《维生素D及其类似物临床应用共识》要点.docx
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《维生素D及其类似物临床应用共识》要点
《维生素D及其类似物临床应用共识》要点
自20世纪初对佝偻病的研究发现维生素D以来,维生素D与钙磷代谢和骨骼健康的重要关联被不断发现。
维生素D及其相关制剂(或称类似物)的应用从根本上遏制了全球范围内佝偻病/骨软化症的广泛流行趋势。
然而,维生素D缺乏和营养不足在人群中仍普遍存在,全球约有超过10亿人群的血清25羟维生素D(25OHD)水平达不到维持骨骼肌肉健康所推荐的30μg/L(75nmol/L)水平,因此维生素D作为基本健康补充剂用于骨质疏松症的防治。
然而,维生素D缺乏和营养不足在人群中仍普遍存在,全球约有超过10亿人群的血清25羟维生素D(25OHD)水平达不到维持骨骼肌肉健康所推荐的30μg/L(75nmol/L)水平,因此维生素D作为基本健康补充剂用于骨质疏松症的防治。
维生素D在体内经过两步羟化后形成1,25双羟维生素D[1,25(OH)2D],后者是体内维生素D的主要活性形式并发挥重要的生理作用,又被称为“D激素”或“活性维生素D”。
近年来,有许多与维生素D结构相似且具有活性维生素D样作用的化学物质(活性维生素D类似物)被不断开发并应用于临床,特别是用于骨质疏松症、佝偻病、慢性肾脏病和皮肤病等疾病。
随着维生素D受体(VDR)和25OHD-1-α羟化酶(CYP27B1)在许多骨外组织中被发现,维生素D的作用已不再囿于调节钙磷代谢和维护骨骼健康,其在肌肉、心血管疾病、糖尿病、癌症、自身免疫和炎性反应等中的作用也逐渐被关注,维生素D已成为临床及基础研究的热点。
维生素D概述
维生素D是一种脂溶性的开环固醇类物质,包括动物来源的维生素D3和植物来源的维生素D2,化学结构见图1。
维生素D在体内经25羟化酶的催化合成25OHD,是体内的主要贮存形式,反映体内维生素D的营养状态。
25OHD经过1α位羟化成为1,25(OH)2D,是体内维生素D的主要活性代谢物,与组织中广泛存在的维生素D受体结合,发挥激素样作用,又称D激素。
因此,维生素D亦被看作是激素原。
维生素D及其代谢物的主要生理作用是促进钙和磷在肠道中吸收,并抑制甲状旁腺素(PTH)释放,维持血钙和磷水平正常,进而保证骨骼健康和神经肌肉功能正常。
维生素D的骨骼外作用包括对肌肉、心血管、代谢、免疫、肿瘤发生、妊娠和胎儿发育等多方面的影响。
老年人可能存在维生素D营养缺乏、活性维生素D的生成减少和作用不足,并容易并发肌少症、虚弱症和跌倒风险增加。
随着社会经济发展和生活方式变化,特别是户外生活、工作时间的减少,维生素D缺乏已经成为全球性的公共健康问题。
维生素D代谢及其生理作用
维生素D需经两次羟化才能转变为1,25(OH)2D,成为具有生物活性的D激素。
1,25(OH)2D被DBP运输到靶器官组织,如肠道、肾脏和骨骼,与这些组织细胞内的VDR结合后,上调或下调靶基因的转录,从而发挥其经典作用,包括促进肠道内钙和磷的吸收,以及促进肾小管内钙的重吸收,从而有利于骨骼矿化。
此外,1,25(OH)2D还直接作用于成骨细胞,并通过成骨细胞间接作用于破骨细胞,从而影响骨形成和骨吸收,并维持骨组织与血液循环中钙、磷的平衡。
维生素D缺乏及其危险因素
维生素D缺乏的诊断标准
目前国际、国内多数机构和专家认为:
血清25OHD<20μg/L(50nmol/L)为维生素D缺乏,20~30μg/L(50~75nmol/L)为维生素D不足,>30μg/L(>75nmol/L)为维生素D充足,<10μg/L(<25nmol/L)为严重缺乏。
血清25OHD测定方法
目前临床常用的血25OHD测定方法为化学发光法,该方法检测的成分不仅包括25OHD3,也包括25OHD2及25OHD代谢产物,但不包括1,25(OH)2D,所检测的成分能够代表体内维生素D营养状态。
维生素D缺乏风险因素和筛查
维生素D缺乏与环境和遗传因素有关。
