版GMP操作规程法律条款及解读.docx
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版GMP操作规程法律条款及解读
2010版GMP操作规程法律条款及解读
(第十章质量控制与质量保证——第十二章产品的发运与召回)
第十章质量控制与质量保证
本章是第二章质量管理的细化内容。
基本为新增内容,其中第二百五十五、二百六十九和二百七十条为旧版GMP修订内容,其余均为新增内容。
与旧版GMP比较,条款数发生巨大变化,由4条增至九节共61条,相关内容包括旧版GMP第十章质量管理和第十二章第八十至八十二条。
质量控制包括相应的组织机构、文件系统以及取样、检验等,确保物料或产品在放行前完成必要及相关的检验,确认其质量符合要求后,方可使用或发运。
质量保证是质量管理体系的一部分。
企业必须建立质量保证系统,应以完整的文件形式明确规定,并监控其有效性。
与旧版GMP相比,新版GMP引入质量保证、GMP与质量控制的概念及其关系,强化实验室控制,建立动态的质量保证体系,强化质量保证的参与力度。
(一)、质量控制实验室管理
第二百二十一条质量控制实验室的文件应当符合第八章的原则,并符合下列要求:
(一)质量控制实验室应当至少有下列详细文件:
1.质量标准;
2.取样操作规程和记录;
3.检验操作规程和记录(包括检验记录或实验室工作记事簿);
4.检验报告或证书;
5.必要的环境监测操作规程、记录和报告;
6.必要的检验方法验证报告和记录;
7.仪器校准和设备使用、清洁、维护的操作规程及记录。
(二)每批药品的检验记录应当包括中间产品、待包装产品和成品的质量检验记录,可追溯该批药品所有相关的质量检验情况;
(三)宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据(如检验数据、环境监测数据、制药用水的微生物监测数据);
(四)除与批记录相关的资料信息外,还应当保存其他原始资料或记录,以方便查阅。
条文注释
本条明确了质量控制实验室相关文件管理。
第二百二十二条取样应当至少符合以下要求:
(一)质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区进行取样及调查;
(二)应当按照经批准的操作规程取样,操作规程应当详细规定:
1.经授权的取样人;
2.取样方法;
3.所用器具;
4.样品量;
5.分样的方法;
6.存放样品容器的类型和状态;
7.取样后剩余部分及样品的处置和标识;
8.取样注意事项,包括为降低取样过程产生的各种风险所采取的预防措施,尤其是无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和交叉污染的注意事项;
9.贮存条件;
10.取样器具的清洁方法和贮存要求。
(三)取样方法应当科学、合理,以保证样品的代表性;
(四)留样应当能够代表被取样批次的产品或物料,也可抽取其他样品来监控生产过程中最重要的环节(如生产的开始或结束);
(五)样品的容器应当贴有标签,注明样品名称、批号、取样日期、取自哪一包装容器、取样人等信息;
(六)样品应当按照规定的贮存要求保存。
条文注释
本条明确了质量管理人员取样的相关规定。
第二百二十三条物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求:
(一)企业应当确保药品按照注册批准的方法进行全项检验;
(二)符合下列情形之一的,应当对检验方法进行验证:
1.采用新的检验方法;
2.检验方法需变更的;
3.采用《中华人民共和国药典》及其他法定标准未收载的检验方法;
4.法规规定的其他需要验证的检验方法。
(三)对不需要进行验证的检验方法,企业应当对检验方法进行确认,以确保检验数据准确、可靠;
(四)检验应当有书面操作规程,规定所用方法、仪器和设备,检验操作规程的内容应当与经确认或验证的检验方法一致;
(五)检验应当有可追溯的记录并应当复核,确保结果与记录一致。
所有计算均应当严格核对;
(六)检验记录应当至少包括以下内容:
1.产品或物料的名称、剂型、规格、批号或供货批号,必要时注明供应商和生产商(如不同)的名称或来源;
2.依据的质量标准和检验操作规程;
3.检验所用的仪器或设备的型号和编号;
4.检验所用的试液和培养基的配制批号、对照品或标准品的来源和批号;
5.检验所用动物的相关信息;
6.检验过程,包括对照品溶液的配制、各项具体的检验操作、必要的环境温湿度;
7.检验结果,包括观察情况、计算和图谱或曲线图,以及依据的检验报告编号;
