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太赫兹技术在医学检测和诊断中的应用分析
太赫兹技术在医学检测和诊断中的应用分析
摘 要:
近年来太赫兹科学技术日益受到科学界和工业界的重视并得到了较大的发展,太赫兹技术在医学领域上的应用已成为人们关注的重要方面之一。
介绍了太赫兹波的特点、太赫兹光谱和成技术;重点讨论了近年来太赫兹光谱和成像技术在医学检测和诊断领域中的应用和研究进展;并探讨了太兹光谱和成像技术发展中需要解决的问题以及今后发展的方向。
关键词:
太赫兹光谱;太赫兹成像;医学检测;医学诊断
1绪论
太赫兹波,一般是指频率范围在0.1~1.0THz(波长范围30μm~3mm)间的电磁辐射波。
1THz等于1012Hz,或者等于4meV光子能。
太赫兹波谱段位于毫米波和红外光之间。
在很长的一段时间里,由于缺少良好的光源和检测器,太赫兹的研究进展缓慢,一度被称作“THz空隙”。
近十几年来,随着光子学技术和材料科学技术的发展,太赫兹波技术得到了突破性的进展,太赫兹辐射技术的应用研究也迅速扩展到了越来越多的领域。
这些研究领域包括了生物医学、药剂学、材料科学、物理学、环境科学、航空航天、安防和工业无损检测等。
在生物医学领域方面,太赫兹光谱技术在癌症诊断方面的应用研究越来越多。
其主要原因是:
(1)生物有机分子的骨架振动、转动光谱以及分子间弱的相互作用力(如氢键、范德华力等)能级处在太赫兹谱段范围内,这是太赫兹波在生物医学上应用的基础;
(2)太赫兹波对极性分子具有较高的灵敏性,尤其是对水具有独特的灵近十几年来,随着光子学技术和材料科学技术的发展,太赫兹波技术得到了突破性的进展,太赫兹辐射技术的应用研究也迅速扩展到了越来越多的领域。
这些研究领域包括了生物医学、药剂学、材料科学、物理学、环境科学、航空航天、安防和工业无损检测等。
在生物医学领域方面,太赫兹光谱技术在癌症诊断方面的应用研究越来越多。
其主要原因是:
(1)生物有机分子的骨架振动、转动光谱以及分子间弱的相互作用力(如氢键、范德华力等)能级处在太赫兹谱段范围内,这是太赫兹波在生物医学上应用的基础;
(2)太赫兹波对极性分子具有较高的灵敏性,尤其是对水具有独特的灵敏度,适合作为医学成和癌症检测技术的工具;(3)太赫兹辐射光子能量非常低,仅为X射线光子能量的百万分之一,因此一般不会对生物体造成损害,可以对生物活体进行无损检测;(4)由于太赫兹光谱采用相干检测技术,太赫兹光谱技术可以有效地去除背景噪声,这就使得太赫兹光谱具有较高的信噪比;(5)太赫兹谱带波长比一般光学和近红外谱的波长要长,所以太赫兹辐射检测生物组织样本不易发生散射。
太赫兹辐射比微波具有更短的波长,这使得太赫兹光谱具有更高的空间分辨率。
太赫兹的上述优点促使科研工作者已经开始探索太赫兹光谱与成像技术在医学诊断中的应用,以提高诊断水平。
本文对太赫兹光谱和成像技术在医学检测和诊断以及相关领域中的应用做了简要的综述。
2太赫兹光谱和成像技术
太赫兹时域光谱、时间分辨光谱和太赫兹发射光谱技术是三种常见的太赫兹光谱技术。
太赫兹时域光谱为相干检测技术,能够同时得到太赫兹脉冲的相位和振幅信息,通过对时间波形进行傅立叶变换可直接得到样本的吸收系数和折射率,不需要使用可拉默斯-克勒尼希系式变换得到。
太赫兹时域光谱分为透射型和反射型两种。
时间分辨太赫兹光谱是一种光泵浦-太赫兹波探测的光谱,是光学泵浦和太赫兹时域光谱相结合的一种非接触式的电场检测技术。
