游离睾酮指数对诊断多囊卵巢综合征高雄激素血症不孕患者的价值.docx
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游离睾酮指数对诊断多囊卵巢综合征高雄激素血症不孕患者的价值
游离睾酮指数对诊断多囊卵巢综合征高
雄激素血症不孕患者的价值
(作者:
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作者:
林秀峰吴日然杜静廖月婵杜彦叶云姚英姿吴嘉齐张旭宾
【摘要】【目的】探讨游离睾酮指数在诊断多囊卵巢综合征(PCOS)高雄激素血症不孕患者的价值。
【方法】对1113例不孕患者进行前瞻性研究,观察组(PCOS组)533例;对照组(排卵正常的非PCOS不孕妇女)580例。
其中观察组根据体质量指数(BMI)分肥胖PCOS组(109例)和非肥胖PCOS组(424例)。
检测基础生殖内分泌激素、性激素结合球蛋白(SHBG)、空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FINS),并计算游离睾酮指数(FAI)和胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。
比较各组各项指标的变化,探讨游离睾酮指数在诊断多囊卵巢综合征(PCOS)高雄激素血症不孕患者的价值。
【结果】PCOS组基础黄体生成素(LH)水平、LH/卵泡刺激素(FSH)比值、FAI、FINS、HOMA-IR均高于正常组,SHBG水平低于正常组(P0.05),差异有统计学意义。
两组的总睾酮水平差异无统计学意义。
通过Logistc回归分析提示
HOMA-IR、LH/FSH比值、FAI、基础LH均是PCOS危险因素。
其中LH/FSH比值以1.1为阈值、FAI以3.08为阈值、HOMA-IR以1.95为阈值,其ROC曲线下面积(AUC-ROC)分别为0.738、0.792、0.772。
在肥胖PCOS组,HOMA-IR对诊断PCOS灵敏度及阴性预测值最高(91.74%,83.63%),且与LH/FSH比值灵敏度及阴性预测值(52.29%,50.94%)差异有显著性,与FAI灵敏度及阴性预测值
(88.07%,76.36%)差异无显著性;在非肥胖PCOS组中,LH/FSH比值灵敏度及特异度(69.10%,79.0%)最高,与HOMA-IR指数灵敏度及特异度(58.72%,68.60%)差异有统计学意义,与FAI差异无显著性。
【结论】诊断高雄激素血症生化指标中首选FAI,因为其不仅反映游离睾酮水平还反映胰岛素抵抗水平,较单纯查总睾酮或游离睾酮优越,有临床应用价值。
【关键词】多囊卵巢综合征;性激素结合球蛋白;游离睾酮指数;胰岛素抵抗
Abstract:
【Objective]Toexplorethevalueoffreeandrogen
indexforthediagnosisofhyperandrogenisminpolycentricovarysyndromeininfertilepatientsinthisregion.【Method]Bodymassindex(BMI),basalsexualhormones,sexhormone-bindingglobulin(SHBG),fastingglucose(FPG),fastinginsulin(FINS)werecollectedfrom533womenwithPCOS,aged27.76士4.12,whoweredividedintotwogroupsaccordingtothebodymassindex(BMI):
ObesePCOSgroup(n=109)andnon-obesePCOSgroup
(n二424),and580infertilewomenwithnormalovulatorycyclewererecruitedascontrolgroup.Freeandrogenindex(FAI)andhomeostasismodelassessmentofinsulinstatus(HOMA?
