药用高分子材料纳米药物载体技术.docx
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药用高分子材料纳米药物载体技术
纳米药物载体技巧
用纳米粒子作为药物载体可实现靶向输送.缓释给药的目标,这是因为小粒子可以进入很多大粒子难以进入的人体器官组织,如小于50nm的粒子就能穿过肝脏内皮或经由过程淋巴传送到脾和骨髓,也可能到达肿瘤组织.别的纳米粒子能超出很多生物樊篱到达病灶部位,如透过血脑樊篱(BBB)把药物送到脑部,经由过程口服给药可使药物在淋凑趣中富集等.具有生物活性的大分子药物(如多肽.蛋白类药物)很难超出生物樊篱,用纳米粒子作为载体可战胜这一艰苦,并进步其在体内输送进程中的稳固性.用纳米粒子实现基因非病毒转染,是输送基因药物的有用门路.
药物既可以经由过程物理包埋也可以经由过程化学键合的方法联合到聚合物纳米粒子中.载有药物的聚合物纳米粒子平日以胶体疏散体的情势经由过程口服.经皮.皮下及肌肉打针.动脉打针.静脉点滴和体腔黏膜吸附等给药方法进入人体.制备聚合物纳米粒子的办法重要有以下几种:
(1)单体聚合形成聚合物纳米粒子;
(2)聚合物后疏散形成纳米粒子;(3)构造规整的两亲性聚合物在水介质中自组装形成纳米粒子.
1单体聚合制备的聚合物纳米粒子
聚氰基丙烯酸烷基酯(PACA)在人体内极易生物降解,且对很多组织具有生物相容性.制备聚氰基丙烯酸烷基酯纳米粒子采取的是阴离子激发的乳液聚合办法,平日以OH-为激发剂,反响一般在酸性水介质中进行,经常应用的乳化剂有葡聚糖.乙二醇与丙二醇的嵌段共聚物和聚山梨酸酯等,具体系体例备进程见图1.当反响介质pH值偏高时,OH-浓度大,反响速度快,形成的PACA分子量低,以此作为给药载体材料进入人体后,降解速度太快,晦气于药物缓释.是以聚合反响介质的pH值平日掌握在1.0~3.5范围内.
图1聚氰基丙烯酸烷基酯纳米粒子的制备进程
PACA纳米粒子载药的方法有两种:
一是药物与单体一路参加,药物在聚合反响进程中被包埋在粒子内;二是聚合反响完成后,药物经由过程吸附进入粒子内部.有人报导用Tween-80作乳化剂合成聚氰基丙烯酸丁酯纳米粒子,用于脑部靶向给药,可以透过人体血脑樊篱,进入大脑中枢神经体系,对治疗老年性痴呆.脑肿瘤等脑部疾病有显著后果.
2聚合物后疏散形成的纳米粒子
脂肪族聚酯类聚合物,如聚乳酸(PLA).聚乙交酯(PLG).聚乙交酯丙交酯共聚(PLGA).聚己内酯(PCL)等,还有一些自然高分子,如白蛋白.壳聚糖.海藻酸盐等,它们具有优越的可生物降解性,现已被普遍用于给药载体.要把这些聚合物制成纳米粒子,平日采取后疏散法.以下列举文献报导的具体办法:
(1)溶剂蒸发法(solventevaporationmethod)
聚合物和药物一路溶于二氯甲烷.氯仿或醋酸乙酯等有机溶剂中,再加到含有乳化剂的水体系中进行乳化,形成O/W型乳液,然后经由过程加温.减压或中断搅拌等方法把有机溶剂蒸发除去,最后形成聚合物纳米粒子的水疏散体系.
(2)自觉乳化/溶剂集中法(spontaneousemulsion/solventdiffusionmethod)
用亲水性有机溶剂(如丙酮.甲醇等)和疏水性有机溶剂(如二氯甲烷.氯仿等)形成的混杂溶剂消融聚合物和药物作为油相,疏散在水中,因为亲水性有机溶剂会主动从油相集中到水相,两相之间的界面会产生湍流,从而形成纳米粒子.动物实验证实,与直接用胰岛素水溶液给药比拟,聚合物纳米粒子给药具有显著的降血糖后果,且中断时光长.