8.检验日期;
9.检验人员的签名和日期;
10.检验、计算复核人员的签名和日期。
(七)所有中间控制(包括生产人员所进行的中间控制),均应当按照经质量管理部门批准的方法进行,检验应当有记录;
(八)应当对实验室容量分析用玻璃仪器、试剂、试液、对照品以及培养基进行质量检查;
(九)必要时应当将检验用实验动物在使用前进行检验或隔离检疫。
饲养和管理应当符合相关的实验动物管理规定。
动物应当有标识,并应当保存使用的历史记录。
条文注释
本条明确了物料在不同阶段的检查内容。
第二百二十四条质量控制实验室应当建立检验结果超标调查的操作规程。
任何检验结果超标都必须按照操作规程进行完整的调查,并有相应的记录。
条文注释
本条明确了超标检查的规定。
第二百二十五条企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。
用于产品稳定性考察的样品不属于留样。
留样应当至少符合以下要求:
(一)应当按照操作规程对留样进行管理;
(二)留样应当能够代表被取样批次的物料或产品;
(三)成品的留样:
1.每批药品均应当有留样;如果一批药品分成数次进行包装,则每次包装至少应当保留一件最小市售包装的成品;
2.留样的包装形式应当与药品市售包装形式相同,原料药的留样如无法采用市售包装形式的,可采用模拟包装;
3.每批药品的留样数量一般至少应当能够确保按照注册批准的质量标准完成两次全检(无菌检查和热原检查等除外);
4.如果不影响留样的包装完整性,保存期间内至少应当每年对留样进行一次目检观察,如有异常,应当进行彻底调查并采取相应的处理措施;
5.留样观察应当有记录;
6.留样应当按照注册批准的贮存条件至少保存至药品有效期后一年;
7.如企业终止药品生产或关闭的,应当将留样转交受权单位保存,并告知当地药品监督管理门,以便在必要时可随时取得留样。
(四)物料的留样:
1.制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应当有留样。
与药品直接接触的包装材料(如输液瓶),如成品已有留样,可不必单独留样;
2.物料的留样量应当至少满足鉴别的需要;
3.除稳定性较差的原辅料外,用于制剂生产的原辅料(不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水)和与药品直接接触的包装材料的留样应当至少保存至产品放行后二年。
如果物料的有效期较短,则留样时间可
相应缩短;
4.物料的留样应当按照规定的条件贮存,必要时还应当适当包装密封。
条文注释
本条明确了留样的相关规定。
第二百二十六条试剂、试液、培养基和检定菌的管理应当至少符合以下要求:
(一)试剂和培养基应当从可靠的供应商处采购,必要时应当对供应商进行评估;
(二)应当有接收试剂、试液、培养基的记录,必要时,应当在试剂、试液、培养基的容器上标注接收日期;
(三)应当按照相关规定或使用说明配制、贮存和使用试剂、试液和培养基。
特殊情况下,在接收或使用前,还应当对试剂进行鉴别或其他检验;
(四)试液和已配制的培养基应当标注配制批号、配制日期和配制人员姓名,并有配制(包括灭菌)记录。
不稳定的试剂、试液和培养基应当标注有效期及特殊贮存条件。
标准液、滴定液还应当标注最后一次标化的日期和校正因子,并有标化记录;
(五)配制的培养基应当进行适用性检查,并有相关记录。
应当有培养基使用记录;
(六)应当有检验所需的各种检定菌,并建立检定菌保存、传代、使用、销毁的操作规程和相应记录;
(七)检定菌应当有适当的标识,内容至少包括菌种名称、编号、代次、传代日期、传代操作人;
(八)检定菌应当按照规定的条件贮存,贮存的方式和时间不应当对检定菌的生长特性有不利影响。
条文注释
本条明确了试剂、试液、培养基和检定菌的管理规定。
第二百二十七条标准品或对照品的管理应当至少符合以下要求:
(一)标准品或对照品应当按照规定贮存和使用;
(二)标准品或对照品应当有适当的标识,内容至少包括名称、批号、制备日期(如有)、有效期(如有)、首次开启日期、含量或效价、贮存条件;
(三)企业如需自制工作标准品或对照品,应当建立工作标准品或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程,每批工作标准品或对照品应当用法定标准品或对照品进行标化,并确定有效期,还应当通过定期标化证明工作标准品或对照品的效价或含量在有效期内保持稳定。
标化的过程和结果应当有相应的记录。
条文注释
本条明确了标准品或对照品的管理规定。
