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残胃癌诊断与治疗的研究进展全文
残胃癌诊断与治疗的研究进展(全文)
摘 要
残胃癌是胃部良恶性疾病术后残胃上新发的恶性肿瘤,男性发病风险较高。
残胃癌的起病主要与手术重建方式、幽门螺杆菌感染及EB病毒感染等因素有关。
残胃癌多起病隐匿,早期的临床特征难以与反流性胃炎等术后常见并发症相鉴别,胃癌根治术后患者每年进行定期内镜检查有助于尽早发现残胃癌。
目前残胃癌的主要治疗方法是R0切除,疗效与原发胃癌相当,预后主要与残胃癌的分期密切相关,进展期患者的预后普遍较差。
目前国内外学者普遍认为残胃癌是指胃部良恶性疾病术后的残胃上新发的癌,但在残胃癌的病因、诊断与治疗上不同学者之间还存在很大争议,本文综述国内外对残胃癌的最新进展,概述当下残胃癌发病与诊治上的最新观点。
一、残胃癌定义的演变
1922年,梅奥医学中心的Balfour教授发现胃溃疡术后患者发生胃癌是导致其死亡的主要原因,但为了排除胃切除手术当时溃疡已有癌变的情况,提出残胃癌是良性疾病行胃切除术后5年以上、残胃出现的新发癌。
随着早期胃癌的检出率越来越高,胃癌手术后的残胃上发生的癌逐渐受到了学者关注,但缺少能够区分残胃新发癌和复发癌的有效方法。
1982年一项日本胃癌学会组织的全国横断面研究提出胃癌术后10年是区分残胃新发癌和复发癌的最佳节点,并且因此将残胃癌定义为胃癌术后10年以上残胃出现的新发癌。
1998年日本胃癌分级(第2版)中首次使用了"残胃上的癌"的概念,它不再区分首次手术胃疾病性质、切除范围和重建方式,也不约束特定的时间间隔,仅针对当下发生在残胃上的癌。
"残胃上的癌"这一概念在日本沿用至今。
针对我国的残胃癌诊治现状,2018年我国残胃癌相关领域内的专家经过一系列讨论之后提出:
良性疾病行胃切除术后5年以上或胃癌行胃切除术后10年以上残胃出现的新发癌,更符合国内"残胃癌"的定义。
而对于"残胃上的癌"的概念,则可以用于资料数据收集登记,以便于进行回顾性和前瞻性研究。
二、流行病学概况
由于残胃癌本身起病过程的特殊性,其发病率在不同研究之间还存在差异,总体上讲远端胃切除术后残胃癌占同期所有胃癌的1%~8%左右,随着手术技术、辅助化疗等治疗方案的进步,早期胃癌术后患者生存期较前逐渐延长,残胃癌患者初次手术为恶性肿瘤的比例越来越高,残胃癌的发病率也较前稍有上升。
残胃癌患者在确诊时一般分期较晚,预后较一般胃癌差。
男性的残胃癌发病率明显高于女性,有研究显示良性疾病患者术后发生残胃癌的男女比例约为9∶1,早期胃癌术后约为3.1∶1.0,这可能与溃疡病好发于男性以及雌激素对女性的保护作用有关。
上世纪末的一些研究提示残胃比普通的胃更容易发生癌症,原因可能与术后的肠液反流、胃黏膜手术损伤及胃黏膜退变等因素有关。
但近来有研究者指出,良性病变术后残胃需要经过数十年之后才会在统计学上表现出比普通的胃更易患癌。
Lagergren等对瑞典1964~2008年共18912例行胃部分切除术患者进行队列研究后发现,残胃癌期间总发病率约为0.84%,并且发病风险随术后时间延长而增加,在术后30年内与一般人群发病无明显差异,在术后30年以后残胃部发生癌的风险较一般人群明显增加。
与之相似的是,Morgagni等对541例行胃部分切除术患者随访15年以上发现,残胃癌发病率为2.9%,而发病风险会随术后时间延长而增长,从术后10年的2.6%增长至术后20年的4%。
三、病因及发病机制
残胃癌主要的病因有:
手术重建带来的胃黏膜退变、幽门螺杆菌(Helicobacterpylori,Hp)感染及EB病毒感染。
1.手术重建方式:
BillrothⅡ式手术较BillrothⅠ式手术更易发生术后十二指肠胃反流,这与BillrothⅡ式手术改变胃肠道的解剖生理结构有关,同时Roux-en-Y手术比前两者发生反流性胃炎和胆汁、肠液反流概率偏低。
因此BillrothⅡ式手术后有更高的残胃癌发生风险。