一.药用生物降解性合成高分子材料
一般来说,药物载体是由高分子材料来充当的,包含自然高分子材料和合成高分子材料,因为自然高分子载体材料不克不及完全合适应用请求,所以生物降解性合成高分子材料愈来愈受看重,近年来国表里生物降解性合成高分子材料主如果聚乳酸和聚己内酯,作为药物缓释载体.
1聚乳酸(PLA)
聚乳酸是一种具有优秀的生物相容性和可生物降解的聚合物,是今朝研讨最多的聚酯类生物降解材料之一.聚乳酸无毒.无刺激性.无免疫原性并且生物相容性好,可安然用于体内,是以,被用作可生物降解的药物缓释载体,已经得到美国FDA的承认.
2聚己内酯酸(PCL)
聚己内酯(PCL)是具有优越药物通透机能的高分子材料,在医学范畴已经有普遍的应用.Pitt和Schindler早在20世纪70年月就提出PCL可用作药物控释载体,并对其药物经由过程性和生物降解性进行了体系研讨.宋存先等研讨了PCL在大鼠体内的降解情形,发明PCL的降解分两个阶段进行:
第一个阶段为分子量不竭降低但不产生形变和掉重,肇端分子量6.6万的PCL在体内可以完全保管2年;第二阶段是低分子量的PCL开端变成碎片并产生掉重,最终降解物逐渐被有机体接收和渗出而不蓄积于体内,是以可以用作体内的药物掌握释放材料.
二.两个生物可降解纳米药物载体报导
1.南京医科大学基本医学院生物技巧系姚俊博士,应用味精的原料——谷氨酸,为抗癌药物打造了一辆“好车”.这辆车既能运药,又能准确打击癌细胞,降低药物的毒副感化.该创造叫作“γ-聚谷氨酸纳米药物载体”,能让药物更易在病灶组织滞留.富集,慢慢施展效应;“车内空间”也大,能装载更多药物.从而增长药物疗效,降低毒副感化,今朝已获国度专利.在癌细胞的概况,有特定的抗体受体,可以用作药物靶点.找到响应的抗体,装配在“车”上,可以主动“定位”癌细胞,并运药至癌细胞,防止对正常细胞的“误伤”.
应用微生物发酵法,采取特定的微生物将味精的重要成分谷氨酸转化为一种生物高分子——γ-聚谷氨酸.他说,因为原料易于获得,工艺绿色,可经由过程微生物发酵的大范围制备.并且,因为载体材料由谷氨酸单体构成,能被机体接收.代谢和渗出,不轻易产生蓄积和毒副感化.这辆“车”很智能,能对“路况”作出响应.例如,人体内各组织的情形pH值各有不同,特殊是肿瘤组织的pH值一般低于正常组织.“设定碰到特定pH值情形时,再释放药物,从而可设计针对某器官或肿瘤的给药机制.
在这辆“车”的制作进程中,还可设置多种“开关”和“触发按钮”,除了上述的pH,还可让它对温度.酶等身分也有不合响应.姚俊介绍说:
“例如肝脏有一种特有的酶GGT,它具有切开‘车厢’卸载药物的本领,那么我们可由此设计针对肝脏组织的给药体系.”
2.湖南大学化学生物传感与计量学国度重点实验室主任谭蔚泓带领课题组,研发出一种能向肿瘤细胞靶向输送大量抗癌药物的DNA“纳米火车”.其不但可进步抗癌药物的靶向性,削减药物的毒副感化,还可大大增长药物的携带量.相干成果揭橥于美国《国度科学院院刊》.
据懂得,这种“纳米火车”的“车体”由多条DNA短单链经由过程火子自组装而成,宽约3至5纳米,长度可视须要增减.其整体构造十分简略,三维构造形似火车.它的“火车头”由核酸适配体构成,可与某种特定癌细胞的膜蛋白联合,为给药体系供给“偏向”和“动力”;经由过程火子自组装形成的DNA构造则构成了一节一节的高容量“车厢”,用于装载抗癌药物分子或其他生物试剂,比方可装载荧光成像试剂,对全部进程进行及时监测.