太赫兹发射光谱通过分析材料辐射出的太赫兹波形的振幅和形状来研究材料的特性。
自从1995年将太赫兹时域谱用于成像以来,太赫兹成像技术已经有了飞速发展。
太赫兹成像利用太赫兹成像系统的太赫兹射线照射样本,通过对成像样本的透射谱或反射谱的信息进行处理、分析,得到样品的太赫兹图像。
根据不同的需要,可以使用不同的成像方法,如太赫兹时域逐点扫描成像、太赫兹实时焦平面成像、太赫兹波计算机辅助层析、连续波成像和近场成像等。
太赫兹成像技术可以分为脉冲太赫兹波成像和连续波太赫兹成像两种技术。
依据透过成像样本(或从样本反射)的太赫兹波的强度和相位包含的样品复介电函数的空间分布信息,脉冲太赫兹波成像能够将透射太赫兹波的强度和相位的二维信息记录下来,并经过适当的处理和分析得到样本的太赫兹图像。
连续波太赫兹成像是依据物体内部的缺陷或损伤的边缘对太赫兹波的散射效应,会影响太赫兹波电磁场的强度分布,反映到物体的太赫兹波图像上为明暗即强度的不同,从而可推测出物体内部的形状、缺陷或损伤位置。
连续波太赫兹成像实际是一种强度成像。
3 用于生物分子检测的太赫兹技术
太赫兹波能够用来研究生物分子间相邻分子的弱作用力,如范德华力或者分子间氢键作用力。
利用太赫兹波对生物分子的灵敏度和特异性,将太赫兹技术用于研究生物分子的结构和功能信息,可在分子层面上为疾病的诊断和治疗提供理论依据。
3.1 氨基酸和多肽
氨基酸是构成蛋白质的基本单位,其精确的有序排列赋予了蛋白质特定的形态和结构。
利用太赫兹技术了解氨基酸的作用是研究蛋白质太赫兹光谱性质的基础。
采用太赫兹脉冲光谱技术研究了谷氨酸太赫兹光谱的特性。
结果发现在1.7~52.5THz范围内有谷氨酸的高分辨率的跃迁。
通过改变单晶的角度,使用太赫兹时域光谱技术得到了L-半胱氨酸和L-组氨酸单晶多种氢键的近似方向。
为了研究太赫兹时域光谱在更多物质和更广范围的应用,当利用薄膜法从水溶液中沉淀固态晶体来得到物质的光谱。
实验使用两种方法测定了L-苏氨酸和甘氨酸的太赫兹光谱。
具体如下:
一种是将氨基酸固态粉末压制成片状进行测量;一种是对使用薄膜法沉淀得到的氨基酸进行测量。
研究表明太赫兹技术可应用于在水相中测量标记的生物分子。
多肽是α-氨基酸以肽链连接在一起而形成的化合物,也是蛋白质水解的中间产物。
当用太赫兹光谱技术对固态短链肽序列进行了研究。
研究表明在1~15THz光谱范围内包含了体系的很多光谱和结构信息,如分子固相结构和与序列相关的分子信息等。
体系不同光谱特征的密度和唯一性表明使用固态量子力学模型和理论可以从光谱中提取多肽的序列结构信息。
在7~55cm-1(2.1~16.5THz)波数范围内的多聚甘氨酸和多聚L-丙氨酸的吸收系数和折射率。
通过光谱结果得到在45.5cm-14(13.7THz)出现了多聚甘氨酸较强的吸收峰。
3.2 蛋白质
蛋白质是生命的物质基础,是由氨基酸经脱水缩合组成的多肽链经过盘曲折叠形成的具有一定空间结构的生物大分子。
采用太赫兹技术对附在薄金属网上的辣根过氧化酶进行了研究。
结果表明对于蛋白质的测定来说,这种太赫兹技术比传统太赫兹技术具有更好的检出限。
对附在聚二氟乙烯薄膜上的无标记的蛋白质进行了太赫兹成像研究。
实验采用太赫兹时域光谱技术和干涉效应手段,根据随着薄膜折射率变化太赫兹信号会发生改变的原理,测量太赫兹信号观察链霉亲和素蛋白和生物素的结合情况。
实验证明,在1.5THz时使用太赫兹成像对链霉亲和素蛋白的检测限为27ng/(mm2)。