影响维生素D水平的因素很多,包括年龄、肤色、季节、地理纬度、海拔、日照时间、着装习惯、防晒措施、饮食习惯、空气污染、肥胖以及影响维生素D代谢的药物等。
此外,遗传因素也是影响维生素D代谢的原因之一。
虽然维生素D缺乏或不足在全球人群中非常普遍,但并不主张在人群普遍筛查血25OHD水平,而推荐在具有维生素D缺乏风险及需要维持合理维生素D营养状态的人群中进行血25OHD水平的筛查(表1)。
维生素D与佝偻病/骨软化症
佝偻病/骨软化症是生长板软骨和类骨质矿化障碍所致代谢性骨病。
维生素D缺乏、维生素D代谢异常及作用异常是佝偻病和骨软化症的重要病因。
维生素D缺乏性佝偻病/骨软化症
维生素D缺乏和/或钙缺乏可导致佝偻病/骨软化症,又称营养性佝偻病。
主要原因是患者缺少日照导致皮肤维生素D3合成不足。
其他原因尚有膳食中维生素D缺乏和消化道疾患致维生素D吸收不良,如胃肠切除、小肠吸收不良,肝胆疾病,慢性胰腺炎等。
维生素D代谢异常致佝偻病/骨软化症
1α羟化酶缺陷:
常见于慢性肾功能不全所致肾性骨营养不良,另外可见于假性维生素D缺乏性佝偻病型(PDDRI型),亦称维生素D依赖性佝偻病型(VDDR型),为常染色体隐性遗传疾病。
25羟化酶缺乏:
主要见于严重的肝功能损伤、药物诱导25羟化酶缺乏和遗传性25羟化酶缺乏,使25OHD生成障碍,导致佝偻病/骨软化症D。
维生素D作用异常致佝偻病/骨软化症
维生素D依赖性佝偻病型(VDDR型),又称遗传性维生素D抵抗性佝偻病,为常染色体隐性遗传疾病,因编码维生素D受体的VDR基因突变,导致1,25(OH)2D不能发挥正常的生理功能。
血液中1,25(OH)2D显著升高,约有2/3患者并发禿发D。
低血磷性佝偻病/骨软化症的维生素D代谢异常
成纤维细胞生长因子23(FGF23)相关低血磷性佝偻病/骨软化症包括遗传性低血磷性佝偻病和肿瘤相关的骨软化症。
维生素D与骨质疏松症
骨质疏松症是以骨密度降低、骨组织微结构损伤,导致骨强度下降、骨折危险性增加为特征的全身性骨骼疾病。
随着增龄,骨质疏松性骨折风险显著增加,同时易伴发肌少症,使患者的生活质量下降,甚至死亡风险增加。
1,25(OH)2D是重要的钙调节激素之一,增加肠道及肾脏钙吸收,促进正钙平衡。
维生素D可通过升高血钙水平或直接作用于甲状旁腺,抑制甲状旁腺素分泌,减少继发性甲状旁腺功能亢进症的发生,进而减轻后者引起的过度骨吸收。
骨质疏松症的发生,取决于年轻时获得的峰值骨量和中老年阶段的骨丢失速率。
活性维生素D及其类似物在骨质疏松症治疗中也发挥重要作用。
临床上常用阿法骨化醇(1α羟维生素D)或骨化三醇[1,25(OH)2维生素D]。
由于老年人群皮肤合成维生素D能力下降,肾脏对25OHD的1α羟化能力减弱,活性维生素D尤其适用于老年患者或有肾脏疾病的患者。
维生素D骨骼外作用
维生素D与2型糖尿病
人群研究表明维生素D不足与2型糖尿病(T2DM)发生率增加有关,维生素D缺乏是T2DM患病的潜在危险因素。
然而,目前对于补充维生素D是否能降低或预防T2DM的发生并无肯定结果。
维生素D与心血管疾病
心脏及血管平滑肌中表达VDR及1α羟化酶和24羟化酶,维生素D可能通过影响或调节炎性反应细胞因子、血管钙化、肾素-血管紧张素-醛固酮系统参与心血管保护作用。
维生素D可通过抑制PTH的分泌(PTH可降低脂肪分解)和增加血钙水平(钙会降低肝脏三酰甘油的形成和分泌)等途径改善血脂代谢。
低维生素D水平与动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、心肌梗死、心力衰竭、卒中、心血管病死率和全因病死率等相关,是心血管疾病的独立危险因素。
而补充维生素D对于血压、人群总体的全因病死率及心血管病发病率和病死率的影响存在争议。
维生素D与肌力和跌倒
肌力下降是跌倒的诱因之一,已有研究发现补充维生素D可以改善肌力、降低跌倒风险。
维生素D既可通过VDR调节靶基因的转录,直接促进肌细胞发育,又可通过快速跨膜通路促进钙离子内流,增强肌肉收缩功能,也可调节血钙和磷水平间接影响肌肉的功能。
