第9次课课程名称病理生理学年级专业层次临床本科班教师专业.docx
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第9次课课程名称病理生理学年级专业层次临床本科班教师专业
第9次课
课程名称
病理生理学
年级
专业层次
临床本科班
教师
专业
技术
职务
授课方式
(大、小班)
学时
授课题目
(章、节)
第七章细胞信号转导异常与疾病
基本教材或主要参考书
金惠铭王建枝主编病理生理学第7版.2008
教学目的与要求:
掌握:
信号转导系统、配体、G蛋白偶联受体、核受体的概念;细胞信号转导系统概述。
熟悉:
信号转导异常发生的环节;胰岛素抵抗性糖尿病;肿瘤;高血压心肌肥厚的信号转导异常途径。
了解:
信号转导异常发生的机制。
大体内容与时间安排,教学方法
1.受体介导的细胞信号转导通路、细胞信号转导通路调节靶蛋白活性的主要方式45′
2.信号转导异常发生的环节和机制。
20′
3.胰岛素抵抗性糖尿病和肿瘤的发生与细胞信号转导15′
4.心肌肥厚和心衰与细胞信号转导10′
教学方法用多媒体教学方法,采用图示法、举例法、归纳法、分类法。
教学重点,难点
1.受体介导的细胞细胞信号转导通路。
2.细胞信号转导通路调节靶蛋白活性的主要方式。
3.与信号转导异常有关的疾病举例:
胰岛素抵抗性糖尿病和肿瘤。
教研室审阅意见:
同意实施。
(教研室主任签名)
20年月日
基本内容
第七章细胞信号转导异常与疾病
细胞信号转导系统由能接受信号的特定受体、受体后的信号转导通路以及其作用的靶蛋白组成。
细胞信号转导系统具有调节细胞增殖、分化、代谢、适应、防御和凋亡等作用,它们的异常与许多疾病的发生、发展有关,如:
肿瘤、糖尿病等。
第一节细胞信号转导系统概述
信号转导过程包括细胞对信号的接受,细胞内信号转导通路的激活和信号在细胞内的传递。
一、受体介导的细胞信号转导通路
细胞的信号包括化学信号和物理信号。
物理信号包括射线、紫外线、光信号、电信号、机械信号、细胞的冷热刺激等。
化学信号又称配体,包括:
①可溶性的化学分子,如激素、神经递质和神经肽、细胞因子、局部化学介质、细胞的代谢产物、进入体内的药物、毒物等;②气味分子;③细胞外基质成分及细胞粘附分子等。
能接受化学信号的细胞膜或细胞内蛋白称受体。
受体分为膜受体和核受体。
(一)膜受体介导的跨膜信号转导通路举例
膜受体一般为跨膜的糖蛋白,具有能与配体结合的膜外区、跨膜区和细胞内区,根据它们在结构上的同源性和信号转导模式上的类似性,可将它们分为不同的受体类型或家族。
如G蛋白耦联受体(GPCR)家族、酪氨酸蛋白激酶型受体或受体酪氨酸激酶(RTK)家族、细胞因子受体超家族、丝/苏氨酸蛋白激酶(PSTK)型受体、死亡受体家族(TNFR、Fas等)、离子通道型受体以及粘附分子(整合素等)。
1.G蛋白耦联受体(Gproteincoupledreceptor,GPCR)
又称七次跨膜受体,其配体包括多种激素、神经递质、神经肽、趋化因子、前列腺素以及光、气味等。
GPCR还介导多种药物,如β肾上腺素能受体阻断剂、组胺拮抗剂、抗胆碱能药物、阿片制剂等的作用。
G蛋白是信号跨膜转导过程中的“分子开关”。
由α、β、γ三个亚单位组成,Gα可分为Gs、Gi、Gq、G12四个亚家族。
GTP结合是它们的活性形式,与GDP结合则关闭通路。
G蛋白可激活多条信号转导通路:
(1)刺激型G蛋白(Gs),激活腺苷酸环化酶(AC),引发cAMP-PKA通路,PKA使多种蛋白质磷酸化。