鄄IR)wereusedtoassesshyperandrogenemiaandinsulinsensitivityseparately.【Result]Comparedwithcontrolgroup,PCOSgroupshowedsignificantlyelevatedbasicluteinizinghormone(LH)level,LH/follicle-stimulatinghormone(FSH)ratio,FAI,FINS,HOMA-IRvalues,butdecreasedSHBGlevelthancontrolgroup(P0.05).While,nosignificantlydifferenceswerefoundintotaltestosteronebetweentwogroups.TheidealthresholdvalueforHOMA-IR,FAIandLH/FSHratiowere1.95[AUC-ROCwas0.738(95%CI:
0.707-0.769)],3.08[AUC-ROCwas0.792多囊卵巢综
合征(polycysticovarysyndrome,PCOS)是青春期及育龄女性最常见的妇科内分泌疾患,其发病率占绝经前妇女的5%〜10%[1]。
PCOS以长期不排卵或稀发排卵、卵巢多囊样改变、高雄激素血症为基本特征,临床表现异质性。
近年来越来越多的研究发现PCOS不
仅涉及生殖系统,而且是一个复杂的多系统综合征,相关的代谢失调
包括胰岛素抵抗、高雄激素血症,糖代谢异常、脂代谢异常、心血管疾病危险增加等[2]。
PCOS发病率高、危害大,因此如何诊断、治疗PCOS并预防远期代谢并发症成为研究的重点。
本研究通过对近2年在中山市博爱医院生殖中心就诊的533例PCOS患者的研究,总
结PCOS患者内分泌代谢紊乱特征,寻找诊断PCOS的敏感指标,
减低漏诊率,指导临床治疗。
现将结果报道如下。
1材料与方法
1.1研究对象
选择2006年10月至2009年4月在中山市博爱医院生殖中心诊断为PCOS的不孕患者533例,年龄20〜39岁,平均28(S=4)岁。
PCOS诊断标准参照美国生殖医学学会(ASRM)鹿特丹工作组修正的诊断标准[3],具备以下3条中的2条,就可诊断为PCOS,即:
①无排卵或稀发排卵;②高雄激素的临床表现(如多毛、座疮)和(或)生化依据;③超声表现为多囊卵巢[一侧或两侧卵巢有直径2〜9
mm的小卵泡12个以上,和(或)卵巢体积大于10mL],并排除高泌乳素血症及产生高雄激素的其他内分泌疾病,如库兴氏综合征、先天
性肾上腺皮质增生症(CAH)、卵巢或肾上腺肿瘤等。
正常组是以同期就诊的580例月经规则,B超监测排卵正常的输卵管因素或男方因素的不孕症患者,年龄20〜40岁,平均28(S=4)岁。
不孕症的诊断根据第七版《妇产科学》:
有正常性生活,未经避孕一年未妊娠者,称为不孕症。
1.2方法
1.2.1人体测量学及体征评分
初诊时由同一观察者记录病史,进行FerrimanGallwey多毛
评分(7分为多毛),Rosenfield座疮评分及黑棘皮症评定。
根据WHO规定方法进行人体测量学检查:
身高(cm)要求赤足并精确到0.5cm;体质量(kg)要求采用电子秤,着内衣并精确到100g,据此计算身高体质量指数。
122超声诊断
所有受试者均于卵泡期(闭经者,如盆腔B超检查未见双卵巢存在大于10mm的卵泡及黄体时,可作为患者处于卵泡期看待,此时抽血)专人经阴道超声检查(法国KONTRONEUB-5500彩色超声诊断仪),记录子宫、卵巢大小,每侧卵巢窦卵泡大小及个数。
1.2.3生殖内分泌激素测定
所有受试者均于月经周期3〜5d(闭经者日期不限),空腹采集肘静脉血10mL,离心收集血清,在-20C保存待测黄体生成素(luteinizinghormone,LH)、卵泡刺激素(folliclestimulatinghormone,FSH)、雌二醇(estradiol,E2)、总睾酮(testosterone,T)、催乳素(prolactin,PRL)、性激素结合球蛋白(sexhormone-bindingglobulin,SHBG)、激素测定采用化学发光法进行,激素测定采用
