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整理toll样受体作为模式识别受体在先天免疫中的作用
模式识别受体在先天免疫中的作用:
Toll样受体最新研究进展
Toll样受体作为识别病原保守结构的成分,其发现大大促进了我们对机体是如何感知病原入侵、引起先天免疫反应并启始针对特定病原的适应性免疫反应的认识。
尽管TLRs对宿主防御是很关键的,但已经越来越明确,TLR信号传递负性调节的缺失,以及TLRs对宿主自身分子的识别,都与炎症反应和自身免疫疾病的发病机理有密切的关系。
而且,现在已经清楚的知道,TLRs和最近证实的胞浆先天免疫感受器的相互作用,对发动有效的免疫反应是至关重要的。
本文将阐述TLR在宿主防御和疾病中的生物学作用的最新研究进展。
在过去的十年中,人们对先天性免疫识别细菌成分以及它在宿主抵抗感染中的关键作用的认识,已经取得了极大的进步。
早期的观点认为先天性免疫反应非特异性识别细菌;然而,在19世纪90年代中期,TLRs的发现表明:
先天性免疫对病原的识别实际上是特异的,它依赖由生殖细胞编码的PRRs,PRRs已经进化为识别涉及病原相关分子模式(PRRs)的外源病原成分。
TLRs是I型跨膜蛋白,包括富含亮氨酸重复区的胞外区、跨膜区和胞内区。
胞外区介导PAMPs的识别;胞内区的TIR结构域是信号向下游转导所必需的。
截至目前,已经分别在人和小鼠身上发现了10种和12种可以发挥功能的TLRs,其中的TLR1-TLR9是二者共有的。
由于一种逆转录病毒的插入,小鼠的TLR10并不发挥作用,而TLR11、TLR12和TLR13已经在人的基因组中丢失。
对每一种TLR缺陷型小鼠的研究表明,它们各自在PAMPs识别和免疫反应中发挥不同的作用。
几种TLR胞外区晶体结构的说明为证实一些PAMPs可以充当TLRs的配体提供了结构上的认识。
TLRs可以识别来自于细菌、病毒、真菌和寄生虫等微生物的包括脂质、脂蛋白、蛋白和核酸等成分。
PAMPs可在细胞的不同部位被TLRs识别,这些部位包括胞浆膜、内噬体、溶酶体和内噬溶酶体。
TLRs在细胞上的合适定位,对于配体结合的难易、对诸如核酸之类的自身分子耐受的维持以及下游信号转导都是至关重要的。
自从包含TIR结构域的接头分子My88被发现后,TIR信号转导通路得到了大量的研究。
随后其它包含TIR结构域的接头分子的发现表明,不同的TLRs选择性的招募不同的接头分子,针对感染的细菌做出特异性免疫反应。
研究表明,特定类型细胞的信号通路决定他们的免疫性能。
例如,浆细胞样DC和炎性单核细胞有特定的信号通路控制抗病毒反应,可能其它的细胞就没有。
最近,TLR信号传导领域的科学家投入了大量的注意力在转录后修饰、信号分子空间结构调整以及TLR靶基因的特性描述的研究。
TLRs发现后,包括RLRs和NLRs在内的几类细胞浆模式识别受体也先后被发现。
RLR家族主要包括3个成员,RIG-1、Mda5和LGP2,它们主要识别RNA病毒。
NLR家族包括超过20个成员,其中的一些可对多种PAMPs、非PAMP粒子和细胞应激做出反应,并引发包括分泌IL-1β的炎性反应。
另外,还有一些细胞表达自今未能鉴定的PRRs,它们识别双链DNA,并诱导产生Ⅰ型干扰素。
这些PRRs可由包括非免疫细胞在内的许多种细胞表达,并且,有时识别与TLRs相同的PAMPs。