(2)抑制型G蛋白(Gi),抑制AC活性,导致cAMP水平降低,导致与Gs相反的效应。
(3)通过Gq蛋白,激活磷脂酶C(PLCβ),产生双信使DAG和IP3。
DAG激活PKC;IP3可激活Ca2+通道。
(4)G蛋白-其他磷脂酶途径:
GPCR还能激活磷脂酶A2,促进花生四烯酸、前列腺素、白三烯等的生成,以及磷脂酶D,产生磷脂酸和胆碱。
(5)激活MAPK家族成员的信号通路:
激活MAPK,转入核内,调节转录因子活性。
(6)PI-3K-PKB通路:
磷脂酰肌醇-3-激酶(PI-3K)能被多种细胞外信号所激活。
活化的PI-3K的产物能激活被称作PDK的蛋白激酶,后者再激活PKB/AKt。
此通路在胰岛素调节糖代谢中发挥作用,还能促进细胞存活和抗凋亡,并参与调节细胞的变形和运动。
(7)离子通道途径。
2、酪氨酸蛋白激酶型受体又称受体酪氨酸受体激酶(receptortyrosinekinase,RTK)
RTK包括近20种不同的受体家族,其中有胰岛素受体、多种生长因子受体以及与其有同源性的癌基因产物。
它们在细胞的生长、分化、代谢及有机体的生长发育中发挥重要作用。
配体与受体结合后,诱导受体构象变化,导致受体发生稳定的二聚化,二聚体的受体相互交叉磷酸化,在受体激酶区内形成含有磷酸化酪氨酸位点(pY)的基序,并伴有PTK的激活。
酪氨酸特异的磷酸化使激酶区构象稳定在激活态,并为下游含有SH2区和结合磷酸化酪氨酸的功能区(phosphotyrosinebindingdomain,PTB)的信号转导分子提供识别、停靠和结合的部位。
这些信号转导蛋白又可进一步募集含有SH2、PTB、SH3或PH区的其他效应蛋白,在膜上组装成激活的信号转导复合物,并导致生物效应。
之后受体与其配体解离而钝化,回到无活性的单体状态。
一种RTK激活后,可通过多种底物蛋白启动多条信号转导通路。
如血小板衍生的生长因子(PDGF)β受体激活后,其胞内区能产生8个含pY的部位,它们可分别结合8个不同的底物蛋白,并激活PLCγ-DAG-PKC与IP3-Ca2+释放的双叉途径、PI-3K-PKB通路、Ras-Raf-MAPK通路等信号转导通路,导致多种效应。
3、PTK连接的受体
这类受体包括细胞因子受体超家族(cytokinereceptorsuperfamily)、淋巴细胞抗原受体和部分细胞粘附分子。
它们中的大多数参与调节造血、免疫和炎症反应。
这类受体的细胞内区无PTK活性,但它们与配体结合后,能通过受体的异源或同源寡聚化激活与它们连接的细胞内非受体型PTK,如JAK(januskinase)家族、Src家族和FAK(粘附斑激酶)家族的成员,从而启动不同的细胞内信号转导通路。
其中细胞因子受体超家族又可分为Ⅰ类细胞因子受体家族和Ⅱ类细胞因子受体家族。
如细胞因子受体可通过JAK家族的PTK激活被称为信号转导子和转录激活子(STAT)的下游蛋白,后者能直接进入核内调节基因表达。
此即JAK-STAT信号通路。
此外,该家族受体也能激活由RTK激活的信号转导通路。
4、丝/苏氨酸蛋白激酶(PSTK)型受体
转化生长因子β(TGFβ)受体超家族是具有PSTK活性的受体。
其配体分为TGFβ家族、活化素(activin)家族和骨形态发生蛋白(BMPs)家族。
TGFβ受体超家族有近20个成员,每种受体又分为І型和Ⅱ型两种类型。
它们的共同特征是细胞内区都有PSTK区。