第二节物料和产品放行
第二百二十八条应当分别建立物料和产品批准放行的操作规程,明确批准放行的标准、职责,并有相应的记录。
第四节变更控制
第二百四十一条应当建立操作规程,规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。
质量管理部门应当指定专人负责变更控制。
条文注释
本条明确了变更的控制的主要内容。
第二百四十三条与产品质量有关的变更由申请部门提出后,应当经评估、制定实施计划并明确实施职责,最终由质量管理部门审核批准。
变更实施应当有相应的完整记录。
条文注释
本条明确了变更实施的要求。
第五节偏差处理
第二百四十八条企业应当建立偏差处理的操作规程,规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施,并有相应的记录。
条文注释
本条明确了企业建立控制系统管理偏差。
第六节纠正措施和预防措施
第二百五十三条企业应当建立实施纠正和预防措施的操作规程,内容至少包括:
(一)对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势以及其他来源的质量数据进行分析,确定已有和潜在的质量问题。
必要时,应当采用适当的统计学方法;
(二)调查与产品、工艺和质量保证系统有关的原因;
(三)确定所需采取的纠正和预防措施,防止问题的再次发生;
(四)评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性;
(五)对实施纠正和预防措施过程中所有发生的变更应当予以记录;
(六)确保相关信息已传递到质量受权人和预防问题再次发生的直接负责人;
(七)确保相关信息及其纠正和预防措施已通过高层管理人员的评审。
条文注释
本条明确了纠正和预防措施的操作规程的内容。
相当于模板
第七节供应商的评估和批准
第二百五十六条应当建立物料供应商评估和批准的操作规程,明确供应商的资质、选择的原则、质量评估方式、评估标准、物料供应商批准的程序。
如质量评估需采用现场质量审计方式的,还应当明确审计内容、周期、审计人员的组成及资质。
需采用样品小批量试生产的,还应当明确生产批量、生产工艺、产品质量标准、稳定性考察方案。
条文注释
本条明确了物料供应商的审计方式。
第八节产品质量回顾分析
第二百六十六条应当按照操作规程,每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析,以确认工艺稳定可靠,以及原辅料、成品现行质量标准的适用性,及时发现不良趋势,确定产品及工艺改进的方向。
应当考虑以往回顾分析的历史数据,还应当对产品质量回顾分析的有效性进行自检。
当有合理的科学依据时,可按照产品的剂型分类进行质量回顾,如固体制剂、液体制剂和无菌制剂等。
回顾分析应当有报告。
企业至少应当对下列情形进行回顾分析:
(一)产品所用原辅料的所有变更,尤其是来自新供应商的原辅料;
(二)关键中间控制点及成品的检验结果;
(三)所有不符合质量标准的批次及其调查;
(四)所有重大偏差及相关的调查、所采取的整改措施和预防措施的有效性;
(五)生产工艺或检验方法等的所有变更;
(六)已批准或备案的药品注册所有变更;
(七)稳定性考察的结果及任何不良趋势;
(八)所有因质量原因造成的退货、投诉、召回及调查;
(九)与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果;
(十)新获批准和有变更的药品,按照注册要求上市后应当完成的工作情况;
(十一)相关设备和设施,如空调净化系统、水系统、压缩空气等的确认状态;
(十二)委托生产或检验的技术合同履行情况。
第九节投诉与不良反应报告
第二百七十一条应当建立操作规程,规定投诉登记、评价、调查和处理的程序,并规定因可能的产品缺陷发生投诉时所采取的措施,包括考虑是否有必要从市场召回药品。
条文注释
本条明确了企业对于投诉的操作规程。
国外相关法规对照
欧盟GMP有相关规定。
第十二章产品的发运与召回
本章新版GMP相对旧版GMP有如下几方面改进:
1.由原来的一部分三条目改为三部分十三个条目。
2.将过去的销售改为发运,这样有助于对于药品流向全过程进行监控。
3.将过去相关销售(发运)的记录期统一为有效期后一年。
具体相关条目分析如下。
第三节召回
第二百九十八条应当制定召回操作规程,确保召回工作的有效性。
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