维生素D与免疫和肿瘤
1,25(OH)2D能够抑制T淋巴细胞的活化和增生,影响细胞因子的表达、诱导单核细胞的分化、增加中性粒细胞和单核细胞的抗菌肽生成、抑制树突状细胞的成熟和分化。
维生素D临床应用
维生素D缺乏
预防维生素D缺乏的一般措施:
增加日照和富含维生素D食物的摄入是预防维生素D缺乏/不足的经济有效的方法。
通常,春、夏和秋季1100~1500将面部和双上臂暴露于阳光5~30min(取决于多因素),每周3次即可达到预防目的。
缺少日照时建议补充维生素D,维生素D2或维生素D3均可,二者在疗效和安全性方面无显著差别。
对维生素D缺乏高危人群,维生素D摄入量的推荐见表2。
建议妊娠和哺乳期妇女补充维生素D1500~2000IU/d,而具有维生素D缺乏高风险者可耐受上限是10000IU/d;建议肥胖儿童和成人及用抗惊厥药、糖皮质激素、抗真菌药和抗艾滋病药物的儿童和成人至少需要同年龄段2~3倍的维生素D方能满足需要。
维生素D缺乏的防治策略:
对维生素D缺乏的防治,建议用普通维生素D2或D3制剂。
不建议单次超大剂量补充维生素D的用法,不推荐用活性维生素D或其类似物纠正维生素D缺乏。
对0~1岁维生素D缺乏婴幼儿建议用维生素D2或D32000IU/d或50000IU/周,用6周以使血清25OHD水平达到30μg/L(75nmol/L)以上,继而以400~1000IU/d维持;对>1~18岁的维生素D缺乏儿童和青少年,建议用维生素D2或D32000IU/d或50000IU/周,用6周以使血清25OHD水平达30μg/L(75nmo/L)以上,继而以600~1000IU/d维持;对维生素D缺乏所有成年人,建议用50000IU/周或6000IU/d的维生素D2或D3周以使血清25OHD水平达30μg/L(75nmol/L)以上,继而以1500~2000IU/d维持;对肥胖患者、小肠吸收不良综合征患者和正在使用影响维生素D代谢药物的患者,建议用高剂量(常规剂量的2~3倍,至少6000~10000IU/d)的维生素D治疗维生素D缺乏,以达到血清25OHD水平在30μg/L(75nmol/L)以上,继而以3000~6000IU/d维持。
在有“肾外”产生1,25(OH)2D的疾病(如结节病、结核病)的患者,用维生素D治疗期间,建议监测血清25OHD水平和血、尿钙水平,以防止高钙血症。
对有原发性甲状旁腺功能亢进症并发维生素D缺乏的患者,建议酌情考虑维生素D治疗,且建议监测血清钙水平。
启动维生素D治疗后3~6个月,再检测血清25OHD水平,以判断疗效和调整剂量。
佝偻病/骨软化症
预防营养缺乏性佝偻病/骨软化症需保证足够的维生素D与钙的营养。
充足日照是预防维生素D缺乏最为安全和经济有效的办法。
缺乏日照时建议补充维生素D预防维生素D缺乏,补充剂量参见上节内容。
维生素D缺乏佝偻病/骨软化症患者给予充足的普通维生素D和钙剂干预后,常有显著疗效。
PDDR型或VDDR型的治疗在活性维生素D及其类似物上市之前,通常用普通维生素D2万~10万IU/d,但效果不好且易导致体内大量维生素D蓄积。
FGF23相关的低血磷性佝偻病/骨软化症的治疗需要补充磷和使用活性维生素D。
甲状旁腺功能减退症
甲状旁腺功能减退症(简称甲旁减)是一种少见的内分泌疾病,除了每日补充元素钙10~30g(分次服用)外,维生素D及其类似物可促进肠道的钙吸收,在甲旁减的长期治疗中具有重要地位。
各种维生素D制剂在甲旁减患者中的使用剂量如下:
骨化三醇[1,25(OH)2D]:
常用剂量为0.25~2.0μg/d,但也有患者需要更大的剂量。
由于半衰期短,剂量超过0.75μg/d时建议分次服用;停药后作用消失也较快(2~3d)。
阿法骨化醇[1α(OH)D3]:
常用剂量为0.5~4.0μg/d,其升高血钙的作用弱于骨化三醇,剂量大约为骨化三醇的1~2倍,半衰期长于骨化三醇,可每日一次服用;停药后作用消失约需1周。
骨质疏松症