该超家族受体中能单独与配体结合的是Ⅱ型受体,Ⅱ型受体与配体结合后,与I型受体形成寡聚体,并使I型受体磷酸化,激活的Ι型受体能使Smad蛋白家族的丝/苏氨酸残基磷酸化,之后Smad以二聚体的形式转入核内,通过促进靶基因的转录,发挥促进细胞外基质的形成,抑制免疫功能,调节细胞的生长分化及激活细胞凋亡等作用。
5、TNF受体家族
肿瘤坏死因子(TNF)受体家族迄今发现有十几个成员,包括1和2型TNF受体(TNFRl和TNFR2)、Fas、低亲和力的神经生长因子(NGF)受体和TNF受体相关蛋白(TNFrp)等。
它们介导其配体对细胞增殖分化、细胞保护、细胞毒、抗病毒及诱导凋亡等作用。
迄今了解较多的是作为死亡受体的该家族成员,如TNFRl、Fas和死亡受体3(DR3)等。
在死亡受体的胞内区具有死亡区(deathdomain,DD)。
TNFRl和Fas与其配体结合后,通过与胞内的多种接头蛋白结合,激活作为细胞凋亡执行器的caspase家族的酶,引发细胞凋亡。
此外,TNFα与其受体结合后,还能激活多种磷脂酶(PLC、PLD、PLA2和SMase)和应激激活的蛋白激酶信号转导通路,激活转录因子NF-κB触发使细胞免于凋亡的细胞保护反应。
6、离子通道型受体
离子通道型受体(ionotropicreceptor)分为质膜的和胞内的受体,前者跨膜四次,主要存在于突触后膜和运动终板上,它们的配体通常是神经递质,亦称递质门控离子通道,其作用是介导神经信号的快速转导。
后者跨膜六次,分布于质膜或内质网膜上,与配体(多为第二信使)结合部位在胞浆侧。
由于这类受体既是受体又是离子通道,故当它们与配体结合后,可直接导致通道的开放,通过离子的跨膜流动转导信号。
(二)核受体介导的信号转导通路
细胞胞内受体主要是核受体(nuclearreceptor,NR)超家族成员,它们由经典的甾体激素受体家族、甲状腺激素受体(TR)、维甲酸受体(RAR)、1,25(OH)2D3受体(VDR)以及数众多的孤儿受体(orphanreceptor)组成。
核受体本质上为一类配体依赖的转录调节子,它们均为单亚基,具有N端区(A/B区)、居中高度保守的DNA结合区(C区)和C端的激素结合区(E区)。
其配体为脂溶性分子,受体与配体结合后,主要通过调节靶基因表达产生生物效应。
二、细胞信号转导通路调节靶蛋白活性的主要方式
(一)通过可逆磷酸化快速调节靶蛋白效应蛋白的活性
多种信号转导通路中被激活的蛋白激酶(如PKA、PKB、PKC、MAPK等)和磷酸酶能通过对各种效应蛋白(如酶、离子通道、离子泵、运输蛋白、骨架蛋白、转录因子等)进行可逆的磷酸化修饰,快速调节它们的活性和功能,导致诸如神经的兴奋和抑制、肌肉的收缩、腺体的分泌、离子的转运、代谢等生物效应。
磷酸化修饰还可以导致转录因子活化,如促进原存在于胞浆的转录因子STAT、NF-ΚB核转位,增强核内转录因子AP-1、P53等与DNA的结合能力,或者提高转录因子的转录活性,进而调节基因表达。
磷酸化在细胞的信号转导过程中也发挥重要作用(MAPKKK→MAPKK→MAPK)。
(二)通过调控基因表达产生较为缓慢的生物效应
信号转导通路可通过可逆性磷酸化修饰快速调节转录因子的活性,这些转录因子调节表达的基因产物中有一些也是转录因子,它们可进一步调节基因表达。
而核受体本身就是配体依赖性的转录调节因子,它们与配体结合后能直接进入核内调节靶基因表达。
此外,信号转导通路还能在翻译水平促进基因表达。
表达的产物使细胞发生分裂、分化,细胞结构和功能的变化和应激反应等。