Miwa等通过大鼠动物实验发现,在术后50周BillrothⅡ式组24只大鼠发生了5例腺癌,而BillrothⅠ式组22只大鼠均未发生癌,进一步进行病理检查发现BillrothⅡ式组大鼠胃部细胞分裂增多、S期延长、细胞周期延长,提示BillrothⅡ式手术后更容易发生胃黏膜细胞退变,从而说明BillrothⅡ式术后残胃癌发病风险较BillrothⅠ式高。
但也有其他研究持不同意见,Lagergren等在瑞典对18912例胃部分切除术患者的队列研究提示,不同手术方式对患者术后发生残胃癌风险的影响并无明显差异。
2.Hp感染:
Hp感染是引起胃癌的常见病因之一,同样在残胃中也有相似的致癌作用。
Nagahata等对115例胃部分切除术后患者进行了残胃病理检查,结果发现46例患者残胃部存在Hp感染,并且存在Hp感染的患者反流性胃炎评分更高;而且这个研究发现很多患者存在反流性胃炎和Hp感染,但却并没有胆汁反流,提示Hp感染是胃部分切除术后引起反流性胃炎的病因之一。
同样,Lee等研究发现,残胃中的Hp感染会引起残胃黏膜慢性炎症和持续的炎细胞浸润。
Kato等研究证实,在残胃患者根治Hp之后,残胃中的黏膜炎症缓解,胃液pH值也回归正常。
因此,近来有指南推荐手术切除早期胃癌、家族性胃癌及一级亲属发生胃癌的息肉患者术后应进行Hp根治治疗。
3.EB病毒感染:
早期研究发现,在一些患有淋巴上皮瘤样癌和少部分腺癌患者的胃中存在EB病毒感染,并且这些肿瘤细胞表达EB病毒的一种基因——EBNA1,提示这些肿瘤很可能是EB病毒感染的细胞增殖突变而来,而且通过仅表达EBNA1基因的方式来逃避EB病毒特异性细胞毒性T淋巴细胞的免疫杀伤作用,从而考虑EB病毒感染可能是胃癌的致病因素之一,同时期的一些病理学研究也得出了相似的结论。
最近几年的研究提示EB病毒阳性的胃癌细胞中PD-L1表达量升高,并且也因此随着肿瘤免疫治疗的发展,存在EB病毒感染的胃癌患者一般提示预后较好。
Murphy等对共包含15,952例胃癌和残胃癌患者的70项研究进行了荟萃分析后发现,残胃癌中EB病毒感染率约是普通胃癌的4倍(残胃癌34%,普通胃癌8.7%),并且BillrothⅡ式术后发生残胃癌患者的EB病毒感染率较高。
另外有研究提示在残胃中EB病毒感染与囊性息肉状胃炎密切相关,而囊性息肉状胃炎很可能是残胃癌的癌前病变之一。
四、残胃癌的诊断
由于早期残胃癌缺乏特异性症状,部分患者仅表现为胃部分切除术后常见的胃肠道功能紊乱,所以早期诊断存在较大困难,临床上确诊的很多患者已经是症状较明显的进展期残胃癌。
常见的首发症状主要是上腹部不适和体重减轻,另外根据肿瘤发生部位可出现一些特异性症状,如:
肿瘤位于胃近端1/3或胃食管结合部时可伴有吞咽不适、哽咽感,肿瘤位于吻合口处可伴有输入襻或输出襻梗阻的表现。
最近有研究发现,BillrothⅠ式手术后更倾向于出现非吻合口部位的残胃癌,BillrothⅡ式手术后更倾向于出现吻合口部位的残胃癌。
针对残胃癌的临床表现特异性差、临床诊断难这一特点,上世纪90年代就有科学家提出定期内镜复查的观点,Greene研究认为内镜复查联合病理活检有助于诊断早期残胃癌和早期手术切除。
随后Ohashi等研究推荐胃部分切除术后10年以上的患者要进行严密的随访监测。
最新研究显示,与行胃部良性疾病手术的患者相比,胃癌根治术后的患者有更高的发生残胃癌风险,这部分患者更应进行长期的内镜随访监测。
2017年瑞典的一份针对西方国家胃部分切除术后随访的指南提出:
虽然定期内镜检查对于胃癌R0切除后胃癌本身复查的作用很有限,但对于非全胃切除术后早期诊断新发残胃癌却有很重要的作用。
近几年来胃部分切除术后定期内镜检查对于诊断早期残胃癌的优势愈加明显,而且内镜技术可同时用于胃部手术后的随访、早期残胃癌的病理诊断及早期治疗。
此外,CT检查除有助于发现新发残胃癌外,还能评估肿瘤的形态、部位、周围器官侵袭及转移情况,对于疾病的治疗前评估也非常重要。
五、残胃癌的治疗
与一般胃癌相同,残胃癌的治疗方案主要取决于TNM分期情况,R0切除是首选的治疗方案,而且对于能进行R0切除的患者,其预后也与一般胃癌相似。
但受初次手术淋巴结清扫的影响,国际抗癌联盟的国际TNM分期标准中N分期可能在残胃癌里并不适用,而目前亦无其他更合适的分期标准。