这些PRRs和TLRs一起在先天和获得性免疫反应中发挥重要作用。
图Ⅰ:
PAMP被细胞表面的TLRs识别,TLR4和MD2一起与LPS结合形成复合物。
LPS六条链中的5条与MD2结合,剩下的一条与TLR4结合。
受体多聚体的结构是由两个拷贝的TLR4-MD2-LPS复合物组成,通过招募包含TIR结构域的接头分子TIRAP(mal)和MyD88(MyD88依赖通路)来启动NF-κB早期活化的信号传递。
继而,TLR4-MD2-LPS复合体被内在化并保留在内噬体中,在内噬体中它通过招募TRAM和TRIF来引发导致IFR3和晚期NF-κB活化的信号转导,进而诱导Ⅰ型干扰素的生成(TRIF依赖通路)。
早期和晚期NF-κB的活化对于炎性细胞因子的诱发都是必要的。
TLR2-TLR1和TLR2-TLR6异二聚体分别识别三酰脂肽和二酰脂肽。
三酰脂肽的三条链中的两条与TLR2结合,另一条与TLR-1(没有TLR-6)的疏水通道结合。
TLR2-TLR1和TLR2-TLR6通过招募TIRAP和MyD88来诱导NF-κB的活化。
TLR5识别鞭毛蛋白,并通过MyD88活化NF-κB。
尽管TLRs是抗感染的必不可少的保护性免疫,但不合适的TLR反应会导致严重的慢性炎症反应和全身性自身免疫疾病。
确实,TLR介导的反应的负反馈调节缺失的小鼠会患这些疾病。
更重要的是,越来越多的证据表明,死亡细胞产生的内源分子或是某些病理状态会刺激TLRs,并导致炎性反应和自身免疫疾病的发展或加速。
在这篇文章中,我们研究了结构生物学、细胞生物学以及TLRs信号转导的现有认识,然后,我们会描述TLRs和胞浆PRRs在适应性免疫反应中的作用,最后,探讨TLR介导的内源分子的识别,以及它们在免疫系统中的作用的最新研究进展。
细胞表面TLRs的结构和配体
根据TLRs在细胞的结合位置和各自的PAMP配体,主要将其分成两个亚家族。
一个由TLR21、TLR2、TLR24、TLR5、TLR6和TLR11组成,它们在细胞表面表达,并识别细菌表面的成分,如脂、脂蛋白和蛋白;另一家族有TLR3、TLR7、TLR8和TLR9构成,它们仅在胞内小泡中表达,如内质网、内噬体、溶酶体和内噬溶酶体,它们识别微生物核酸。
TLR4,作为TLR家族最早发现的成员之一,被确认正是长期探求的对LPS做出反应的受体,LPS是革兰氏阴性菌外膜的成分,可以引起脓毒性休克。
TLR4与MD2在细胞表面形成复合物,它们共同充当LPS的主要结合构件。
对TLR4-MD2和LPS形成的复合物的结构的研究表明:
LPS六条脂肪酸链中的五条结合在MD2的疏水袋上,而剩下的一条链被暴露在MD2的表面与TLR4结合。
磷酸基团也与带正电的TLR4残基相互作用。
受体多聚体的最终构造是由两个TLR4-MD2-LPS复合物组成的,它通过招募胞内接头分子来启动信号转导。
其它的一些蛋白,如LBP和CD14等,也参与了LPS的结合。
LBP是可结合LPS的胞浆可溶蛋白,CD14是一个由糖基磷脂酰肌醇连接的,包含富含亮氨酸重复的蛋白,该蛋白可结合LBP,并传递LPS-LBP给TLR4-MD2复合物。
除了结合LPS,TLR4还参与呼吸道合胞病毒融合蛋白、小鼠乳房肿瘤病毒封装蛋白、肺炎链球菌溶血素和植物源的抑制细胞生长的药物紫杉醇的识别,尽管TLR4和这些配体相互作用的在结构上的认识还没有得到证明。