第二节信号转导异常发生的环节和机制
从信号的发放、接受、信号在细胞内的传递、直至作用靶蛋白出现效应是一整个过程,因此无论是信号、受体或受体后信号通路的任何一个环节出现障碍都可能会影响到最终的效应,进而造成与这种信号转导相关的细胞代谢和功能障碍。
一、细胞外信号发放异常
(一)体内神经和体液因子分泌异常增多或减少
体内某种配体产生减少或配体的拮抗因素过多,不能充分激活相应的信号转导通路,可影响细胞的功能。
如:
糖尿病、侏儒症。
配体产生过多使受体和信号通路过度激活也能导致细胞功能和代谢的紊乱。
如:
甲亢和脑内兴奋性神经递质谷氨酸/天冬氨酸释放增多造成神经兴奋性毒性作用。
在缺氧、缺血、炎症、创伤等病理情况下可出现多种神经内分泌的改变,并进而造成信号转导的改变。
如心力衰竭过程中的神经内分泌反应。
配体异常导致受体或受体后信号转导通路中蛋白数量或功能的变化,导致细胞对配体的反应性过度增高或者降低,使得细胞的代谢或者功能异常。
受体的增敏和减敏。
(二)病理性或者损伤性刺激
1、病原体及其产物的刺激
某些病原体及其产物进入人体后,可通过宿主细胞表面的病原体受体或相关的膜表面分子激活细胞内的信号转导通路,在病原体感染引起的免疫和炎症反应中起重要作用。
Toll样受体(Toll-likereceptor,TLR)
目前了解较多的是脂多糖(LPS)通过其受体启动激活炎细胞的信号转导通路。
包括:
(1)激活转录因子NF-ΚB
(2)激活MAPK家族成员
此外,LPS还能激活多种磷脂酶信号转导通路,如PLC-PKC信号通路、钙信号通路。
还能激活磷脂酶A2(PLA2),产生花生四烯酸及其衍生物脂质炎症介质。
2、导致细胞损伤的理化刺激
①紫外线、离子射线、过多的活性氧以及化学致畸和致癌物等损伤DNA;
②切应力、创伤、营养剥夺、渗透压改变和缺氧等DNA非损伤性因素
→通过细胞内信号转导→①导致基因表达改变和特定蛋白质数量或功能改变,对细胞产生特异或非特异性保护作用;②作用过强或作用时间过长,可损伤细胞,诱导细胞凋亡或造成细胞坏死。
二、受体和受体后信号转导异常
受体异常是最早发现的信号转导蛋白异常。
Brown和Coldstein报道了LDL受体缺陷导致FH而双双获得1985年诺贝尔医学奖。
(一)受体异常
受体异常可由编码受体的基因突变、免疫学因素和继发性改变所致。
基因突变可使受体数量改变或功能(如受体和配体结合功能、受体激酶的活性、核受体的转录调节功能等)异常,后者又分为失活性突变和激活性突变。
另外,受体本身没有异常,但受体功能所需的相关因子或辅助因子缺陷,也可导致受体功能异常。
1、遗传性受体病
(1)受体缺陷导致的疾病
受体数量减少或功能丧失可导致靶细胞对相关配体不敏感。
激素抵抗综合症:
患者体内的相应激素水平并无明显降低,但由于细胞受体缺陷,使患者表现出该激素减少的症状和体征。
如:
家族性肾性尿崩症(nephrogenicdiabetesinsipidus,NDI);雄激素抵抗征/雄激素不敏感综合征(androgeninsensitivitysyndrome,AIS)
(2)受体过度激活导致的疾病
由于受体蛋白的过度表达,或受体功能获得性突变,即基因突变使受体成为异常的不受控制的激活状态,又称组成型激活(constitutiveactivation)状态,或者受体的抑制性成分缺陷,都能使细胞内特定信号转导通路过度激活。
如甲亢(促甲状腺激素受体TSHR激活性突变)
2、自身免疫性受体病
是体内产生了针对自身受体的抗体。