该“纳米火车”可大幅进步抗癌药物的携带量.因为传统给药体系是“一个萝卜一个坑”,一次往往只能携带一个药物分子,缺少以杀逝世癌细胞.采取“火车”式设计,则可一次性携带约300至1000个药物分子.这有助于缩短病人的治疗周期,降低治疗成本.
同时,因为核酸适配体可与目标物资或细胞高特异性地联合,由它构成的“火车头”可精准地将药物输送至癌变区域,从而防止对正常细胞的“误伤”,精准性大大高于传统的化学抗癌药物.此外,因为整列“火车”由生物分子构成,不消失传统的无机或高分子材料在生物体内难降解的问题,从而削减了对人体潜在的毒副感化.
谭蔚泓泄漏说,该团队已针对白血病.肺癌.乳腺癌.胰腺癌和肝癌等癌细胞的特有生物标记物,筛选出不合的核酸适配体.这意味着应用“纳米火车”成果,未来还有望开辟出一次靶向不合类型癌症的“多弹头”药物.
三.高分子纳米药物载体系统
今朝,人们已经成功研制尺寸在1~1000nm的多种形态的高分子纳米药物如高分子纳米微球.高分子纳米凝胶.高分子蛋白复合物.高分子纳米囊泡.树枝状大分子载体等.如图2所示.
Figure2Polymericnanomedicinecarrier
与其它胶体载体比拟,聚合物纳米颗粒在与生物体液接触时稳固性更高,它们的聚合物性质可控,可实现中断的药物释放.他们有异常好的理化性质如大小,概况电位,亲水-疏水均衡,等等,基于这个原因,聚合物纳米颗粒可作为潜在的药物载体用于生物活性成分如抗肿瘤药物.疫苗.寡核苷酸.肽等.
生物可降解聚合物纳米载体(例如胶束和囊泡)在药物和蛋白质的掌握和释放上展示了辽阔的应用远景.
幻想的纳米靶向药物释放体系应当可以或许在血液中保持稳固,具有较长的轮回时光,其经由过程主动或主动靶向方法富集到肿瘤组织后,可被肿瘤细胞高效内吞,在肿瘤细胞内载领会快速分化,快速释放药物,实现肿瘤特异性高效治疗,同时降低药物的毒副感化.
以下是癌症/肿瘤的靶向治疗(含纳米载体技巧):
Fig.2.Targetingstrategiesforcancertherapy.
(1)Passivetargetingcanbeachievedbyenhancedpermeationandretention(EPR)effectmediatedbyleakyvascularstructures.Accumulationofmacromoleculardrugsornanoparticlesincreaseslocaldrugconcentrationbydegradationofdrugcarriersattheextracellularspaceorinsidecellsafterendocytosis.
(2)Activetargetingmediatedbytargetingligandsspecificallylocalizesdrugcarriersatdesiredcellsortissues.Duetotheligands,primaryactionmechanismisdrugreleaseinsidecellsafterendocytosis.(3)SmartpolymersystemsloadingtherapeuticdrugsalsocanbelocalizedbyEPReffect.Dependingondisease,
disintegrationordegradationofdrugcarriertoreleasedrugscanoccur.(4)Combinationoftargetingligandsandsmartpolymersystemsprovidesmoreeffectivereleaseofencapsulateddrugs.Byenvironmentalsignals,drugscanbeliberatedattheextracellularspaceorinsidetargetcellsaccordingtopredeterminedprogram.
1.聚合物纳米药物载体的应用
基于聚合物的药物传递体系自从20世纪90年月以来就被作为治疗人类重大疾病的有用手腕开端研讨,包含聚合物胶束,脂质体,纳米球,纳米囊等,统称为纳米药物.其粒径可能超出100nm,但平日应小于500nm.作为一种新型的载体,聚合物胶束具有载药范围广.构造稳固.优秀的组织渗入渗出性.体内滞留时光长.能使药物有用地到达靶点等特色,是很有成长远景的药物载体.
(1)自集合胶束
把两亲性聚合物消融到水中,当浓度高于临界胶束浓度(criticalmicelleconcentration,CMC)和临界胶束温度(criticalmicelletemperature,CMT)时,可自集合形成纳米集合体,即自集合聚合物胶束.憎水链段之间因为憎水互相感化而集合形成粒子的内核,外壳则由亲水链段形成刷状构造,这些亲水链段平日具有生物相容性并对粒子疏散在水中起立体稳固感化,在亲水链段末尾还可引入具有靶向功效的组分.在水中消融度低的两亲性聚合物也可以先消融在有机溶剂中,然后在水性缓冲液中透析.