全自动电化学发光免疫分析仪(Elecsys2010,德国Luo公司)以及该公司提供的试剂,批内批间差别2.8%和4.3%。
1.2.4评估指标及方法
①采用游离雄激素指数(Freeandrogenindex,FAI)=[(总睾酮X100)/SHBG],作为反映雄激素生物学活性高低的指标[4]。
FAI切割点的确定是以本医院月经规则,B超监测卵泡发育正常的159例女自愿者为背景人群(年龄20〜44岁),取其上25%位点(3.08)确定,鸟.08为高雄激素血症。
目前尚缺乏大样本的PCOS的背景人群切割点的资料,3.08是我们初步的界定值。
②采用稳态模型指数
(homeostasismodelassessmentofinsulinresistanee,HOMA-IR)评估胰岛素抵抗的程度[5]。
HOMA-IR=FINSXFPG/22.5。
HOMA-IR的切割点同样是根据背景调查人群该指数的上25%位点
(1.95)确定,》1.95的为IR;HOMA-IR值越高表明机体胰岛素敏感性越差、IR越严重。
目前尚缺乏大样本的PCOS的背景人群IR切割点的资料,1.95是我们初步的界定值,此切割点较其他报道不同[6-7],反映了与本研究PCOS年龄匹配的背景人群的胰岛素抵抗状态。
该指标适合正常糖耐量人群IR的评估。
1.3统计学方法
采用SPSS12.0系统软件进行分析。
LH、FSH、E2、T、PRL呈正态分布,数值用x士s表示,均数的比较独立样本T检验。
SHBG、FAI、FPG、FINS、HOMA-IR呈非正态分布数值用中位数表示,组间比较用非参数秩和检验,Logistc回归分析进行统计学分析。
组间灵敏度、阳性预测值、特异度、阴性预测值比较用卡方检验进行分析。
ROC曲线下面积使用Medcalc统计软件进行分析。
P0.05表示差异有统计学意义。
2结果
2.1一般临床资料
本组PCOS不孕患者中,月经异常者86.68%(462/533),其中月经稀发占59.47%(317/533)、闭经占7.88%(42/533)、月经频发占5.44%(29/463)、月经不规律13.88%(74/463)、月经正常周期占
13.40%(62/533)。
肥胖者20.45%(109/533)。
黑棘皮症者1.94%(9/533)。
高雄激素表现者75.04%(400/533),其中多毛6.05%(28/533),座疮占7.78%(36/533)。
生化指标总睾酮异常13.32%(71/533),游离睾酮指数异常72.98%(389/533)°B超卵巢多囊样改变占69.78%(325/533)。
肥胖型PCOS不孕患者中有2例符合糖尿病诊断标准、2例糖耐量减低(impariedglucosetoleranee,IGT)。
对照组肥胖占13.79%(80/580),无一例符合IGT及糖尿病。
2.2血清内分泌、糖代谢相关参数及SHBG水平比较
PCOS组基础LH水平、LH/FSH比值、空腹胰岛素、HOMA-IR及FAI值高于正常组,SHBG水平低于正常组,差异有统计学意义,(P0.05)。
总睾酮水平两组间差异无统计学意义(表1)。
2.2HOMA-IR、LH/FSH比值分析
根据表1对正常组与PCOS组患者差异有统计学意义的指标,进行Logiste回归分析。
结果LH/FSH比值、FAI、HOMA-IR、基础LH四个指标OR值均大于1,其大小及95%置信区间分别为2.61(1.41-4.83),1.32(1.19-1.46)、1.97(1.68-2.35),
1.11(1.02-1.20)。
提示HOMA-IR、LH/FSH比值、FAI、基础LH均是危险因素。
得到Logiste回归方程为:
P
(1)=[1+e(-3.98+
0.961LH/FSH比值+0.28FAI+0.67HOMAIR+0.13LH)。
由于HOMA-IR、LH/FSH比值、FAI异常是PCOS危险因素,对三个指标进行灵敏度、阳性预测值、特异度及阴性预测值比较俵2)。
从表
2显示从表2显示HOMA-IR、LH/FSH比值、FAI对诊断PCOS灵
敏度、阳性预测值、特异度、阴性预测值差异无显著性。
但HOMA-IR、
LH/FSH比值、FAI对诊断PCOS的ROC曲线下面积差异有统计学意义。