其机制至今尚未阐明,可能与遗传和环境因素共
同作用有关。
由于基因突变导致受体一级结构改变使受体具有抗原性,或受体原来隐蔽的抗原决定簇暴露,或某一受体蛋白与外来抗原有共同的抗原决定簇,使细胞在对外来抗原产生抗体的致敏淋巴细胞的同时,也对相应受体产生交叉免疫反应。
此外,由于遗传和环境因素导致机体免疫功能紊乱时,将自我当成非我,都有可能导致抗自身受体抗体的产生。
抗受体抗体分为阻断型和刺激型。
如自身免疫性甲状腺病分为Graves病和桥本病。
这类患者体内至少有三种抗体:
①甲状腺刺激型抗体(TSAb)或甲状腺刺激型免疫球蛋白;②甲状腺抑制性抗体;③促甲状腺生长免疫球蛋白。
重症肌无力体内有抗N型乙酰胆碱受体(nAChR)的抗体。
3、继发性受体异常
当体内配体浓度发生明显而持续变化时,可以改变自身受体或其他受体的数量和亲和
力。
使受体的数量减少的,称向下调节(downregulation),反之则称为向上调节(upregulation)。
这种配体对受体的自身调节具有配体浓度和时间依赖性以及可逆性。
靶细胞对配体反应性的改变会影响细胞的代谢和功能,并导致疾病的发生或促进疾病的发展。
如心衰。
受体调节性变化还与机体对药物的敏感性有关。
(二)受体后的信号转导通路成分异常
受体后的信号转导通路成分异常可以有基因突变所致,主要见于遗传病或者肿瘤。
也可以由于配体异常,如霍乱(Gsα亚基精氨酸201核糖基化,导致GTP酶失活)。
第三节与信号转导异常有关的疾病举例
信号转导成分异常可导致或促进疾病的发生发展。
细胞信号转导异常可以局限于单个信号或信号转导成分,如遗传性疾病和自身免疫性疾病,亦可同时或先后累及多个环节甚至多条信号转导途径,造成调节信号转导的网络失衡,使细胞增殖、分化、凋亡、代谢或功能调控失常,并导致疾病。
如肿瘤、炎症和心血管疾病等通常具有多环节的复杂的信号转导的改变和异常。
一、胰岛素抵抗性糖尿病胰岛素抵抗性糖尿病系指由于胰岛素受体(insulinreceptor,IR)或受体后缺陷阻碍了胰岛素在细胞中的信号转导,使靶细胞对胰岛素的反应性降低或抵抗所致。
临床特征为高胰岛素血症和高血糖症。
IR为PTK型受体,为22的四聚体。
亚基位于细胞外,是识别和结合胰岛素的部位;亚基为跨膜蛋白,其胞内部分具有PTK活性区及C端的自身磷酸化位点。
胰岛素与IR结合导致受体PTK的激活,激活的PTK通过多条信号转导通路导致如下效应:
⑴促进葡萄糖转运体4(GLUT4)转位到膜上,增加外周组织摄取葡萄糖的能力;⑵激活糖原合酶,使糖原合成增加;⑶使基因表达增强,蛋白质合成增加、促进细胞的增殖等。
1、遗传性胰岛素抵抗性糖尿病患者一般有家族史,除有严重高血糖和高胰岛素血症外,多数患者还伴有黑色棘皮及多毛症,面容丑陋。
迄今已报道了约50多种胰岛素受体的基因突变,以点突变为主,分布于受体的胞外区和酪氨酸蛋白激酶区。
突变可导致受体合成障碍、受体往细胞膜运输受阻、受体与胰岛素亲和力下降、酪氨酸激酶活性降低及受体降解加快等,使得靶细胞对胰岛素反应丧失。
2、自身免疫性胰岛素抵抗性糖尿病
患者多为女性,有黑色棘皮及多毛症,除糖尿病外,还合并其他自身免疫性疾病,如系统性红斑狼疮等。
患者血中可测到抗胰岛素受体的抗体,以阻断型为主。
3、继发性胰岛素抵抗
体内胰岛素水平持续性增高可以下调IR,导致靶细胞对胰岛素的反应性下降。