两亲性二嵌段(亲水-疏水)或三嵌段(亲水-疏水-亲水)共聚物最经常应用于制备自集合聚合物胶束用于药物的传输,也有应用接枝聚合物的报导.亲水性嵌段平日由PEG(聚乙二醇)或PEO(聚氧乙烯)构成,疏水性嵌段的选择重要取决于药物与疏水核的相容性和胶束的动力学稳固性,构成二嵌段共聚物疏水嵌段如:
聚-L-氨基酸;L-生物可降解聚酯,包含聚乙醇酸,聚-D-乳酸,聚-D,L-乳酸,乳酸/乙醇酸共聚物,和聚-ε-己内酯;磷脂/长链脂肪酸;构成三嵌段共聚物的疏水嵌段如聚氧丙烯.
当嵌段共聚物胶束化形成的纳米粒子用于给药载体时,其特色是内核载药量大,在人体内散布重要由粒子大小和粒子概况性质决议,与内核包裹的药物无关.与小分子概况活性剂比拟,聚合物的临界胶束浓度(CMC)很低,在水溶液中离解速度慢,是以药物可在载体内逗留较长时光,包管有足够量的药物到达人体病灶部位.
图3两亲性嵌段共聚物自组装形成纳米粒子
Kataoka等工资了把抗癌药物阿霉素用聚合物纳米粒子作为载体输送到肿瘤细胞,他们起首合成出聚乙二醇(PEG)与聚天冬氨酸(PAsp)的嵌段共聚物(PEG—PAsp),然后应用PAsp链段上的羧基与阿霉素(DOX)分子上的伯氨基产生缩合反响,就可以经由过程化学联合的方法把DOX衔接到PAsp链段的侧链上(见图4).
图4接有阿霉素的聚乙二醇-聚天冬氨酸嵌段共聚物的构造
为获得具有靶向功效的聚合物纳米粒子,在合成两亲性嵌段共聚物时常在亲水链段端基引入可反响性基团,如缩醛基.相似的,还可以把糖基固定在聚合物粒子概况,作为具有特异性辨认功效的组分.
假如接枝共聚物是由疏水的骨架链和亲水的支链构成,该接枝共聚物疏散在水中就会自组装形成具有核壳构造的纳米粒子,如图6所示,粒子内核由疏水骨架链构成,而外壳则是亲水的支链.
图6两亲性接枝共聚物自组装形成的纳米粒子
一般来说,像多肽.蛋白类亲水性较强的生物大分子药物很难经由过程口服而被胃肠道接收,一方面是因为生物大分子药物易被胃肠道中的酶分化,稳固性差,另一方面是因为肠道概况粘膜是亲脂性的,水溶性好和极性高的药物很难透过.假如采取上述接枝共聚物形成的纳米粒子作为给药载体,因为粒子概况消失大量离子基团或亲水基团,亲水性药物经由过程静电互相感化或氢键感化联合在粒子概况,载有药物的粒子可以吸附在肠道黏膜上,释放药物进入上皮细胞,并最终到达毛细血管,见图8.
图8包裹在聚合物纳米粒子内的降血钙素被肠道黏膜接收的机理
(2)单分子胶束
单分子胶束从描写上相似于自集合胶束,但由单一的聚合物分子构成,该聚合物分子经由过程共价键和两亲链链接.例如,取决于它们的构造和构成,共聚物可能具有星状或树枝状构造,这些共聚物可能会集合形成多分子,或以单分子胶束情势消失.树枝状大分子被普遍用作制备单分子胶束的嵌段,因为它们高度支化,具有明白的球状形态并且概况功效可控.树枝状的核可包载各类药物分子.但是,因为在树枝状聚合物合成进程中的构造限制,以及树枝状聚合物的相对紧凑的构造,这种胶束的载药才能是有限的.为增长载药量,可用疏水嵌段润饰树枝状的内核,然后再附加上PEO链.例如,有人合成了一个两亲性的含有聚氨基胺树枝状内核的星形聚合物,分支的内部为亲脂的聚己内酯嵌段,外部为PEO嵌段.研讨标明,这些单分子胶束可以包封疏水性药物依托泊苷,并且载药量较高.