研究方法有望应用到抗原抗体反应的医学诊断和过敏测试中,也可作为传感器应用到工业中。
太赫兹时域光谱技术作为低温测量和无损鉴别乳清蛋白凝胶工具是可行的。
通过β-乳球蛋白溶液在不同PH值下热熔胶合成三种蛋白结构,包括球状乳球蛋白(PH4.0)和纤维状乳球蛋白结构(PH2.0和7.0),实验太赫兹光谱范围为0.8~1.5THz,直径为2μm的球状乳球蛋白透射率高于直径小于0.03μm的纤维状乳球蛋白的透射率,造成这种差异的原因可能是乳球蛋白的微观结构产生了瑞利散射。
球状乳球蛋白和纤维状乳球蛋白具有明显不同的消光系数。
研究成果在医药科学应用上具有可行性。
将太赫兹光谱技术应用于胰岛素淀粉样蛋白纤维化的研究中。
实验在600C,20%的乙酸中培养牛胰岛素,太赫兹光谱频率范围为0.2~3.0THz。
结果显示单体胰岛素的吸收系数谱图没有出现明显的吸收峰,但胰岛素纤维形成后吸收系数谱图上出现一个明显的谱峰。
胰岛素单体和胰岛素纤维的折射率分别稳定在1.20和1.44。
然而当频率大于1.64THz时,单体胰岛素的折射率略有下降。
研究表明了太赫兹光谱技术在辨别胰岛素单体和胰岛素纤维应用上具有可行性。
太赫兹光谱技术将在未来胰岛素纤维化的研究中发挥重要作用。
3.3 DNA
脱氧核糖核酸又称去氧核糖核酸,是一种生物大分子,是染色体的主要化学成分,同时也是组成基因的材料。
DNA可组成遗传指令以引导生物发育与生命机能运作。
太赫兹波对DNA分子结构变化很敏感,因此可以利用太赫兹技术对DNA进行研究。
采用太赫兹技术和其他光谱技术对DNA进行了一系列的实验。
通过时间辨太赫兹技术证明了复数折射率取决于DNA的结合状态。
记录了DNA碱基的介电函数。
研究了太赫兹辐射对双链DNA呼吸动力学机制的影响。
研究表明,特定的太赫兹辐射对DNA动力学有较大影响,进而影响基因表达和DNA复制的分子过程。
采用太赫兹时域光谱技术,在水相中对通过聚合酶链式反应得到的DNA样品进行了无标记定量检测。
实验得到两种DNA样品,碱基对分别为133对和697对,两种样品水溶液的浓度均为0~0.3ng/μL。
研究表明在0.3~1.2THz频谱范围内,两种DNA样品的吸收系数随DNA浓度的增加而减小。
这是由于具有较高吸收的水分子被少量DNA分子取代,水合层水动力学阻滞造成了水THz吸收蓝移,所以造成DNA吸收系数随其浓度增加而减小的现象。
在0.8~1.0THz范围内,与缓冲溶液相比较,样品吸收系数的相对平均变化与浓度间呈线性降低趋势更明显。
与133对碱基对DNA相比,678对碱基对DNA的吸收系数相对平均变化值随浓度增加而降低趋势更明显。
因此,太赫兹技术有望成为水相中DNA无标记检测的新方法,最小检测浓度为0.1ng/μL,最小样本体积为10μL。
4 用于生物组织检测的太赫兹技术
由于太赫兹波能量低,不会对生物体产生电离危害,能对患者进行无损检测和筛查,这表明太赫兹波的一个优点是安全。
另一方面,太赫兹波对水相中物质水含量或者化学物质的微小变化极其敏感,许多生物样本的水含量较高,不同样本水含量的差异有利于太赫兹医学诊断研究。
太赫兹技术能够检测出经过脱水处理或者石蜡包埋处理的样本间的差异,这说明太赫兹波能够辨别不同病理组织的组织结构。
另外,太赫兹波空间分辨率高;太赫兹波能够穿透表皮;太赫兹时域成像技术使用样本的振幅和相位信息生成样本的3D图像;因太赫兹波比红外光的波长大,所以太赫兹波比红外光的色散性低。