TLR2广泛参与来自细菌、真菌、寄生虫和病毒的PAMPs的识别,包括细菌表面的脂肽、革兰氏阳性菌的肽聚糖和磷壁酸、分支杆菌的阿拉伯木聚糖脂、真菌的酵母聚糖、克氏锥虫的tGP2粘蛋白以及来自麻疹病毒的红血球凝集素蛋白。
TLR2通常与TLR1或TLR6形成异二聚体。
TLR2-TLR1异二聚体特异识别革兰氏阴性菌的三酰脂肽和支原体,而TLR2-TLR6异二聚体识别革兰氏阳性菌的二酰脂肽和支原体。
有研究从结构认识上证实了这些异二聚体区分脂肽结构的机制。
TLR2-TLR1和TLR2-TLR6共享一个m样结构(图1)异二聚体在TLR2-TLR1-配体复合物上,pam3CSK4的三条链中的两条与TLR2结合,而第三条链与TLR1的疏水通道结合。
这样三酰脂肽的识别就实现了。
然而,因为TLR6没有疏水通道,所以TLR2-TLR6异二聚体就不能够识别三酰脂肽。
同时,TLR1和TLR6不同的脂质结合袋都负责脂蛋白的区分。
而且,TLR2能够与细胞表面协助PAMP识别的共受体一同起作用。
这些共受体包括CD36和dectin-1,CD36可与TLR2-TLR6异二聚体共同介导部分TLR2激动剂的感知,而dectin-1是一种C型凝集素,可以结合真菌β葡聚糖,并诱导其内在化。
尽管确信,TLR2激动剂主要诱导产生炎性细胞因子、巨噬细胞的非Ⅰ型干扰素及DCs,它还可以响应牛痘病毒感染并诱使炎性单核细胞产生Ⅰ型干扰素,这表明,TLR2在抗病毒反应中具有针对特定类型细胞的作用。
看起来,通常是诱使Ⅰ型干扰素产生因素的核酸,并不参与TLR2的活化。
TLR5识别细菌鞭毛的鞭毛蛋白成分(图1)。
小肠的CD11c+CD11b+固有层DCs对TLR5有高表达量。
固有层DCs在促进产生IL-17的TH17细胞和TH1细胞的分化有非常特殊的作用,同时,对初始B细胞分化成产生IgA的浆细胞以应对鞭毛蛋白也有促进作用。
而且,固有层DCs可以产生视黄酸,这使得体液免疫和细胞免疫都能够实现。
小鼠的肾脏和膀胱相对于TLR5而言对TLR11有高表达量。
TLR11被认为是用来识别导致肾盂肾炎细菌的成分的,因为TLR11缺失的小鼠容易感染这种细菌。
TLR11还可以识别来自兔弓形虫的肌动蛋白样分子。
核酸感应TLRs的结构和配体
TLR3最初被认为是用来识别模拟合成的双链RNA(dsRNA)、聚肌胞苷酸(poly(I:
C))的,它模拟病毒感染,并通过促进Ⅰ型干扰素和炎性细胞因子的产生来引发抗病毒免疫反应。
识别的机制是通过对人的TLR3胞外区结合dsRNA的结构分析来阐明的(图2)。
TLR3胞外区有一个大的马蹄样结构,它可能是为了增加表面积并帮助识别dsRNA.在TLR3胞外区凸出表面的侧面,dsRNA结合在N端和C端两个不同的位置,这为TLR3通过C端区域形成同二聚体提供了足够的稳定性。
除了识别poly(I:
C),TLR3还识别呼吸道肠道病毒的基因组RNA、单链RNA复制过程中产生的双链RNA、病毒(包括呼吸道合胞病毒、脑心肌炎病毒和西尼罗河病毒)以及某些小分子干扰RNA。
TLR3通过产生Ⅰ型干扰素和炎性细胞因子来触发抗病毒免疫反应,这表明在抗病毒感染中发挥关键作用。
TLR3缺陷的小鼠易于遭受小鼠巨细胞病毒的致命感染,而TLR3缺陷的人更易感染HSV-1。
TLR7最初被确认识别咪唑喹啉衍生物,如咪喹莫特和瑞喹莫德(R-848)和鸟嘌呤类似物,如罗唑利宾(有抗病毒和抗肿瘤的特点),识别来自RNA病毒的单链RNA,如水泡性口膜炎病毒、A型流感病毒和人免疫缺陷综合症病毒(图2)。