四.聚合物复合物作为抗癌纳米药物
一个例子:
2高分子偶联药物感化机制
Figure2|Currentunderstandingofthemechanismofactionofpolymer–drugconjugates.A|Hydrophilicpolymer–drugconjugatesadministeredintravenouslycanbedesignedtoremaininthecirculation—theirclearanceratedependsonconjugatemolecularweight,whichgovernstherateofrenalelimination.a|Drugthatiscovalentlyboundbyalinkerthatisstableinthecirculationislargelypreventedfomaccessingnormaltissues(includingsitesofpotentialtoxicity),andbiodistributionisinitiallylimitedtothebloodpool.b|Thebloodconcentrationofdrugconjugatedrivestumourtargetingduetotheincreasedpermeabilityofangiogenictumourvasculature(comparedwithnormalvessels),providingtheopportunityforpassivetargetingduetotheenhancedpermeabilityandretentioneffect(EPReffect).c|Throughtheincorporationofcell-specificrecognitionligandsitispossibletobringabouttheaddedbenefitofreceptor-mediatedtargetingoftumourcells.d|Ithasalsobeensuggestedthatcirculatinglowlevelsofconjugate(slowdrugrelease)mightadditonallyleadtoimmunostimulation.e|Ifthepolymer–druglinkerisstableinthecirculation,forexample,N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide(HPMA)copolymer–Gly-Phe-Leu-Gly–doxorubicin,therelativelyhighlevelofrenalelimination(wholebodyt1/2clearance>50%in24h)comparedwithfreedrug(t1/2clearance~50%in4days)canincreasetheeliminationrate.B|Onarrivalinthetumourinterstitium,polymer-conjugateddrugisinternalizedbytumourcells
througheitherfluid-phasepinocytosis(insolution),receptor-mediatedpinocytosisfollowingnon-specificmembranebinding(duetohydrophobicorchargeinteractions)orligand–receptordocking.Dependingonthelinkersused,thedrugwillusuallybereleasedintracellularlyonexposuretolysosomalenzymes(forexample,Gly-Phe-Leu-Glyandpolyglutamicacid(PGA)arecleavedbycathepsinB)orlowerpH(forexample,ahydrazonelinkerdegradesinendosomes
–<4.0).Theactiveorpassivetransportofdrugssuchasdoxorubicinandpaciltaxeloutofthesevesicularcompartmentsensuresexposuretotheirpharmacologicaltargets.Intracellulardeliverycanbypassmechanismsofresistanceassociatedwithmembraneeffluxpumpssuchasp-glycoprotein.If>10-fold,EPR-mediatedtargetingwillalsoenablethecircumventionofothermechanismsofdrugresistance.Non-biodegradablepolymericplatformsmusteventuallybeeliminatedfromthecellbyexocytosis.Rapidexocyticeliminationoftheconjugateddrugbeforereleasewouldbedetrimentalandpreventaccesstothetherapeutictarget.Ingeneral,polymericcarriersdonotaccessthecytosol.MRP,multidrugresistanceprotein.
五.微凝胶/纳米凝胶交联聚合物颗粒在药物传输体系中的研讨:
纳米水凝胶是一种水溶胀性的,具有交联构造的亲水纳米高分子材料,因其含水量高.溶胀快.生物兼容性好等长处得到普遍研讨及应用.纳米水凝胶,作为一种药物传递载体重要应用于易被生物酶类降解.生物半衰期短的多肽.蛋白质及核酸类等生物大分子药物的口服给药或打针给药.“智能纳米水凝胶”可以响应情形的渺小变更而产生可逆性相变,实现药物在体内的定点.准时.定量释放,从而削减用药次数,进步药物疗效.降低患者用药成本.削减药物的不良反响.
制备办法:
光刻和微成型办法.微流体法.生物聚正当(水包油(O/W)乳化异构办法.水均相凝胶化法.喷雾湿润法.葡聚糖的化学交联).非均相自由基聚合.异构掌握/活性自由基
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