太赫兹波的上述优点表明太赫兹技术在医学研究中对生物组织的检测和诊断具有重要的应用价值和发展潜力。
4.1 角膜组织
角膜中水含量关系到角膜的透明度和折射率,角膜的流体力学是眼睛健康的一个指标,许多角膜疾病是由角膜的流体力学异常引起的。
因为太赫兹波对物质水含量变化的灵敏性很高,所以反射式太赫兹成像系统可以作为测定眼角膜水合程度的理想工具。
2010年太赫兹技术已被应用于猪角膜成像研究中,结果表明太赫兹脉冲反射成像系统可以准确检测角膜的水合程度。
将反射式太赫兹成像和光谱技术应用到眼科研究中。
研究发现太赫兹反射率与角膜含水量近似成正比,反射率随频率的增大而单调递减。
研究证明太赫兹技术在角膜诊断检测方面具有发展潜力,与其他眼科检测技术相比具有优越性。
这项技术可应用于屈光手术中对病人监测,也可应用于早期诊断和治疗监测角膜疾病。
2012年太赫兹技术用于建立和验证角膜组织反射率的分层模型]。
4.2 脑组织
由于太赫兹波对组织蛋白质有良好的感应,所以特别适用于与蛋白质异常有关的疾病检测与诊断。
使用太赫兹光谱鉴别正常和患病的脑组织样本。
样本采集于人脑的三个不同区域。
患病组织经神经病理学诊断含有大量异常的蛋白质斑块。
样本采用快速冷冻法制备,快速冷冻的组织样本比缓慢冷冻制备的样本的优点在于前者含有较少量的冰晶。
而且,使用冻结样本有利于消除样本中因水的存在而产生的不确定因素。
研究表明,两种样本的太赫兹光谱间存在一些差别,可能是因患病组织病变造成了光谱差异。
有人研究了一种能在宏观和分子水平上进行脑成像的2D太赫兹成像技术。
这种技术可用于记录太赫兹波段的脑组织特征数据信息,而且原则上它可用于鉴别脑组织化学物质的不同浓度。
4.3 牙齿组织
很多结晶材料在太赫兹波段有晶体结构特征光谱指纹区。
除了应用到软组织医学检测与诊断中,太赫兹技术也应用到硬组织的研究中,如牙组织和骨组织。
由于硬组织含水量较低,所以太赫兹技术在硬组织的医学应用上更加简便。
采用太赫兹时域光谱技术对人牙齿的珐琅质和牙本质的特性进行了研究。
实验采用了两组样本,一组为人工唾液浸泡的牙齿切片湿润样本,另一组为在空气中干燥1h的牙齿切片干燥样本。
样本在0.1~1THz范围内具有较强的吸收。
两组样本的吸收率随频率的增加而增大,振幅变化与之类似。
珐琅质的折射率值比牙本质的高,而且在测量范围内保持不变。
湿润样本的吸收率高于干燥样本。
研究为硬组织临床应用提供了重要信息。
有专家将实时太赫兹彩色扫描技术应用到人齿组织结晶度研究中。
为了消除水对太赫兹吸收产生的影响,在进行扫描前牙齿切片样本在加热器中干燥2小时。
实验在八个不同的频率下对牙齿切片样本进行太赫兹光谱透射成像。
由图像可知,太赫兹光谱透射图像特征分布取决于样本位置。
通过对样本六个不同位置的太赫兹透射光谱进一步研究,结果表明太赫兹透射图像随样本位置和太赫兹频率的不同而发生显著变化。
太赫兹彩色扫描技术提供了一种显示矿化硬组织结晶度的可行性工具。
太赫兹彩色扫描技术能够成为阐明龋齿或骨质疏松症初期发病机制的有力工具。
对人牙齿和牙本质切片的太赫兹透射光谱进行了研究。
实验得到检测牙髓的合的太赫兹光谱范围,并且证明了将太赫兹技术应用到牙齿诊断方面的可行性。
4.4 骨组织
可以应用太赫兹光谱技术对人腿皮质骨进行了检测。
研究有助于理解太赫兹波对生物组织的响应情况。
通过对兔股骨髁进行太赫兹成像研究了患关节炎软骨的太赫兹特性。
实验结果显示太赫兹波在样本不同分层上反射,表明反射延迟性可以作为一种定量测定软骨组织厚度的可行方式。
