针对PAD某个病理生理环节研发精准的靶向治疗药物。