TLR7还识别合成的多聚尿嘧啶RNA和某些小分子干扰RNA。
TLR7在pDCs有高表达量,pDCS在感染病毒后可以产生大量的Ⅰ型干扰素,而pDCs应答RNA病毒诱导产生的细胞因子完全依赖TLR7,这表明TLR7充当单链RNA病毒的感受器。
而且,cDCs上表达的TLR7感应细菌RNA类型包括B型链球菌并诱导产生Ⅰ型干扰素。
pDCs的TLR7介导的RNA病毒的识别以复制独立的方式发生。
病毒被内在化并被招募到内噬溶酶体上,继而触发TLR7介导的对ssRNA的识别并起始抗病毒反应。
而且,TLR7还可以识别复制的水疱性口炎病毒,它通过自噬的方式进入胞浆,自噬是溶酶体降解胞内蛋白的过程,这涉及到称为自噬体的具有双层膜的小泡的形成(图2)。
在感染水泡性口膜炎病毒后,缺失可诱导自噬体形成的自噬相关蛋白Atg5的pDCs表现出产生α型干扰素缺陷。
pDCs表现出基本的自噬体形成。
这些发现表明,pDC对于递呈胞质病毒复制中间体给溶酶体是至关重要的,在溶酶体中,TLR7参与它们的识别和随后的抗病毒反应的起始。
TLR8与TLR7是在进化上最相似的。
TLR8介导R-848和病毒ssRNA的识别。
相对于TLR7缺陷的小鼠,TLR8缺陷的小鼠对这些激动剂反应正常。
TLR8在许多组织中都有表达,而在单核细胞中表达量最高,细菌感染后还会上调表达量。
TLR9识别未甲基化的2′-脱氧(CpG)DNA基元,这一结构多见于细菌和病毒,而极少在哺乳动物细胞中出现(图2)。
合成的CpG寡聚核苷酸充当TLR9的配体并直接活化DCs、巨噬细胞和B细胞,还促使强烈的TH1反应。
DNA寡核苷酸有磷酸骨架时,DNA糖骨架的2′脱氧核糖对于TLR9的识别是非常重要的。
相反,在非天然的硫代磷酸骨架存在时,CpG基元是必不可少。
TLR9在pDCs中有高表达量,而且它充当DNA病毒感染(如,小鼠巨细胞病毒、HSV-1和HSV-2)的感受器。
除了识别DNA,TLR9还直接识别不溶性的结晶疟原虫色素,结晶疟原虫色素是作为恶性疟原虫消化宿主血红蛋白后排毒过程的副产品而产生的。
核酸感应TLRs的细胞定位
如前所述,核酸感应TLRs固定在细胞内的许多个不同的部位。
内噬溶酶体酸化过程的阻断能够抑制TLR7和TLR9诱导的反应,这一发现表明,内在化的核酸分子被递呈给内噬溶酶体对于这些TLRs的相互作用是至关重要的。
在未受刺激的细胞中,TLR9和TLR7被专门的隔离在内质网中,当接受配体刺激后,迅速的传递给内噬溶酶体(图2)。
这种转运是由定植在内质网上的蛋白UNC93B1来调节的,UNC93B1是一个跨12层膜的蛋白。
带有一个编码UNC93B1基因错义突变的小鼠,在应答TLR7和TLR9配体以及TLR3配体时,有产生细胞因子和上调共刺激分子的缺陷,这种小鼠对细菌和病毒高度易感。
据报道,UNC93B1缺陷与人类患者的HSV-1脑炎有关。
来自这些患者的细胞对TLR3、TLR7和TLR9激动剂有低反应性,但是对细胞外的TLRs有完整的反应。
UNC93B1特异结合内质网中TLR3、TLR7和TLR9的跨膜区,而且TLR7和TLR9在带有3d变异的DCs中不离开内质网。
这些结果共同表明,UNC93B1协助TLR7和TLR9从内质网到内噬溶酶体的传递,这对于这些TLRs诱发免疫反应是必要的。