通过使用太赫兹时域光谱技术对人体患有骨关节炎的关节软骨中的水含量进行了定量表征。
软骨切片放在150μm厚的载玻片上,并且覆盖10μm厚的低密度聚乙烯防止样本干燥。
使用太赫兹技术测量人关节软骨的折射率和吸收系数,研究发现在太赫兹范围内软骨组织的吸收系数随着深度的增加而逐渐减小。
也就是说,软骨组织中的水含量随着组织深度的增加而减少。
此结果与使用破坏性生化方法所得结果吻合。
应用太赫兹时域光谱技术对这些软骨的分子组成完成检测诊断具有很大的发展潜力。
4.5烧伤组织
皮肤烧伤常用的检测方法是视觉和触觉评估,对外科医生经验的依赖性强,并且缺乏统一标准。
常用的几种诊断技术光散射较为严重,深度分辨不高。
由于太赫兹技术是一种无损检测方法,并且对烧伤组织中液体的变化反应非常灵敏,所以太赫兹技术有望成为检测和诊断皮肤烧伤组织的有效手段。
对烧伤组织的研究始于1990年,实验结果发现由于烧伤组织含水量少,所以其反射率较小。
Taylor等在直接检测的基础上使用反射脉冲太赫兹波成像系统对猪皮肤烧伤样本成像,得到了高分辨率的图像。
由于烧伤组织和正常组织的水含量相差较大,太赫兹图像能够清晰地显示出两种不同组织的轮廓。
研究表明太赫兹医疗成像具有可行性。
实验使用的太赫兹系统具有高分辨率,即使是用十层医用棉纱包覆的组织也能够得到高质量的图像。
研究表明太赫兹技术是能对烧伤区域的水含量进行梯度成像的可行技术,这是可见和红外光谱技术所无法达到的。
4.6 其他组织
肝硬化是临床常见的慢性进行性肝病。
有关肝硬化的太赫兹光谱研究成果已经有报道。
实验采用大鼠的正常肝组织与肝硬化组织进行太赫兹光谱检测,并对结果进行了研究。
为了研究太赫兹光谱性质、水含量、结构变化和肝硬化之间的关系,实验中测定了新鲜组织样本的水含量。
最后,使用福尔马林溶液将样本固定,来判定水是否为形成图像差别的主要因素。
研究发现与正常的组织相比,肝硬化组织的水含量与吸收系数均较高。
即使在使用福尔马林溶液固定后,正常组织与肝硬化组织的太赫兹光谱同样存在明显的差别。
进一步的太赫兹谱图分析表明造成两类组织间差异的原因不仅仅是水含量的不同,而且还包括两类组织间结构的差别。
太赫兹成像技术可以对皮下肿瘤和肝炎组织进行了研究。
所有样本使用酒精脱水,石蜡包埋后切片。
实验中研究了不同患病程度的组织样本的太赫兹性质。
结果证明皮下肿瘤和肝炎组织比它们相对应的正常组织吸收系数较低。
太赫兹成像技术能清晰分辨肿瘤和正常组织,炎症组织和正常组织。
太赫兹成像技术促进生物组织成像研究的发展,有助于肿瘤的临床诊断。
但肿瘤和炎症组织间的鉴别还需进一步研究。
5 结 论
在医学应用领域方面,太赫兹波本身所具有的非电离性和对人体较低的穿透性等优点,使得太赫兹技术在医学应用上实现了组织的快速、无损诊断,减少了等待组织病理学检查的时间。
尽管太赫兹技术在医学检测和诊断方面上的应用还处在发展阶段,但是太赫兹技术在临床应用方面已展现出广阔的发展前景。
通过对太赫兹理论和组织差异机制的全面研究,新的太赫兹技术手段将在医学领域发挥巨大潜力。
由于太赫兹技术的医疗器械已经不断发展进步,使得太赫兹技术在临床上的应用具有可行性。
随着技术的不断进步,更精密、价格更合理的仪器设备将得到商品化和普及应用,太赫兹技术提高医学检测和诊断水平,更好地为人类健康服务。
参考文献
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- 赫兹 技术 医学 检测 诊断 中的 应用 分析