除了受体的异常外,已证明在严重的创伤、应激、感染时,大量产生的应激激素(如GC)和细胞因子(如TNF-α)等可通过干扰胰岛素受体后的信号转导途径及细胞内的代谢,导致组织细胞对胰岛素的抵抗并造成糖代谢的紊乱。
二、肿瘤
恶性肿瘤的特征是高增殖、低分化,并具有转移能力。
肿瘤的早期主要是与增殖、分化、凋亡有关的基因发生突变,造成调控细胞生长、分化和凋亡信号转导异常,晚期则主要是控制细胞粘附合运动性的基因发生变化,使肿瘤细胞具有转移性。
1、促细胞增殖的信号转导过强:
(1)生长因子产生增多。
自分泌机制发挥重要作用。
如TGFα、PDGF、FGF等。
(2)受体的改变:
①某些生长因子受体表达异常增多,如RTK。
②突变使受体组成型激活:
受体(如RTK)处于配体非依赖性的持续激活状态。
(3)细胞内信号转导蛋白的改变:
人类肿瘤中发生频率最高的突变是小G蛋白Ras。
导致Ras自身GTP酶活性下降。
2、抑制细胞增殖的信号转导过弱
三、心肌肥厚和心衰
(一)参与心肌肥厚发生的信号转导通路
高血压心肌肥厚形成过程中的促心肌肥厚的信号有:
牵拉刺激、激素信号(儿茶酚胺、AngⅡ、内皮素-1)、局部体液因子(TGFβ等)。
信号转导通路包括:
(1)激活PLC-PKC通路。
(2)激活cAMP-PKA通路。
(3)激活MAPK家族的信号通路。
(4)牵拉刺激可激活PI-3K通路和JAK-STAT通路,促进心肌细胞的增殖和基质成分的增多和沉积;由于心肌负荷增加导致的牵拉刺激、神经内分泌激素如儿茶酚胺和血管紧张素Ⅱ等分泌增多均可激活PKC、ERK等信号转导通路,并使心肌细胞内Na+、Ca2+浓度增高,造成基因表达的改变,使RNA和蛋白质合成增多,导致心肌肥大。
而心肌基质成分(如胶原纤维)的改变则可造成心室重构,降低心肌的收缩性和顺应性。
(二)与心力衰竭发生相关的信号转导异常已证明信号转导异常参与了心衰的发生和发展。
心衰病因会造成循环中去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ等神经内分泌激素及TNF-等促炎细胞因子的过度表达,这些增高的神经内分泌激素能起一定程度的代偿作用,但长期增高可以引起下述多种有害的效应。
1.-肾上腺素信号转导继发性异常血中去甲肾上腺素浓度过高可使受体下调以及受体与G蛋白解偶联,使细胞内cAMP生成减少,导致去甲肾上腺素的正性肌力作用减弱,从而可促进心衰的发展
2.促进心肌细胞凋亡的信号转导增强过度增高的神经内分泌激素在患者体内增高的TNF-等细胞因子对心肌还有毒性作用,能够导致心肌细胞凋亡或坏死,从而促进心衰的发生。
20多年来细胞信号转导系统的研究取得了令人激动的进展,这些进展不仅进一步阐明了细胞生长、分化、凋亡以及功能和代谢的调控机制,揭示了信号转导异常与疾病的关联,还为新疗法和新一代药物的设计提供了新思路和作用的新靶点。
以纠正信号转导异常为目的的生物疗法和药物设计已成为近年来一个新的研究热点。
小
结
1、受体介导的细胞细胞信号转导通路。
2、细胞信号转导通路调节靶蛋白活性的主要方式。
3、与信号转导异常有关的疾病举例:
胰岛素抵抗性糖尿病和肿瘤。
复
习
思
考
题
、
作
业
题
1、受体介导的细胞细胞信号转导通路。
2、胰岛素抵抗性糖尿病与信号转导异常。
下
次
课
预
习
要
点
1、细胞凋亡的概念、过程、主要变化。
2、细胞凋亡的调控。
3、细胞凋亡调控异常与疾病。
实
施
情
况
及
分
析
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