TLRs的运输还受到另两个保留在内质网中的蛋白PRAT4A和gp96的调控。
PRAT4A分别连接TLR4和TLR9,对于TLR4和TLR9分别被转运到胞浆膜和内噬溶酶体都是必要的。
PRAT4A缺陷的细胞没有对TLR2、TLR4和TLR9激动剂的反应,而TLR3介导的反应在这些细胞中是完整的,这表明TLR3和TLR9转运的调控是不同的。
TLR9是已知的有内噬溶酶体中的胞内蛋白酶降解的,它产生一个介导配体识别并起始信号转导的功能受体(图2)。
可能介导TLR9降解的蛋白酶包括组织蛋白酶,如组织蛋白酶B,组织蛋白酶S,组织蛋白酶L,组织蛋白酶H和组织蛋白酶K,以及天冬氨酸肽链内切酶。
然而,关于TLR9功能的降解依然存在争议。
N末端区域的特殊富含亮氨酸重复的降解使得TLR9不能对配体反应,并且TLR9带正电的N末端区域可能介导与CpGDNA的结合,这表示完整结构在TLR9活化中的重要作用。
图2:
胞内TLRs识别PAMP。
TLR3识别来自病毒或被病毒感染的细胞的dsRNA。
dsRNA结合在TLR3胞外区凸出表面的侧面的N端和C端两个位置,这使得TLR3通过C端区域形成同二聚体。
TLR3活化TRIF依赖通路,诱导产生Ⅰ型干扰素和炎性细胞因子。
在pDCs,TLR7识别来自内噬溶酶体的ssRNA病毒的ssRNA,并通过MyD88分别活化NF-κB和IRF7,并诱导产生炎性细胞因子和Ⅰ型干扰素。
另外,自噬体也参与了递呈ssRNA到表达TLR7的小泡的过程。
TLR9识别来自细菌和病毒的RNA。
TLR9通过胞内蛋白酶溶蛋白性降解对向下游的信号传导是必要的。
在pDCs中TLR9通过招募MyD88来活化NF-κB和IRF7。
TLR3,TLR7和TLR9主要以稳定结合的形式定植在内质网上,并转移到内噬溶酶体,然后结合他们的配体。
在内质网中,UNC93B1与这些TLRs相互作用,并且对这种转移是必不可少的。
gp96缺陷的巨噬细胞在应对TLR1,TLR2,TLR4,TLR5,TLR7和TLR9受体激动剂时,缺乏细胞因子诱导反应,gp96是内质网热休克蛋白90家族的成员。
而且已证实gp96结合TLR9.这些发现表明,不像只调控某些特定TLRs转移的PRAT4,gp96担当TLRs的通用伴侣蛋白。
TLR信号传导中包含TIR结构域的接头分子
每个TLR都引发特定的生物学反应。
如,TLR3和TLR4都产生Ⅰ型干扰素和炎性细胞因子反应,而细胞表面TLR1-TLR2,TLR2-TLR6和TLR5主要诱导炎性细胞因子(图1和2)。
这些不同由于包含TIR结构域的接头分子的发现而得到解释,这些接头分子包括MyD88,TIRAP(Mal),TRIF和TRAM,它们被各自的TLR招募,并活化各自的信号通路(图1和2)。
MyD88是第一个被发现的TIR家族成员,被除了TLR3外的所有TLRs使用,并活化转录因子NF-κB和有丝分裂原蛋白激酶MAPKs,进而诱导炎性细胞因子。
相反,TRIF被TLR3和TLR4使用,并诱导其它的通路,进而活化转录因子IRF3和NF-κB,随后诱导Ⅰ型干扰素和炎性细胞因子。
TRAM和TIRAP充当类型接头分子,它分别为TLR4招募TRIF,为TLR2和TLR4招募MyD88。
因此,TLR信号通路可以大致的分为MyD88依赖型通路和TRIF依赖型通路,MyD88依赖型通路驱动诱导炎性细胞因子,而TRIF依赖型通路同时负责Ⅰ型干扰素和炎性细胞因子的诱导。