普通维生素D常作为骨骼健康的基本营养补充剂,但补充普通维生素D在不同人群中增加骨密度、降低骨折和跌倒风险的作用尚存争议。
活性维生素D及其类似物是经过羟基化的维生素D类似物,属于骨质疏松症的治疗药物,推荐用于年龄在65岁以上或血清肌酐清除率小于60mL/min者。
慢性肾脏病-矿物质和骨异常
维生素D代谢异常是慢性肾脏病-矿物质和骨异常(CKD-MBD)发生机制中的关键环节。
活性维生素D及其类似物在CKD-MBD的应用:
活性维生素D及其类似物主要用于CKD继发甲状旁腺功能亢进症的治疗。
对CKD3~5期非透析患者,如PTH水平高于正常,建议首先积极控制高血磷、低血钙和维生素D缺乏等因素。
对CKD4~5期非透析患者,当发生严重且进展性甲状旁腺功能亢进时,可使用骨化三醇或其类似物D。
CKD3~5D期患者使用活性维生素D或其类似物,建议从小剂量开始,如骨化三醇0.25μg/d或阿法骨化醇0.25μg/d或帕立骨化醇1.0μg/d,并根据PTH、钙、磷水平调整剂量(增加或减少原剂量的25%~50%)。
使用活性维生素D制剂治疗前后应监测患者钙磷水平:
CKD3~5期非透析患者,使用活性维生素D制剂后每个月监测血钙磷水平连续3个月,以后每3个月1次;每3个月监测1次PTH水平。
活性维生素D与CKD-骨质疏松:
CKD3~5D期患者,容易并发骨质疏松,甚至骨质疏松性骨折,髋部、股骨颈和桡骨远端低骨密度可预测CKD3~5D期患者的骨折风险,故建议CKD患者重视骨密度测定,以帮助治疗决策。
并发骨质疏松和/或高骨折风险的CKD患者,可考虑使用骨化三醇或其类似物,但需结合CKD分期,并综合考虑血钙、磷和PTH水平:
CKD1~2期患者,可参照普通人群,给予钙剂联合骨化三醇或维生素D类似物;CKD3~5期非透析患者,如PTH在正常范围,应参照骨代谢状态或骨活检结果,决定是否予活性维生素D;CKD3~5期非透析患者,如果PTH进行性升高或高于正常值上限,建议使用活性维生素D;CKD5D期患者,根据PTH水平,调整活性维生素D的剂量及给药方法,使PTH水平达到目标值。
维生素D类似物在皮肤疾病中的应用
维生素D的安全性
普通维生素D安全剂量范围宽,人群中极少会长期使用超过最大耐受剂量的维生素D,少有因普通维生素D摄入过量导致中毒的报道。
生理剂量补充普通维生素D导致高钙血症的风险非常小,不需常规监测血钙及尿钙。
通常可通过检测血清25OHD浓度判断是否存在维生素D中毒。
过量补充维生素D可能导致尿钙升高,尿钙持续超过10mmol/d(400mg/d)可能增加肾结石和肾脏钙盐沉着的风险。
活性维生素D及其类似物(骨化三醇、阿法骨化醇和帕立骨化醇等)导致高尿钙的风险明显高于普通维生素D,特别是联合补充钙剂时。
活性维生素D剂量越大,发生高钙血症的风险越高。
活性维生素D的半衰期短,一旦发现用药期间出现高尿钙或高血钙,应立即减量或停药,特别需要注意同时减少钙剂和含钙食物的摄入,血钙水平多数能很快恢复。
综上所述,维生素D总体安全性好。
使用常规剂量普通维生素D一般不需要监测血钙和尿钙;在长期使用活性维生素D、维生素D联合钙剂及其用于CKD患者时,则需要更加关注其安全性。
总 结
维生素D及其类似物目前已广泛用于健康促进、疾病预防和治疗。
充足日光照射是预防维生素D缺乏最安全、价廉和有效的手段。
对不能充分日照或维生素D营养不足者可补充维生素D。
维生素D是防治骨质疏松症的基本健康补充剂。
活性维生素D及其类似物在临床上也常被用于佝偻病/骨软化症、骨质疏松症、甲状旁腺功能减退症、CKD-MBD和皮肤疾病等。
维生素D及其类似物的使用需要注意其安全性,监测血、尿钙水平,防止维生素D中毒。
尽管维生素D对钙、磷代谢调节和骨骼以外的作用被不断发现,但其在糖尿病、肿瘤、免疫疾病和感染性疾病防治中所需的剂量和效果尚不确定。
随着未来研究的深入,期待更多新型维生素D制剂和新的药物适应证被不断开发和应用。
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