以FAI最高,HOMA-IR最低。
由于HOMA-IR与BMI相关,因此以BMI分组非肥胖组与肥胖组分析三个指标的灵敏度、阳性预测值、特异度、阴性预测值(表3、4)。
3讨论
多囊卵巢综合征不仅引起育龄妇女不孕,作为一种终生性的代谢紊乱性疾病其发生明显早且高,可引起糖尿病、高血压、子宫内膜癌等远期并发症。
因此,预防远期并发症的发生是我们需要高度重视的问题。
统一的诊断标准是疾病研究、防治及交流研究成果的重要基础。
ESHRE/ASRM现已将争议统一,提出了新的建议诊断标准。
但是日本学者认为由于种族不同日本的PCOS临床特征与欧洲患者有一定差别[8]。
因此完善自己流行病学调查的诊断标准是我国研究者早已期望完成的一项工作。
本研究PCOS诊断标准参照美国生殖医学学会(ASRM)鹿特丹工作组修正的诊断标准[3],结果显示:
月经异常者86.68%(462/533),其中月经稀发占59.47%(317/533)、高雄激素表现者75.04%(400/533),其中多毛6.05%(28/533),座疮占7.78%(36/533)。
生化指标总睾酮异常13.32%(71/533),游离睾酮指数异常72.98%(389/533)°B超卵巢多囊样改变占69.78%(325/533)。
PCOS组基础LH水平、LH/FSH比值、空腹胰岛素、HOMA-IR及FAI值高于正常组,SHBG水平低于正常组,差异有统计学意义,(P0.05)。
总睾酮水平两组间差异无统计学意义。
无论肥胖组和非肥胖组FAI对诊断PCOS有较高灵敏度分别88.07%、68.87%。
与国外
报道相近[9]。
而肥胖组和非肥胖组其LH/FSH比值和HOMA-IR对诊断PCOS的灵敏度差异有显著性(见表3,4)。
我们考虑这可能与肥胖型PCOS患者和非肥胖的PCOS患者高雄激素血症形成的病理生理不同有关。
肥胖的PCOS患者身体脂肪增加改变了胰岛素的分泌和对胰岛素的敏感性。
近年的研究表明白色脂肪组织具有强大的内分泌功能,其分泌的脂肪细胞因子可能通过多种途径影响女性内分泌和代谢[10],产生雄激素增多症、高胰岛素血症等内环境紊乱,从而导致激素内环境与肥胖之间相互影响。
本研究中部分肥胖的PCOS患
者是继发闭经或继发月经稀发,而且是在短期内体重明显上升后出现。
肥胖的患者大多存在胰岛素抵抗和咼胰岛素血症。
咼胰岛素血症
导致高雄激素血症的机制有以下几个方面,①直接作用:
体外培养
发现胰岛素可通过胰岛素受体或胰岛素样生长因子(IGF-1)受体刺激
卵巢雄激素的合成[11],在体内胰岛素可能影响细胞色素P450c17a的活性增强,直接刺激卵巢雄激素的合成引起高雄激素血症的作用[12]。
②间接作用:
胰岛素可抑制肝脏性激素结合球蛋白的合成,从而导致游离睾酮水平的升高,并抑制肝脏合成胰岛素样生长因子结合球蛋白-1(IGFBP-1),从而导致游离的IGF-1增加,进一步加剧高胰岛素环境[11]。
因此HOMA-IR和FAI可以作为的诊断肥胖PCOS敏感生化指标。
对于非肥胖患者其生化指标改变以LH/FSH比值升高为主,有研究认为[13]由于下丘脑释放GnRH的频率和振幅异常可能导致垂体LH释放增加,增加的LH可直接作用于卵巢的卵泡膜细胞,增加细胞内P450C17a的活性,使卵巢内卵泡膜细胞产生过多雄激
素,雄激素增高在肝脏能抑制性激素结合球蛋白的合成,致使游离雄
激素水平增高。
由此可见无论肥胖组和非肥胖组均因代谢的异常导致肝脏抑制性激素结合球蛋白的合成,致使游离雄激素水平增高,诊断高雄激素血症生化指标中首选FAI,因为其不仅反映游离睾酮水平还反映胰岛素抵抗水平,较单纯查总睾酮或游离睾酮优越。
综上所述,我们认为对本中心PCOS患者表现主要以月经异常及B超多囊样改变为主,其中HOMA-IR以1.95为阈值、FAI以3.08为阈值、LH/FSH比值以1.1为阈值,其ROC曲线下面积分别为0.738、0.792、0.772。
由此可见在诊断PCOS高雄激素血症生化指标中首选FAI。
因为其不仅反映游离睾酮水平还反映胰岛素抵抗水平,较单纯查血清总睾酮优越,有临床应用价值。
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