TLR4是唯一的同时利用四个接头分子并活化两个通路的TLR(图1)。
TLR4最初招募胞浆膜的TIRAP,随后帮助招募MyD88来触发NF-κB和MAPKs的初始活化。
TLR4随后经历动力依赖的内吞作用,并被转移给内噬体,然后形成一个有TRAM和TRIF而不是TIRAP和MyD88的信号复合体,进而引发TRIF依赖通路的活化,导致IRF3的活化以及晚期NF-κB和MAPK的活化。
因此,TLR4活化MyD88依赖型通路早于TRIF依赖型通路。
特别地,两个通路的活化对通过TLR4信号传导的炎性细胞因子的诱导都是必要的,与此相反,对于其它的TLRs,任何一个信号通路的活化都足以诱导产生炎性细胞因子。
为什么单一信号通路的活化不能满足通过TLR4信号通路诱导产生的炎性细胞因子需要,仍然是个谜。
MyD88依赖通路
TLRs被它们同源的PAMPs结合后,MyD88招募IL-1相关受体激酶IRAK4,IRAK1,IRAK2和IRAK-3(图3)。
IRAK4最先被活化,并对NF-κB和MAPK下游的MyD88的活化发挥关键作用。
IRAK的活化导致与TRAF6的相互作用,一个E3连接酶催化连接到靶蛋白上Lys63(K63)的多聚泛蛋白的合成,包括TRAF6自身和IRAK1协同二聚E2泛素结合酶UBC13和Uev1A。
连接有K63的多聚泛蛋白链结合到TAB2和TAB3的新型锌指型泛蛋白结合域来活化TAK1,TAB2和TAB3是激酶TAK1复合体的调节成分。
连接有K63的多聚泛蛋白链还结合到NEMO的泛蛋白结合结构域,NEMO是IKK复合体的必要调节成分,NF-κB的活化需要它。
因此,K63多聚泛蛋白链可能负责招募TAK1来形成IKK复合体,然后允许TAK1通过它临近IKK复合体的部分使IKKβ,通过磷酸化和随后的ⅠκB蛋白的降解使NF-κB活化。
然而,Ubc13缺陷的细胞对TLR激动剂表现出正常的NF-κB活化,不管NEMO的连接有K63的多聚泛蛋白是否缺陷,这表明在NEMO介导的NF-κB活化中存在不依赖连接K63的泛蛋白的机制。
由线状泛素链组装复合的NEMO的头尾相连的线性多聚泛素化已被证明在IKK活化过程中是非常重要的。
TAK1通过诱导MAPK激酶的磷酸化(而不是泛素化)同时活化MAPKsErk1,Erk2,p38和Jnk,然后活化多种转录因子,诱导AP-1,同时影响翻译。
不管有没有正常的NF-κB活化,Ubc3缺陷型细胞表现出削弱的MAPK的活化。
但是,负责MAPK活化的Ubc3的直接靶标仍是未知。
MyD88通路的活化导致许多基因的启动,而且其中的一些对依赖NF-κB的转录有关键作用(图3)。
这些基因包括IκB蛋白IκBζ,它充当NF-κBp50亚基的共诱导活化者,帮助IL-6和IL-12p40的诱导产生;C/EBPδ,它和NF-κB一同最大化IL-6的产生;IκB-NS,它通过调节NF-κBp65亚基的DNA结合活性抑制IL-6和TNF;以及ATF3,它通过招募组蛋白脱乙酰基酶来限制NF-κB活化。
TRIF依赖的通路
TRIF依赖的通路在IRF3和NF-κB都活化后达到高峰(图3)。
TRIF招募TRAF6并活化TAK1用于NF-κB的活化,这一过程有可能是通过依赖泛化素的机制,这一机制与依赖MyD88的途径相似。
TRIF也可以通过同型RIP相互作用来获得RIP1.TLR3会活化激活与K63有关连的泛素,RIP1会经过这一泛素的处理,并且这一处理过程需要