对于残胃癌的淋巴结引流与淋巴结转移途径,早期研究结果提示初次手术未进行淋巴结清扫的残胃癌淋巴转移途径与胃癌相同,初次手术进行了淋巴结清扫的残胃癌倾向于从大弯侧淋巴结经过胰头上淋巴结向主动脉旁淋巴结转移,同时往往出现下纵隔淋巴结转移,而对于BillrothⅡ式术后吻合口残胃癌往往倾向于向空肠与结肠系膜转移,对于侵犯食管的残胃癌倾向于向食管下段及咽上淋巴结转移。
另外由于残胃癌的脾门和脾动脉周围淋巴结转移概率较大,所以出于清扫该区域淋巴结的目的,有学者推荐在残胃癌手术时应当常规行脾切除术,但这种观点过于激进,而且对患者损伤较大,脾切除术对残胃癌患者预后的收益还有待于进一步研究。
由于初次手术对解剖关系的改变、淋巴管的破坏及术后邻近器官的粘连,残胃癌的淋巴转移和邻近器官侵袭的模式与一般胃癌不同,因而初次手术为胃癌根治术的患者再次行残胃癌手术时往往需要联合邻近脏器一同切除。
残胃癌手术时需要清扫脾动脉周围、脾门及下纵隔淋巴结,必要时可联合脾切除进一步清扫淋巴结;另外出现空肠系膜淋巴结转移时一般提示患者的预后较差,行BillrothⅡ式术后发生的残胃癌出现空肠系膜淋巴结转移的概率约在10%~67%,若已经出现空肠淋巴结转移,则应进行扩大的空肠系膜切除术。
在残胃癌的治疗中,内镜下治疗主要适用于非吻合口区域早期残胃癌的治疗,其余适应证与早期胃癌相同,而且由于残胃癌患者在经历第一次手术后出现腹腔粘连等不利因素导致手术切除的难度较高,因此早期发现、早期内镜下切除既能减少损伤,又能达到根治目的。
根据日本胃癌协会指南目前推荐:
内镜下黏膜下层剥离术(endoscopicsubmucosaldissection,ESD)适用于不超过2cm的中分化或高分化无溃疡黏膜病变。
在考虑脉管侵犯和淋巴结转移可能性很低时,可扩大ESD的适应证,ESD的扩大适应证包括:
超过2cm的中~高分化表浅癌变、不超过3cm伴随溃疡的高分化癌变、不超过2cm的低分化表浅癌变、不超过3cm病理分期为pT1b(SM1)的癌变。
腹腔镜下治疗残胃癌有出血少、创伤小、术后疼痛轻、术后并发症少以及住院时间短等优势,而且有关腹腔镜手术治疗残胃癌的研究结果提示腹腔镜手术与开腹手术长期预后无明显差异。
但由于在初次疾病为恶性时,手术清扫淋巴结后局部解剖结构改变较大、粘连较重,所以这样的残胃癌患者进行腹腔镜手术治疗就比较困难;而初次手术未进行淋巴结清扫的患者,其残胃癌进行腹腔镜治疗则相对容易。
目前有关腹腔镜手术治疗残胃癌的临床研究很少,并且研究的样本量都相对较小,或为个案报道,一般选择是初次手术未进行淋巴结清扫的早期残胃癌患者,所以现在依然缺乏能够证明腹腔镜手术比开腹手术治疗残胃癌具备优势的强有力的临床证据。
六、残胃癌的预后
残胃癌的预后与肿瘤分期密切相关,Ohashi等和Mezhir等研究结果显示T1、T2、T3和T4期残胃癌患者术后5年生存率分别为76%、40%、13%和9%,与既往文献报道的数据基本相同。
而对于能够早期R0切除的患者,其预后可达到与一般胃癌相近的水平,所以早期诊断与早期治疗对于残胃癌患者的预后至关重要。
初次疾病的良恶性、手术方式和淋巴结清扫程度也与残胃癌预后密切相关,初次疾病为恶性肿瘤、手术进行了淋巴结清扫的残胃癌预后较差,这可能与初次手术对淋巴管的破坏造成残胃癌向纵隔下、空肠系膜等其他部位的淋巴结转移有关。
七、总结与展望
目前国内外大多数学者对于残胃癌的定义明确为良恶性病变手术后的残胃上新发的恶性肿瘤,残胃癌的发病可能与初次手术疾病的良恶性、手术重建方式、幽门螺杆菌感染及EB病毒感染等因素有关。
在残胃癌的筛查与治疗流程上目前还存在一定争议,如患者定期进行内镜筛查、残胃癌N分期评估的优化、残胃癌手术方式的应用包括腹腔镜手术和内镜切除手术的选择等。
令人欣喜的是,中国残胃癌诊治协作组已经回顾性收集了全国多中心"残胃上的癌"的流行病学数据,期待在不久的将来可以通过数据分析,完善残胃癌的定义、风险评估、分期方法、诊治方式及预后模型等方面的研究。
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