NF-κB的激活。
TRADD伴随着RIP1,缺少TRADD的细胞RIP1泛化素有缺陷,并且得不到NF-κB的活化,这就意味着TRADD参与的RIP1的激活发生在TLP3的下游。
Pellino-1是环状Pellino家族的一份子,其控制包括E3的泛素连接,Pellino-1缺失会导致RIP1泛化素的缺失,并且NF-κB无法激活,以响应TLR3受体激动素的作用,尽管MyD88途径的NF-κB激活仍然正常。
综上所述,TRIF与TRAF6,TRADD,Pellino-1,RIP1组成高蛋白分子传递复杂的信息以用于TAK1的激活,TAK1的激活又反作用于NF-κB与MAPK的激活。
除了能引导NF-κB的激活以外,TRIF的依赖途径还能引导IRF3的激活与β干扰素的转录。
TRIF招募一个包括IKKsTBK1和IKKi(IKKε)在内的信息传递复合体,这个复合体可以促进IRF3的磷酸化,并且可以引导其向细胞核方向的转运。
TBK1-IKKi被TRIF激活需要TRAF3.TRAF3的缺失会损害TLR3引导β干扰素形成的过程,同时对于TLR7,TLR9和RLR的引导过程也有影响,这些都表明TRAF3在不同核酸的PRR的β干扰素引导中起着十分重要的作用。
TLR4的信号传递过程中TRAF3也会合并入MyD88的复合体上。
但是,是将TRAF3依附于K48关联的泛素化过程,之后经cIAP1与cIAP2降解。
cIAP1与cIAP2都是MyD88信号转导复合物的一部分,但不属于TRAF3复合物。
TRAF3的促使降解膜近端的信号转导复合物的转移至细胞质这一过程又促使了TAK1的激活。
这些发现都表明TRAF3能促进IRF3的激活,同时抑制MyD88依赖途径。
依赖MyD88与TRAF3的依赖途径的在调控上的不同,是通过单一分子,这已在NRDP1的研究中有报告。
NRDP1是一个包含环状E3连接酶,其可与TBK1相互作用并且可以通过K63关联的泛化素加强TBK1的激活过程,对上述过程,需要Ubc13的参与。
同时它通过它的相互作用,以及MyD88的降解来抑制依赖MyD88的途径。
通过这些分子来平衡应激细胞因子和Ⅰ型干扰素的产生量,可能在控制肿瘤细胞扩散和自身免疫疾病起至关重要的作用。
pDCs中的TLR7和TLR9信号通路
TLR7和TLR9信号通路已经得到了广泛研究,试图解释病毒感染后它们诱导产生Ⅰ型干扰素的可能性。
pDCs中TLR7和TLR9的特殊之处在于它们都需要MyD88来诱导Ⅰ型干扰素(图3)。
在这种情况下,pDCs稳定表达的IRF7结合MyD88并与IRAK4,TRAF6,TRAF3,IRAK1和IKKα形成复合蛋白信号复合物,IRF7被IRAK1与或或IKKα磷酸化,从复合物上脱离,并转移到核内。
除了需要磷酸化,IRF7活化可能还需要TRAF6和Ubc13依赖的泛素化。
然而,IRAK1,IKKα和TRAF3分别地参与了IRF7,MyD88,IRAK4的活化,而TRAF6对IRF7和NF-κB的活化是关键的。
控制pDCs产生Ⅰ型干扰素的其它成分也已经被发现(图3)。
OPNi是由TLR9诱导的一种骨架蛋白前体,它在胞浆中是沉默的,而在pDCs中是MyD88-IRF7复合体的成分。
药物抑制磷酸肌醇3-
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